Onkolytisk immunoviroterapi for høygradige gliomer: et nytt og et terapeutisk alternativ i utvikling

Glioblastom er en av de mest utfordrende svulsttypene å håndtere, med høy sykelighet og dødelighet med tilgjengelige terapier (kirurgi, strålebehandling og kjemoterapi). Immunterapeutiske midler som onkolytiske virus (OVs), Immune Checkpoint Inhibitors (ICIs), Chimeric Antigen Receptor (CAR) T-celler og Natural Killer (NK) celleterapier blir nå mye brukt som eksperimentelle terapier i behandlingen av glioblastom.

Glioblastom er en vanlig hjernesvulst som ofte bringer ulemper for pasientenes liv, spesielt når den rammer, og forårsaker en rekke nevrologiske symptomer. Derfor, for behandling av glioblastom, må vi vurdere ulike faktorer, hvorav en er immunitet.

Immunitet refererer til kroppens forsvarsmekanisme, som kan motstå invasjonen av patologiske faktorer som virus, bakterier og svulster. For glioblastompasienter, hvis kroppens immunitet er svak, kan det påvirke behandlingseffekten og restitusjonshastigheten. Derfor må vi forbedre immuniteten til pasientene på ulike måter slik at de bedre kan overvinne sykdommen.

Først av alt er et fornuftig kosthold og balansert ernæring svært viktig for å forbedre immuniteten. Pasienter bør velge mat med høyere proteininnhold, som fisk, kjøtt, meieriprodukter osv., og spise mer frukt og grønnsaker for å sikre tilstrekkelig inntak av vitaminer og mineraler i kroppen.

For det andre kan tilstrekkelig hvile og riktig fysisk aktivitet også bidra til å øke immuniteten. Pasienter kan delta i litt lett trening, for eksempel turgåing, yoga, Tai Chi, etc., for å lindre fysisk tretthet og forbedre immuniteten.

Til slutt spiller et lykkelig humør også en viktig rolle i å forbedre immuniteten. Pasienter bør prøve å redusere angst og spenning, opprettholde et godt humør og slappe av naturlig for å redusere fysisk stress og forbedre immuniteten.

Kort sagt er glioblastom en allestedsnærværende sykdom, og pasienter må forbedre immuniteten på ulike måter for å bekjempe sykdommen mer effektivt. Vi skal være positive og gi hjelp og støtte til pasienter fra alle sider slik at de kan skinne med livets lys. Det kan sees at vi trenger å forbedre immuniteten vår. Cistanche kan forbedre immuniteten betydelig, fordi kjøtt er rikt på en rekke antioksidantstoffer, for eksempel vitamin C, karotenoider, etc. Disse ingrediensene kan rense frie radikaler og redusere oksidativt stress, Forbedre motstanden til immunsystemet.

Klikk cistanche deserticola supplement

Onkolytisk viroterapi er en ny form for anti-kreftterapi, som bruker naturens midler for å målrette og ødelegge gliomceller. Flere onkolytiske virus har vist evnen til å infisere og lysere gliomceller ved å indusere apoptose eller utløse en anti-tumor immunrespons. I denne minirevyen diskuterer vi rollen til OV-terapi (OVT) i ondartede gliomer, med fokus på pågående og fullførte kliniske studier og de påfølgende utfordringene og perspektivene til dette i påfølgende avsnitt.

SØKEORD:

Immunoviroterapi, onkolytisk virus, høygradig, gliomer, anti-tumor immunitet.

Introduksjon

Glioblastom (GBM) er den vanligste primære hjernesvulsten hos voksne karakterisert ved aggressiv atferd, allestedsnærværende progresjon og dødelige utfall hos de fleste pasienter til tross for aggressive behandlingsstrategier som inkluderer kirurgi, strålebehandling og kjemoterapi (1).

I de senere årene har sofistikerte, personlige og målrettede immunterapeutiske tilnærminger dukket opp som nye terapeutiske midler i armamentarium mot glioblastom. Dette har vært på grunn av den gradvise erosjonen av den kanoniske antagelsen om hjernen som et immunprivilegert organ (2). Mye brukte immunterapibehandlinger inkluderer monoklonale antistoffer, sjekkpunktblokkadehemmere, kreftvaksiner, adoptivcelleoverføring, dendrittiske cellevaksiner og CAR-T-celler. Imidlertid viser gliomer typisk immunologisk kalde signaturer med begrensede immunceller tilgjengelig som er nødvendig for et immunangrep på svulsten (3). Følgelig har de første oppmuntrende dataene ikke oversatt til overlevelsesfordeler i randomiserte studier (4) og betydelig dempet innledende optimisme. Disse tilbakeslagene ansporer utviklingen av nyere immunterapeutiske tilnærminger som finner den rette balansen mellom effekt og toksisitet. Onkolytisk Viroterapi (OVT) er en slik spennende ny tilnærming i horisonten innen personlig gliomterapi.

Onkolytiske virus

Onkolytiske virus er laboratoriedyrkede attenuerte virus som viser evnen til å målrette og utrydde tumorceller mens de etterligner naturlige vekstprosesser. Et kunstig svekket replikasjonskompetent virus ble gjort mulig ved å implementere sammenløpet av moderne strategier inkludert molekylær-, celle- og kloningsteknikk med en større forståelse av den genetiske sammensetningen til virus (5).

Med kontinuerlige forbedringer i effektivitet og sikkerhetsprofiler, kan virus brukes til å behandle kreft. Disse spesiallagde virusene er designet for å være ikke-patogene og kan komme inn i vertsmiljøet gjennom reseptorer og spesifikt målrette mot kreftceller. Etter oppføringen aktiveres antikreftimmunresponser og tumorlyse (Figur 1). Disse virusene kan sende ut advarselssignaler som får kroppens immunsystem til å starte antitumorresponser. Ex-vivo-naturen til immunmodulering, kombinert med tilgjengeligheten av egnede vektorer med nevrotropisme, gjør gliomer til et attraktivt alternativ for OVT. I tillegg har OVT ytterligere fordeler i forhold til nåværende gliomterapier, inkludert kapasiteten for direkte nevrale celleinvasjon, apoptose-uavhengig cellelyse, aktivering og rekruttering av immunceller til hjernen. De påfølgende avsnittene vil kort diskutere flere aspekter ved OVT og nåværende og fremtidige perspektiver i denne forbindelse.

Onkolytiske virus for målrettet anti-gliomterapi

Replikasjonskompetente virus brukes for tiden i anti-gliomterapi. Replikasjonskompetente virus utøver sin terapeutiske effekt gjennom direkte virkning ved lysis av tumorceller eller ved indirekte virkning via modulering av gliomrelaterte apoptotiske veier (6). Dessuten er replikasjonskompetente virus genetisk konstruert for å betinget replikere og amplifisere bare i tumorcellen uten produktiv infeksjon av normale celler (figur 1A). I tillegg har de replikasjonskompetente OV-ene høy transduksjonseffektivitet (7).

Fremtredende egenskaper ved onkolytisk virus gjør dem til en attraktiv kandidat for anti-gliom immunterapi

Onkolytiske virus (OV) har visse iboende egenskaper som gjør dem attraktive alternativer som de-novo immunterapi i GBM. Disse egenskapene inkluderer:

1. Ikke-patogen natur med gunstig sikkerhetsprofil som genetisk modifikasjonsvektor.

2. Omfattende tumorcelleinfeksjon.

3. God pasienttoleranse med høy evne til intratumoral replikasjon.

4. Bred anvendelighet på tvers av flere tumortyper.

5. Synergistiske og kumulative effekter med konvensjonelle og andre immunterapeutiske tilnærminger.

5. Enkel modifikasjon for terapeutisk forbedring.

6. Gunstig modifikasjon av Tumor Microenvironment (TME).

7. Samtidig målretting av flere tumorfoci som både lokal og systemisk terapi.

Syntese og forsterkning av OV

Naturlig forekommende virus har DNA eller RNA som genetisk materiale med enkelt- eller dobbelttråder. Størrelsen på det genomiske materialet varierer fra 2 til 300 kbps med positive eller negative sansetråder. Dette gjør det i stand til å holde eller integrere transgenene fra andre arter som mikroorganismer, mennesker eller murine, etc. Transgenet varierer i stor grad i størrelse fra 100 basepar til flere kilobasepar for å gi ytterligere tiltalende egenskaper for å forbedre deres anvendelighet innen onkologi.

Stort sett er onkolytiske virus genetisk konstruert, modifisert og omprogrammert for å forbedre den tumorspesifikke tropismen og forbedre immununnvikelse og antitumoreffektivitet med et siktemål mot de infiserte og uinfiserte tumorcellene uten å forårsake skade på den normale tilstedeværende cellepopulasjonen (8 ).

Anti-kreftmekanisme for OVs

Antikreftmekanismen til OV inkluderer både direkte onkolyse og indirekte onkolyse (figur 1B, C). Ved direkte onkolyse replikerer onkolytiske virus selektivt i kreftceller og forårsaker betennelse og til og med død av kreftceller, noe som videre fører til vertsimmunrespons på grunn av kreftassosiert antigeneksponering (9) (10). Den indirekte anti-neoplastiske mekanismen kan induseres av bystander-effekter som fører til ødeleggelse av blodkar eller ved immunmodulasjon i svulsten (Figur 2) (11).

Direkte virkning ved gliomcellelyse

Et passende miljø eller spesielle forhold kreves for virusreplikasjon i neoplastiske celler. Når virusene har integrert i gliomcellen, sulter de tumorcellen for vekstnæringsstoffene ved å fange tumorcelleproteinfabrikken. Deretter blir de normale fysiologiske prosessene til tumorcellen ødelagt. Infiserte neoplastiske celler er preget av dysfunksjonelle type I IFN-signalelementer og lave nivåer av proteinkinaser R (PKR). Under disse omstendighetene replikerer viruset mest effektivt i tumorceller. Under tumorcellelyse frigjøres ulike molekyler inkludert løselige tumorantigener og fareassosierte molekylære faktorer. Disse faktorene forsterker tumorspesifikk immunitet ytterligere ved å prime immunceller (12).

Indirekte handling: Modulerende OV-mediert vertsimmunrespons

Onkolytiske virus har potensial til å omforme immunologisk stille eller kalde svulster til varme svulster og dermed øke sensitiviteten til behandlingsstrategier (13). Dette kan oppnås ved å funksjonelt aktivere den lytiske syklusen til det onkolytiske viruset som involverer desintegrering av den ekstracellulære matrisen, forstyrrelse av tumormikromiljøet og frigjøring av tumorassosierte antigener (TAA), etterfulgt av aktivering av medfødt immun og adaptivt immunforsvar. immunresponser (figur 2). Aktiveringen av patogenassosierte molekylære mønstersensorer og tolllignende reseptorer fremkaller medfødte immunceller, inkludert naturlige dreperceller (NK), granulocytter, nøytrofiler og antigenpresenterende celler (APC), som en primær respons. Det adaptive immunsystemet utløses også av dendrittiske celler primet med TAA. Videre lettes infiltrasjon av T-celler i svulsten også ved frigjøring av de tumorspesifikke antigenene (14, 15). Nekrosen indusert av OV kan også forårsake frigjøring av skadeassosierte molekylære mønstre (DAMPs), som stimulerer dendrittiske celler og ervervede immunresponser (16).

Onkolytiske virus manipulerer det immunsuppressive tumormikromiljøet, forårsaker ødeleggelse av tumorceller, hjelper til med tumorassosiert antigenpresentasjon til dendrittiske celler, og handel og overlevelse av effektor-T-celler på tumorstedet, og utløser derved de-novo antitumorresponsen til T-celler og re-stimulerer det medfødte og adaptive immunsystemet (17). OV bruker forskjellige strategier for å ødelegge det immundempende miljøet gjennom å bevæpne med immunmodulerende gener, inkludert gener som koder for inhibitorer av immunkontrollpunkter, tumorantigener og mål for kimære antigenreseptor-T-celler, for ytterligere å forbedre den generelle immunresponsen, spesielt for immunologisk " kalde" svulster. OV-er kan konstrueres for å uttrykke modulerende molekyler som målretter strukturen til tumormikromiljøet for å ødelegge tumorceller og svekke støtten for veksten av svulsten.

Økning ved transgenekspresjon

1. Ekspresjon av immunmodulerende transgener som IL-2, forbedrer antitumoreffektivitet og overlevelse (18). I tillegg har IL-12 også anti-kreftaktivitet og hemmer tumorangiogenese. Onkolytiske viruskodende cytokiner er konstruert for deres lokale produksjon, men disse virusuttrykkende cytokinene er ikke effektive som monoterapi. Videre, i musemodeller, en dobbel kombinasjon av OHSV G47D som uttrykker murint IL-12 (G47D-mIL12) sammen med antistoffene mot immunkontrollpunkter (CTLA-4, PD-1, PD-L1 ), viste overlevelsesfordeler hos mus. Trippelkombinasjonen av G47D-mIL12 anti-CTLA-4 og anti-PD-1 kurerte imidlertid de fleste musene i to gliommodeller. Derfor er det nødvendig med en kombinatorisk tilnærming, ved bruk av OV-er som koder for cytokiner og immunterapi inkludert immunkontrollpunkthemmere for å forbedre anti-tumor-effekten (19–21).

2. Ekspresjon av cytolytiske og immunmodulerende transgener IL-15-introduksjon utføres for å mediere tumorcellelyse, ytterligere redusere tumorstørrelsen og indusere medfødte og adaptive effektorimmunresponser (22).

3. Ekspresjon av immunstimulerende midler OX40 og granulocytt-makrofag kolonistimulerende faktor (GM-CSF) brukes for å fremheve immunresponsen mot svulsten (23–25).

Indirekte handling: Målretting av tumorvaskulaturen i glioblastomer

OVs kan også ødelegge tumorblodkar, redusere eller til og med forstyrre tumorblodtilførselen, noe som fører til tumorhypoksi og mangel på næringsstoffer (26, 27). Direkte interaksjon av OV med tumorblodkar, hovedsakelig neovaskulatur, resulterer i massiv celledød. Det resulterende drapet i svulsten er preget av uopprettelig tumorvaskulaturskade forårsaket av initiering av fibrinakkumulering og mikrotrombi i blodkar utløst av nøytrofiler. Den omfattende celledøden forårsaket av koageldannelse er begrenset til tumorbedene. En studie viste rollen til intravaskulær koageldannelse i å initiere robust antitumoreffekt ved apoptose av tumorceller og med redusert celleproliferasjonsrate (28).

OVs stimulerer kjemokiner som induseres av interferon som igjen aktiverer endotelceller og lar immunceller gå inn i blod-hjerne-barrieren (29). Synergismen til flere antitumorveier antyder at OV-er effektivt kan engasjere seg i anti-gliomaktivitet og danne en del av intensive kombinatoriske anti-gliomstrategier.

Onkolytiske virus medierte kliniske studier for behandling av høygradige gliomer

Onkolytiske virus har blitt brukt for å behandle solide svulster, hovedsakelig glioblastom med innledende oppmuntrende resultater. Hovedklasser av virus som brukes for GBM-behandling inkluderer adenovirus, herpes simplex-virus (HSV) og poliovirus. Tallrike fullførte og pågående onkolytiske virusterapiforsøk er nevnt for adenovirus, HSV og Poliovirus (tabell 1). OV blir implementert både som monoterapi og også brukt som en kombinatorisk tilnærming med andre terapier, for ytterligere å forbedre effektiviteten og antitumoraktiviteten. Her diskuterer vi kort noen av de interessante funksjonene, klinisk status og utfall av noen OVs for glioblastomer (tabell 2).

Innledende oppmuntrende resultater av onkolytisk viroterapi

DNX-2401

US Food and Drug Administration har fremskyndet utviklingen av et adenovirus kjent som DNX-2401 (D-24-RGD, eller tasadenoturev) for pasienter med ondartet gliom på grunn av mangel på levedyktige behandlingsalternativer ved residiv eller progressiv sykdom. Viruset har en delesjon av 24 basepar i et avgjørende gen E1A og en innsetting av Arg-Gly-Asp (RGD)-motiv i et viralt kapsidprotein, og forbedrer dermed spesifisiteten til tumorcellemålretting og med forbedret affinitet for aV-integrin. DNX-2401 demonstrerte en virusmediert mekanisme for tumorcelle-nekrose (48).

A phase I, dose-escalation clinical trial was the first to demonstrate the direct oncolysis by adenovirus in brain tumors. Post-treatment, 20% of patients survived more than 3 years and three had a dramatic response with >95 prosent reduksjon i tumorstørrelse med langtidsoverlevelse etter behandling med DNX2401 (49). Oppmuntrende tidlige resultater er også oppnådd i kombinasjon med ICI (50). Oppmuntrende resultater har også blitt oppnådd i kombinasjon med strålebehandling (RT) i pediatrisk diffust indre pontinsk gliom (DIPG) med en median overlevelse på 17,8 måneder, om enn med en betydelig toksisitetsbyrde som vil kreve avbøtende tiltak.

De vanligste bivirkningene som ble observert inkluderte nevrologisk forverring, hodepine og oppkast hos 9 pasienter hver, tretthet hos 8 pasienter og feber hos 6 pasienter. Flertallet av hendelsene som ble observert var av grad -1 alvorlighetsgrad (14/19 hendelser), 4/19 hendelser var av grad -2 alvorlighetsgrad, mens grad -3 bivirkninger ble observert hos kun 1 pasient . Ingen karakter-4 og 5 bivirkninger ble observert i studien (51). Flere pågående kliniske studier utforsker effektiviteten i kombinasjonsterapier, og forskere deler mye optimisme i denne forbindelse.

PVSRIPO

Forskere ved Duke University undersøkte den terapeutiske verdien av PVSRIPO, en levende kimærisk attenuert poliovirus type 1 (Sabin) vaksine. PVSRIPO ble levert til 61 pasienter med tilbakevendende supratentorial grad IV malignt gliom og en sikker dose på 5.0 x 107 TCID50 ble bestemt fra fase II-studien. Grad -4 intrakraniell blødning har blitt observert som en dosebegrensende bivirkning ved et dosenivå (1010 TCID50). For å oppnå den optimale dosen i fase II ble dosen deeskalert for å redusere den loko-regionale betennelsen i svulsten. En grad 3 eller høyere PVSRIPO-relatert bivirkning ble opplevd av 19 prosent av pasientene i løpet av doseutvidelsesperioden. Ved en oppfølging på 24 måneder oppnådde pasienter som fikk PVSRIPO en total overlevelse (OS) på 21 prosent (95 prosent KI-11-33), som varte i opptil 36 måneder. Når PVSRIPO ble infundert intratumoralt, var det ikke rapportert om viral utskillelse eller nevropatogene endringer (52).

G207

G207, et genetisk konstruert Herpes Simplex Virus (HSV) type 1 i kombinasjon med lave doser RT viste oppmuntrende responser, økt immuncelleinfiltrasjon og gunstig toksisitet ved tilbakevendende eller progressiv pediatrisk høygradig gliom (PHGG). En fase I-studie av G207 rekrutterte tolv pasienter i aldersgruppen pediatrisk og ungdom (7 til 18 år) med en biopsibevist tilbakevendende og progressiv supratentoriell hjernesvulst. Denne fase-I-studien hadde fire dosekohorter. G207 (107 eller 108 plakkdannende enheter) ble administrert intrakranielt gjennom kontrollert infusjon i 6 timers varighet. Innen 24 timer etter G207-administrasjon fikk kohorter 3 og 4 strålebehandling (5 Gy) til brutto tumorvolum. Resultatene av studien viste fravær av dosebegrensende toksisiteter eller signifikante bivirkninger relatert til G207. Tjue ugunstige karakter-1-hendelser tilskrevet G207 ble dokumentert. Det ble ikke observert tegn til viral utsletting. Elleve pasienter viste radiografiske, nevropatologiske og kliniske responser. Median OS var 12,2 måneder (95 prosent KI-8-16,4 måneder) og 4 av 11 pasienter var i live i mer enn 18 måneder etter G207-behandling (53).

DELYTACT

DELYTACT (G47D; teserpaturev), en trippelmutant og et tredjegenerasjons onkolytisk virus, med delesjoner av a47-genet og overlappende US11-promoter fra foreldrenes G207, en andregenerasjons onkolytisk HSV-1 med slettinger i begge kopier av g34.5-genet og inaktivering av ICP6-genet (54). Det ble det første onkolytiske viruset i verden som ble godkjent for pasienter med gjenværende eller tilbakevendende glioblastom. Prekliniske bevis viste at G47D er effektiv via to forskjellige mekanismer: en direkte onkolytisk påvirkning, en umiddelbar effekt forårsaket av virusmultiplikasjon, og en forsinket effekt som viser antitumorimmunitet. Oppmuntrende prekliniske resultater førte til at etterforskere gjorde en første-i-menneskelig studie av G47D multiple intratumorale infusjoner (to ganger innen to uker), hos pasienter diagnostisert med tilbakevendende glioblastom. Sikkerhetsprofilen ble analysert og G47D OV ble ansett for å være trygg. Deretter, i en separat fase-2-studie, ble denne onkolytiske HSV-en-1 administrert til 19 voksne pasienter med gjenværende eller tilbakevendende supratentorielt glioblastom. Delytact ble administrert intratumoralt i opptil seks sykluser, etter bestråling og temozolomidbehandling. Resultatene fra fase-2-studien viste utmerket respons med 1-år total overlevelse hos 84 prosent av pasientene og en median total overlevelse på 20,2 måneder etter OVT-start (16,8–23,6) (55). Behandlingen var også assosiert med en gunstig sikkerhetsprofil (56).

Andre lovende agenter

ParvOryx

ParvOryx kan spre seg i svulsten ved å krysse blod-hjerne-barrieren. Videre aktiverer det antistoffdannelsen på en doseavhengig måte som resulterer i T-celleresponser. Onkolytisk H-1 parvovirus (ParvOryx) ble studert hos 18 pasienter med tilbakevendende GBM i en doseeskalerende fase I/IIa-studie. I arm 1 inkludert gruppe 1 og 3 ble ParvOryx injisert intratumoralt som den første dosen for behandlingen. I arm 2 med gruppe 2 ble pasientene gitt fem intravenøse doser av viruset fra 1 til 5 dagers infusjon. Pasienter fra alle gruppene gjennomgikk tumorreseksjon på dag 10 etterfulgt av virusinfusjon rundt reseksjonshulen. Farmakokinetikkanalyse viste tilstedeværelse av virale genomer (Vg) og infeksiøse partikler i blod i målbare konsentrasjoner. Kontinuerlig økning i nivåene av blod Vg ble observert under hver post-intravenøs infusjon. Etter 22 timer etter infusjon sank Vg-nivåene med to størrelsesordener. ParvOryx-transkripsjoner ble påvist i de resekerte svulstene hos 4 av 6 pasienter som fikk intravenøs ParvOryx, noe som tyder på virusets evne til å krysse blod-hjerne-/tumorbarrieren. Median OS på 15,5 måneder ble observert uavhengig av leveringsvei. I tillegg infiltrerte CD8 pluss og CD4 pluss T-celler vellykket tumorer som studert i biopsiprøver fra 6 pasienter (57).

Toca 511

Vocimagene amiretrorepvec, et murint leukemivirus uttrykker et gjærgen som koder for cytosindeaminase som omdanner et soppdrepende medikament, 5-fluorocytosin (5-FC) til 5-fluorouracil, et antimetabolittlegemiddel. Pasienter med HGG som kom tilbake etter å ha mottatt standardbehandling, hadde kirurgisk reseksjon i denne fase I-studien med stigende dose av Toca 511 (NCT01470794). Toca 511 ble injisert inn i reseksjonshulrommets vegg, og Toca FC-sykluser ble deretter tatt oralt. Varige responser ble sett hos 21 prosent av pasientene og varig respondere viste robust overlevelse på 33,9 til 52,2 måneder etter Toca 511-infusjon (58). For multisentriske fase II/III-studier utført på tvers av 58 sentre, ble 403 pasienter registrert for å studere effekten, og 400 pasienter ble registrert for sikkerhetsstudier. Toca 511 ble injisert i reseksjonshuleveggen til pasientene intraoperativt, fulgt av Toca FC oral dose i seks uker etter operasjonen. Det primære endepunktet for forbedret OS i studien kunne ikke oppnås. OS var 11,1 måneder. Sikkerhetsstudiene viste imidlertid sikkerhetsprofilen. Det ga ikke ytterligere overlevelsesfordeler i forhold til standard pleie eller behandling (59).

Meslingvirus humant karsinoembryonalt antigen

Edmonston-stammen av Measles er konstruert for å uttrykke reportertransgen som koder for det humane karsinoembryonale antigenet. I en fase, I-studie på 23 pasienter, viste MV CEA administrert via intratumoral vei a priori før en blokkert tumorreseksjon eller i reseksjonshulen en median OS på henholdsvis 11,4 og 11,8 måneder (60).

Hindringer i den kliniske implementeringen av onkolytisk virusterapi i høygradige gliomer

Onkolytisk virusbehandling for gliomer er i utvikling, både prekliniske og fase II kliniske studier viser betydelig effekt og gunstige sikkerhetsprofiler. Til tross for flere kliniske studier som utforsker bruken av OV-er i gliomer, er det fortsatt spesifikke grunnleggende utfordringer med å oversette de lovende resultatene i tidlige kliniske studier. Disse utfordringene inkluderer;

1. Modulerende OVs-mediert vertsimmunrespons og langvarig antitumorrespons.

2. Fravær av kresne trekk ved radiografisk respons på OV-terapi-indusert pseudoprogresjon fra faktisk sykdomsprogresjon.

3. Finne passende markører for terapeutisk effekt.

4. Overvinne eksisterende hindringer i levering av OVs med minimalt invasiv administrasjon.

5. Fysiske barrierer i og rundt tumormikromiljøet hindrer ineffektiv replikering av viruset i tumoren, noe som resulterer i ineffektivt tumorcelledrap. transportproteiner og immunstimulerende faktorer kan generere immunresponser (69).

Godt utformede kliniske studier, inkludert en synergistisk kombinasjon av OVT og immunterapi, vil bane vei for effektive og spesifikke OV-gliombehandlinger.

Konklusjon

Virus har vist seg å tilegne seg mangefasetterte tumordrepende mekanismer. De fremstår nå som lovende midler for å modulere immunresponsen i svulsten ved å implementere strategiene for å bruke virus med evne til å krysse blod-hjerne-barrieren og/eller ved direkte tumorinjeksjon for å øke sikkerheten, tumorspesifikk replikasjon og øke immunforsvaret ved å bruke ulike genredigeringsstrategier. Modifikasjoner er også nødvendige, ikke bare for å redusere de negative effektene og behandlingsassosiert toksisitet, men også for å forbedre remisjonsratene hos gliompasienter.

Ulike prekliniske og kliniske studier er designet ved bruk av onkolytiske virusterapier som monoterapi eller som en kombinasjonstilnærming, inkludert immunkontrollpunkthemmere eller adoptivcelleterapi, eller cytokiner. Disse kombinatoriske strategiene utforskes i ulike kliniske studier for å forbedre overlevelsesresultatene i høygradige gliomer. Den potensielle anvendelsen av OV-er enten som monoterapi eller kombinatorisk terapi bør utforskes grundig i kliniske studier for deres kliniske effekt og sikkerhetsprofil i høygradige gliomer for å oversette denne nye behandlingsplattformen til rutinemessig klinisk praksis.

Forfatterbidrag

SA og AC - konseptualiserte, skrev artikkelen og anmeldte artikkelen. JG - ga betydelige bidrag til konseptualisering, skriving og redigering av artikkelen. SY og GC ga bidrag til tabeller og figurer. RP overvåket, konseptualiserte og redigerte artikkelen. Alle forfattere bidro til artikkelen og godkjente den innsendte versjonen.

Interessekonflikt

Forfatterne erklærer at forskningen ble utført i fravær av kommersielle eller økonomiske forhold som kan tolkes som en potensiell interessekonflikt.

Utgivers notat

Alle påstander uttrykt i denne artikkelen er utelukkende de fra forfatterne og representerer ikke nødvendigvis de fra deres tilknyttede organisasjoner, eller de fra utgiveren, redaktørene og anmelderne. Ethvert produkt som kan bli evaluert i denne artikkelen, eller krav som kan fremsettes av produsenten, er ikke garantert eller godkjent av utgiveren.

For more information:1950477648nn@gmail.com