Pågående fremskritt innen medisinske og intervensjonelle behandlinger av okklusjonslag av store kar
Apr 10, 2023
Mens pandemien kastet en lang skygge over hele helsevesenet i 2020, fortsatte fremskritt i flere aspekter av medisinen, inkludert innen nevrovaskulær medisin. Spesielt innen intervensjonell nevrologi avanserte flere banebrytende studier feltet fra perspektivet triage, nevrobeskyttelse, reperfusjonsterapi og offentlig politikk. Den velkjente mantratiden er at hjernen har økt bevisstheten om viktigheten av tidlig og effektiv triage og økt prehospital beslutningstaking og pasientengasjement.
Klikk for å cistanche tubulosa-ekstrakt for nevrobeskyttelse
Flere slag-alvorlighetsskalaer har rimelig sensitivitet og spesifisitet for å identifisere stor karokklusjon (LVO). En slik skala (RACE [Rapid Arterial Occlusion Evaluation]) ble brukt i RACECAR-studien (Direkte overføring til et endovaskulært senter sammenlignet med overføring til nærmeste slagsenter hos pasienter med akutt hjerneslag med mistanke om okklusjon av store kar)1 for å prospektivt identifisere mistenkte LVO-pasienter og triager dem til nærmeste primære slagsenter (PSC, prioritering av intravenøs alteplaseadministrasjon) versus direkte til det omfattende slagsenteret (CSC, prioritering av endovaskulær terapi [EVT]).
Av 1401 pasienter som ble randomisert, fokuserte den modifiserte intensjon-til-behandling-analysen på 949 (67 prosent) med iskemisk hjerneslag eller forbigående iskemisk anfall, hvorav 67 prosent hadde LVO. PSC-pasienter fikk alteplase oftere enn CSC-pasienter (60 prosent mot 48 prosent, P<0.001). Time from onset to thrombolysis was shorter for PSC patients (median 120 minutes versus 155 minutes, P<0.001). Conversely, more CSC than PSC patients received EVT (50% versus 41%, P=0.003) with a shorter time from onset to arterial puncture (median 214 minutes versus 270 minutes, P<0.001).
Det er viktig at den {{0}}dagen modifiserte rangeringsskalaen (mRS) var sammenlignbar mellom grupper (justert oddsratio, 1,02 [95 prosent KI, 0,8–1,2]). Disse resultatene tyder på at i et svært effektivt overføringssystem, som i Catalonia med < 1-timers forsinkelse i EVT mellom PSC versus CSC, kan det hende at bypass av potensielle LVO-pasienter til en CSC ikke er fordelaktig. Imidlertid inkluderte RACECAT pasienter med forlengede overføringstider, og videre analyse vil undersøke om en undergruppe, kanskje med en kortere overføringstidsforskjell mellom PSC og CSC, ville ha nytte av direkte triage til CSC.
Pågående studier tar også opp dette problemet (TRIAGE; Treatment Strategy in Acute Ischemic Large Vessel STROKE: Prioriter Thrombolysis or Endovascular Treatment; URL: https://www. clinicaltrials.gov; Unik identifikator: NCT03542188). Flere studier har undersøkt behovet for trombolyse før EVT. Noen observasjonsanalyser har rapportert sammenlignbare resultater hos pasienter som får EVTalone versus brodannende trombolyse. Selv om en metaanalyse favoriserte brodannende trombolyse, forvirrer 2 grunner til at trombolyse ikke er kvalifisert for tolkning.
To nylig fullførte studier randomiserte trombolysekvalifiserte pasienter som presenterte direkte til en CSC med proksimale fremre sirkulasjonsokklusjoner (midt cerebral arterie, segment 1; indre halspulsåre) til å motta IV trombolyse etterfulgt av EVT versus EVT alene. SKIP-studien (The Randomized Study of Endovascular Therapy With Versus Without Without Intravenous Tissue Plasminogen Activator in Acute Stroke With ICA and M1 Occlusion; n=204) fant lignende rater av mRS-score 0 til 2 ved 90 dager mellom de 2 gruppene (EVT: 59,4 prosent versus EVT/IV trombolyse: 57,3 prosent), men oppfylte ikke noninferiority-kriteriene.3
Totale intrakranielle blødninger var lavere hos pasienter behandlet med EVT-alene versus EVT/IV trombolyse (33,7 prosent versus 50,5 prosent, P=0.02), men symptomatisk intrakraniell blødning var ikke forskjellig (5,9 prosent versus 7,8 prosent, P{{ 11}}.78). MT-DIRECT studien (Direct Intraarterial Thrombectomy to Revascularise Acute Ischemic Stroke Patients With Large Vessel Occlusion Efficient in Chinese Tertiary Hospitals: A Multicenter Randomized Clinical Trial; n=656) oppfylte noninferiority-kriterier (justert vanlig oddsratio), 1,0 selv om den valgte noninferioritetsmarginen har blitt kritisert for å være for bred.4 Symptomatisk intracerebral blødning forekom hos 4,3 prosent direkte versus 6,1 prosent brodannelse (P=0.30).
MR CLEAN-NO IV (intravenøs behandling etterfulgt av intraarteriell behandling versus direkte intraarteriell behandling for akutt iskemisk hjerneslag forårsaket av en proksimal intrakraniell okklusjon; ISRCTN80619088), DIRECT-SAFE (A Randomized Controlled Trial of Clothescular Throviscular Thrombo) Med Endovascular Clot Retrieval; NCT03494920) og SWIFT-DIRECT (Bridging Thrombolysis Versus Direct Mechanical Thrombeectomy in Acute Ischemic Stroke; NCT03192332) pågår forsøk. Graden av funksjonell uavhengighet etter EVT forblir i området 40 prosent til 50 prosent.
ESCAPE-NA1-studien (Safety and Efficacy of Nerinetid [NA-1] i pasienter som gjennomgår endovaskulær trombektomi for hjerneslag) testet om intravenøs nerinetidevann, et antatt nevrobeskyttende peptid, kunne forbedre denne benchmarken hos pasienter som gjennomgår EVT {{3} } til 12 timer etter symptomdebut.5 Mens den totalt sett var nøytral, hadde den forhåndsspesifiserte undergruppeanalysen av alteplase-ikke-kvalifiserte pasienter signifikant økt funksjonell uavhengighet med nerin-tidevann versus placebo (59,3 prosent mot 49,8 prosent).
Farmakokinetikk avslørte lavere nivåer av nerin tidevann hos alteplase-behandlede pasienter, i samsvar med prekliniske data som viser at plasmin aktivert av alteplase degraderer nerin tidevann. ESCAPE-NEXT-studien (Effektivitet og sikkerhet av Nerinetid hos deltakere med akutt iskemisk hjerneslag som gjennomgår endovaskulær trombektomi ekskludert trombolyse; NCT04462536) er i gang spesifikt hos alteplase-ikke-kvalifiserte LVO-pasienter.
Mens flertallet av pasienter med IV-trombolyse-kvalifisert hjerneslag får alteplase, gir tenecteplase flere teoretiske fordeler fremfor alteplase, inkludert høyere fibrinspesifisitet, resistens mot inhibitorer, lengre halveringstid som tillater bolusadministrering og potensielt høyere effekt. EXTEND-IA TNK-studien (Tenecteplase Versus Alteplase Before Thrombectomy for Ischemic Stroke) viste høyere forekomst av rekanalisering hos pasienter med LVO som fikk 0.25 mg/kg tenecteplase versus alteplase,6 og EXTEND-IA TNK del 2 viste ingen fordel ved å øke dosen til 0.40 mg/kg.7 Mens tenecteplase er det foretrukne stoffet for hjerteinfarkt, er bruk for iskemisk slag fortsatt en anbefaling fra American Heart Association/American Stroke Association klasse 2B.8
To nyere metaanalyser antydet begge at tenecteplase ikke er mindreverdig sammenlignet med alteplase.9,10 Flere pågående studier undersøker fordelen med tenecteplase, inkludert i det sene tidsvinduet (f.eks. TIMELESS [Tenecteplase hos slagpasienter mellom 4,5 og 24 timer] ; TWIST [Tissue Window in Stroke Thrombolyse Study], NCT03181360; og ETERNAL [Extending the Time Window for Tenecteplase by Effective Reperfusion in Patients With Large Vessel Occlusion], NCT04454788). Tidligere randomiserte kontrollerte studier som viste fordelen med EVT for fremre sirkulasjon LVO-slag ble utført i utviklede land med høykvalitets postprosedyrebehandling og rehabilitering.
RESILIENT-studien (Endovaskulær behandling med StentRetriever og/eller tromboaspirasjon vs beste medisinske terapi ved akutt iskemisk hjerneslag) viste at den sterke fordelen med trombektomi fremfor medisinsk terapi for funksjonell uavhengighet vedvarte i det brasilianske offentlige helsevesenet (vanlig oddsforhold på 2,28), med den prisverdige systemomfattende organisasjonen fra prehospital triage, prøveregistrering, arbeidsflyt på sykehus og behandling etter hjerneslag.11 Forsøket ble finansiert av den brasilianske regjeringen og viste viktigere enn kostnadseffektivitet, noe som førte til trombektomigodkjenning i det brasilianske offentlig helsesystem.
Fordelen med EVT fremfor medisinsk terapi ved bakre sirkulasjonsslag forblir uprøvd. BEST-studien (Endovaskulær behandling versus standard medisinsk behandling for vertebrobasilar arterieokkklusjon) randomiserte 131 pasienter innen 8 timer etter basilararterieokklusjon til EVT versus medisinsk behandling.12 Studien ble stoppet for tidlig på grunn av dårlig innrullering og høy crossover. I intensjon-å-behandle-analysen var rater av 90-dag mRS-skåre på 0 til 3 ikke signifikant bedre i EVT-gruppen versus medisinsk behandling (42 prosent versus 32 prosent , P{{1{ {13}}}}.23). I per-protokollanalysen økte imidlertid EVT mRS-skåren fra 0 til 3 (44 prosent versus 25 prosent; justert oddsratio, 2,90 [95 prosent KI, 1,20–7,03]).
BASICS-studien (The Basilar Artery International Cooperation Study) randomiserte 300 pasienter 0 til 6 timer etter starten av basilararterieokklusjonen (milde initiale symptomer ble ikke vurdert ved å bestemme starttidspunktet). EVT forbedret ikke signifikant mRS-skåren på 0 til 3 (44,2 prosent versus kontroll 37,7 prosent). Detaljer forblir upubliserte, inkludert hyppigheten av vellykket revaskularisering, men EVT virket effektiv hos pasienter med høyere National Institutes of Health Stroke Scale (større enn eller lik 10 poeng).13 Ytterligere analyse er nødvendig for å forstå rollen til EVT i posterior sirkulasjon.
Resultatene av den kinesiske BAOCHE-prøven (Basilar Artery Occlusion Chinese Endovascular Trial; NCT02737189) er avventet. Mens koronavirussykdom 2019 (COVID-19) introduserte nye utfordringer innen slagomsorg, ble flere kliniske studier publisert og presentert med viktige implikasjoner for behandlingen av LVO-slag, inkludert optimal triage og behandlingsstrategi.
Pågående studier vil avklare mange gjenværende spørsmål, inkludert behandling av pasienter med LVO og lav National Institutes of Health Stroke Scale eller stor baseline iskemisk kjerne, rollen til EVT i den bakre sirkulasjonen, rollen til trombolyse hos pasienter som får EVT både tidlig og sent. tidsvinduer og nye terapier som kan forbedre resultatet gjennom andre mekanismer enn reperfusjon.
mekanismen for Cistanche nevrobeskyttende effekt
Cistanche er en plante som tradisjonelt har blitt brukt i kinesisk medisin for sine ulike helsefordeler, inkludert nevrobeskyttelse. Selv om den nøyaktige mekanismen for Cistanches nevrobeskyttende effekt ikke er fullt ut forstått, har flere studier undersøkt dens potensielle virkningsmekanismer. En foreslått mekanisme antyder at Cistanche kan fungere som en antioksidant ved å øke aktiviteten til antioksidantenzymer som superoksiddismutase (SOD) og katalase (CAT) for å redusere oksidativt stress i hjernen. I tillegg kan Cistanche øke nivåene av intracellulære antioksidanter som glutation som kan bidra til å beskytte nevroner mot oksidativ skade.
En annen foreslått mekanisme er relatert til regulering av betennelse. Kronisk betennelse har vært knyttet til ulike nevrologiske lidelser, og Cistanche har vist seg å ha anti-inflammatoriske egenskaper i flere studier. Det kan hemme frigjøringen av pro-inflammatoriske cytokiner, slik som tumornekrosefaktor-alfa (TNF-alfa) og interleukin-1 beta (IL-1beta), som bidrar til nevroinflammasjon. Videre har nyere studier fremhevet potensialet til Cistanche for å fremme nevroplastisitet og nevrogenese. For eksempel har Cistanche-ekstrakt vist seg å øke produksjonen av nervevekstfaktor (NGF) og aktivere den hjerneavledede neurotrofiske faktoren (BDNF), som begge er avgjørende for nevrogenese og neuronal overlevelse.
Samlet sett tyder funn på at Cistanches nevrobeskyttende effekt kan skyldes dens antioksidant-, anti-inflammatoriske og nevrotrofiske egenskaper.
Henvisning
1 Abilleira S, Pérez de la Ossa N, Jiménez X, Cardona P, Cocho D, Purroy F, Serena J, Román LS, Urra X, Vilaró M, et al. Overføring til det lokale slagsenteret versus direkte overføring til det endovaskulære senteret for akutte hjerneslagpasienter med mistenkt storkarokklusjon i det katalanske territoriet (RACECAT): studieprotokoll for en klynge randomisert i en kohortstudie. Int J Stroke. 2019;14:734–744. doi: 10.1177/1747493019852176
2. Mistry EA, Mistry AM, Nakawah MO, Chitale RV, James RF, Volpi JJ, Fusco MR. Mekanisk trombektomiutfall med og uten intravenøs trombolyse hos slagpasienter: en metaanalyse. Slag. 2017;48:2450– 2456. doi: 10.1161/STROKEAHA.117.017320
3. Suzuki K, Kimura K, Takeuchi M, Morimoto M, Kanazawa R, Kamiya Y, Shigeta K, Ishii N, Takayama Y, Koguchi Y, et al. Den randomiserte studien av endovaskulær terapi med versus uten intravenøs vevsplasminogenaktivator ved akutt hjerneslag med ICA og M1 okklusjon (SKIP-studie). Int J Stroke. 2019;14:752–755. doi: 10.1177/1747493019840932
4. Yang P, Zhang Y, Zhang L, Zhang Y, Treurniet KM, Chen W, Peng Y, Han H, Wang J, Wang S, et al; DIRECT-MT-etterforskere. Endovaskulær trombektomi med eller uten intravenøs alteplase ved akutt hjerneslag. N Engl J Med. 2020;382:1981–1993. doi: 10.1056/NEJMoa2001123 5. Hill MD, Goyal M, Menon BK, Nogueira RG, McTaggart RA, Demchuk AM, Poppe AY, Buck BH, Field TS, Dowlatshahi D, et al; ESCAPE-NA1-etterforskere. Effekt og sikkerhet av nerine tidevann for behandling av akutt iskemisk hjerneslag (ESCAPE-NA1): en multisenter, dobbeltblind, randomisert kontrollert studie. Lancet. 2020;395:878–887. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30258-0
6. Campbell BCV, Mitchell PJ, Churilov L, Yassi N, Kleinig TJ, Dowling RJ, Yan B, Bush SJ, Dewey HM, Thijs V, et al; EXTEND-IA TNK-etterforskere. Tenecteplase versus Alteplase før trombektomi for iskemisk hjerneslag. N Engl J Med. 2018;378:1573–1582. doi: 10.1056/NEJMoa1716405
7. Campbell BCV, Mitchell PJ, Churilov L, Yassi N, Kleinig TJ, Dowling RJ, Yan B, Bush SJ, Thijs V, Scroop R, et al; EXTEND-IA TNK del 2 etterforskere. Effekt av intravenøs tenecteplasedose på cerebral reperfusjon før trombektomi hos pasienter med iskemisk hjerneslag med stor karokklusjon: EXTEND-IA TNK del 2 randomisert klinisk studie. JAMA. 2020;323:1257– 1265. doi: 10.1001/jama.2020.1511
8. Powers WJ, Rabinstein AA, Ackerson T, Adeoye OM, Bambakidis NC, Becker K, Biller J, Brown M, Demaerschalk BM, Hoh B, et al. Retningslinjer for tidlig behandling av pasienter med akutt iskemisk hjerneslag: 2019-oppdatering til 2018-retningslinjene for tidlig behandling av akutt iskemisk hjerneslag: en retningslinje for helsepersonell fra American Heart Association/American Stroke Association. Slag. 2019;50:e344–e418. doi: 10.1161/STR.00000000000000211
9. Kheiri B, Osman M, Abdalla A, Haykal T, Ahmed S, Hassan M, Bachuwa G, Al Qasmi M, Bhatt DL. Tenecteplase versus alteplase for behandling av akutt iskemisk hjerneslag: en parvis og nettverksmetaanalyse av randomiserte kliniske studier. J Trombetrombolyse. 2018;46:440–450. doi: 10.1007/s11239-018-1721-3 10. Burgos AM, Saver JL. Bevis på at tenecteplase ikke er dårligere enn alteplase for akutt iskemisk slag: en metaanalyse av 5 randomiserte studier. Slag. 2019;50:2156–2162. doi: 10.1161/STROKEAHA.119.025080
11. Martins SO, Mont'Alverne F, Rebello LC, Abud DG, Silva GS, Lima FO, Parente BSM, Nakiri GS, Faria MB, Frudit ME, et al; SILIENTE etterforskere. Trombektomi for hjerneslag i det offentlige helsevesenet i Brasil. N Engl J Med. 2020;382:2316–2326. doi: 10.1056/ NEJMoa2000120 12. Liu X, Dai Q, Ye R, Zi W, Liu Y, Wang H, Zhu W, Ma M, Yin Q, Li M, et al; BESTE rettsetterforskere. Endovaskulær behandling versus standard medisinsk behandling for vertebrobasilar arterieokkklusjon (BEST): en åpen, randomisert kontrollert studie. Lancet Neurol. 2020;19:115–122. doi: 10.1016/S1474-4422(19)30395-3
13. Endovaskulær terapi klarer ikke å overgå beste medisinske behandling ved okklusjonsslag i basilar arterie. https://neuronewsinternational.com/basicsstudy-basilar-artery-occlusion/. Åpnet 3. januar 2021.
Ashutosh P. Jadhav, MD, Ph.D.; Bruce CV Campbell, MBBS, PhD
