Snakker om nye ideer for forskning og utvikling av nevrobeskyttende terapi

Chinese Stroke Society Academic Annual Conference og Tiantan International Cerebrovascular Disease Conference (CSA&TISC) er en internasjonalt innflytelsesrik internasjonal cerebrovaskulær sykdomskonferanse. Fra 9. juli til 11. juli 2021, tar den 7. CSA&TISC i bruk offline pluss online. Møteformatet ble avholdt på en flott måte. Eksperter og forskere innen nevrologi i inn- og utland samlet seg på denne konferansen, og skapte en svært sjelden akademisk fest for oss.

organic cistanche

Klikk for å cistanche tubulosa-kapsler for nevrobeskyttelse

De viktigste behandlingsmetodene for akutt iskemisk hjerneslag inkluderer bruk av trombolyse og andre metoder for å fremme cerebrovaskulær rekanalisering og nevrobeskyttende terapi. Sammenlignet med det strenge tidsvinduet og kontraindikasjonene for rekanalisering, har tidlig påføring av nevrobeskyttende midler ved akutt iskemisk slag et større rom.

I spesialsesjonen om nevrobeskyttelse på denne konferansen oppsummerte eksperter forsknings- og utviklingsprosessen for nevrobeskyttende terapi og inspirasjonen for fremtidig forskning. Denne økten ble arrangert av professor Wang Wenzhi fra Beijing Tiantan Hospital tilknyttet Capital Medical University og professor Yang Yi fra First Hospital ved Jilin University. Verten var prof. Wang Yongjun fra Beijing Tiantan Hospital tilknyttet Capital Medical University, prof. Fan Dongsheng fra Peking University Third Hospital, og prof. Guan Yangtai fra Renji Hospital tilknyttet Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, holdt de taler om nevrobeskyttende behandling relatert til iskemisk hjerneslag.

Del 1 Utforskning av nevroprotektiv terapi basert på STAIR-prinsippet

Forskning og utvikling av nevrobeskyttende midler har alltid vært et vanskelig problem i verden. Tidligere sto den kliniske utviklingen av nevrobeskyttende legemidler overfor dilemmaet fra grunnforskning til klinisk transformasjon. De fleste nevrobeskyttende midler har vist seg å ha nevrobeskyttende effekter i dyreforsøk, men de har oppnådd liten suksess i kliniske studier. mikro. Med sikte på vanskelighetene med utviklingen av nevrobeskyttende midler, introduserte professor Wang Yongjun hovedsakelig den grunnleggende strategien for iskemisk slagbehandling, vanskelighetene med utviklingen av nevrobeskyttende midler og opplysningen av STAIR-strategien for utvikling av nevrobeskyttende midler.

Professor Wang Yongjun sa at nøkkelen til behandling av iskemisk hjerneslag er gjenoppretting av den iskemiske penumbra, og de viktigste behandlingsmetodene er reperfusjon (trombolyse, trombektomi) og nevrobeskyttelse [1]. De siste årene har det vært store fremskritt innen behandling av trombolyse og trombektomi, men forskningsfremgangen innen nevrobeskyttende terapi går sakte.

cistanche tubulosa dosage

Med sikte på at de nevrobeskyttende behandlingsstrategiene for iskemisk hjerneslag ikke har gitt gjennombrudd, etablerte Dr. Marc Fisher og andre Stroke Therapy Academic Industry Roundtable (STAIR) i USA for å gjennomføre regelmessige diskusjoner om kliniske studier av akutt iskemisk hjerneslag. STAIR-strategien foreslår tre gjennombruddshypoteser for nevrobeskyttelsesforskning [2]:

1. Den prekliniske forskningen av nevrobeskyttende midler bør revideres til prekliniske studier, og fase I, II og III bør settes.

2. Nevrobeskyttelsesterapi må kombineres med reperfusjonsbehandling for å sikre at stoffet kan komme inn i det iskemiske stedet jevnt og spille en rolle.

3. Det nevrobeskyttende middelet er fortrinnsvis et medikament med terapeutiske multi-target effekter.

Basert på inspirasjonen av kombinasjonen av nevrobeskyttelse og reperfusjon i STAIR-strategien, inkluderte ESCAPE-NA1-studien[3] 1105 pasienter med iskemisk hjerneslag som ble randomisert til å motta en enkelt dose intravenøs Nerinetid (NA-1) eller placebo under endovaskulær behandling. Dessverre viste analyseresultatene for alle studiepopulasjoner at det ikke var noen signifikante statistiske forskjeller mellom forsøksgruppen og kontrollgruppen i de primære og sekundære endepunktene.

I sin undergruppeanalyse nådde imidlertid andelen pasienter i NA-1-gruppen som ikke fikk alteplase (rt-PA) en god funksjonell prognose 59,3 prosent , som var betydelig høyere enn i kontrollgruppen ( 49,8 prosent). Dette antyder at bruk av NA-1 under direkte trombektomi kan gi en bedre prognose for pasientene. For tiden pågår en klinisk studie av enkel trombektomi kombinert med NA-1 (REPERFUSE-NA1), og det er også en av nøkkelstudiene det er verdt å se frem til i fremtiden.

Også basert på opplysningen av STAIR-strategien, har det blitt gjort gjennombrudd i utviklingen av multi-target nevrobeskyttende midler. 16. februar 2021 publiserte STROKE, det offisielle tidsskriftet til American Heart/Stroke Association (AHA/ASA), resultatene av fase III klinisk TASTE-studie av edaravone dex borneol [4]. Studien viste at sammenlignet med edaravon, økte edaravone dex borneol signifikant andelen pasienter med akutt iskemisk hjerneslag med en oddsratio (OR) på 1,42 på den 90. dagen av funksjonell uavhengighet. Den helbredende effekten av edaravon og dex borneol var bedre enn effekten av edaravon i alle undergrupper. Sikkerhetsresultatene innen 90 dager etter oppfølging var ikke signifikant forskjellig fra resultatene til Edaravone-gruppen.

Det kan sees at forskning og utvikling av nevrobeskyttende midler kan styres bedre basert på STAIR-prinsippet, og edaravone dex borneol fulgte strengt STAIR-prinsippet fra begynnelsen av designet og oppnådde tilfredsstillende terapeutiske effekter i TASTE-studien.

Professor Wang Yongjun sa til slutt at tidligere har de negative resultatene av flere nevrobeskyttende medisiner i det kliniske stadiet gitt et stort slag for forskning og utvikling av nevrobeskyttende medisiner. Under veiledning av STAIR-strategien er de prekliniske studiene mer standardiserte, de positive resultatene fra TASTE-studien og de positive resultatene fra ESCAPE-NA1-studien i undergruppen som ikke bruker rt-PA har injisert en dose i utviklingen av global nevrobeskyttende legemidler Stimulanter, la folk se håpet om å starte døren til nevrobeskyttelse på nytt!

Del 2 Free Radical Scavenger - Legger hjørnesteinen for nevroprotektiv terapi

Det finnes mange typer nevrobeskyttende midler, som kalsiumionekanalblokkere, glutamatreseptorantagonister, -aminosmørsyre (GABA) reseptoragonister, frie radikaler, cellemembranstabilisatorer, mitokondrielle beskyttelsesmidler, etc. Blant dem har frie radikaler en lang historie og har vært vellykket brukt klinisk i mange år, og er de mest representative for nevrobeskyttende midler. Professor Fan Dongsheng introduserte hovedsakelig opprinnelsen til frie radikaler, betydningen av frie radikaler i det medisinske feltet, og forskning og utvikling av frie radikaler innen iskemisk hjerneslag.

Allerede i 1900 fanget den amerikanske russiske vitenskapsmannen Gomberg tritylfrie radikaler for første gang, og begrepet frie radikaler ble til [5]. Forskning publisert i Science i 2005 viste at genmanipulerte mus levde 19 prosent lenger enn ville mus. Denne studien har konsolidert den kontroversielle teorien om aldring og støttet synet om at "frie radikaler er en av årsakene til aldring", men ytterligere forskning er fortsatt nødvendig for å avklare den eksakte mekanismen for denne livsforlengelsen[6].

cistanche nootropics depot

Professor Fan Dongsheng understreket at endringer i frie radikaler etter iskemi/reperfusjon kan føre til hjernevevsødem, nevronskade, infarktutvidelse osv., som er nært knyttet til prognosen for iskemisk hjerneslag. Derfor har studiet av frie radikaler innen feltet iskemisk hjerneslag store utsikter.

NXY-059 er et rensemiddel for frie radikaler med relativt terapeutisk potensial. Resultatene fra fase III klinisk fase I (SAINT-I) har gitt bemerkelsesverdige resultater, og resultatene er oppmuntrende. I SAINT-II-studien er imidlertid hovedeffektendepunktet forskjellig fra endepunktet til Det ingen forskjell med placebo [7].

En klinisk fase III-studie (MCI-186) i Japan viste effekten av Edaravone på iskemisk hjerneslag [8]. Totalt 252 pasienter ble inkludert i studien, og mRS ble brukt til å evaluere 3 måneder etter sykdomsdebut. Resultatene viste at Edaravone-gruppen hadde en signifikant forbedring sammenlignet med placebogruppen (p=0.0382).

Deretter bekreftet en storprøve fra den virkelige verden (RWS) utført i Japan også effekten av edaravon. Studien inkluderte 61 048 pasienter med akutt iskemisk slag i alderen 18 år og over. Endring fra baseline (ved innleggelse) i National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) poengsum. Resultatene av studien viste større nevrologisk forbedring hos pasienter som fikk edaravon (sammenlignet med ingen edaravon) for noen iskemisk slagsubtype [9].

Overskudd av reaktive oksygenarter produsert av oksidativt stress kan hemme den fibrinolytiske effekten av rt-PA, og edaravon har effekten av å rense frie radikaler, noe som kan lindre denne hemmende effekten og forsterke den trombolytiske effekten av rt-PA. I en multisenter klinisk studie av Edaravone kombinert med rt-PA i behandling av akutt iskemisk hjerneslag, ble det også bevist at Edaravone kan forsterke den trombolytiske effekten av rt-PA [10]. I tillegg har noen studier vist at edaravon kan beskytte basalmembranen og redusere risikoen for hemoragisk transformasjon [11].

Professor Fan Dongsheng sa til slutt at i hele den iskemiske kaskadereaksjonen av iskemisk slag, er celledød forårsaket av frie radikaler bare en viktig kobling. Edaravone Dexborneol, utviklet i henhold til multi-target-strategien i STAIR-prinsippet, har doble funksjoner som fjerning av frie radikaler og anti-inflammasjon. I TASTE-studien [4] viste edaravon og dexaborneol bedre terapeutiske effekter på akutt iskemisk hjerneslag, som er en ytterligere sublimering basert på effekten av edaravon, og det forventes også å være effektivt for å rense frie radikaler. , Nevrobeskyttelse, mer effektive medisiner vises.

Del 3 Inflammatorisk respons etter slag og målrettet intervensjon

Tidlig etter hjerneslag blir blod-hjerne-barrieren skadet, og perifere nøytrofiler og lymfocytter migrerer til det skadede hjerneområdet, og frigjør pro-inflammatoriske cytokiner og reaktive oksygenarter, som forverrer hjerneparenkymskade og blod-hjernebarriereskade[12]. Derfor er tidlig antiinflammatorisk behandling også et av fokusene for nevrobeskyttelse. Professor Guan Yangtai snakket om mekanismen for inflammatorisk respons etter hjerneslag, målrettet intervensjon av antiinflammatoriske legemidler, stamcelleterapi og inflammatorisk regulering i dette møtet, med sikte på å få oss til å være mer oppmerksomme på inflammatorisk respons etter hjerneslag og være mer oppmerksomme. å post-slag Anti-inflammatorisk betydning.

cistanche tubulosa powder

Professor Guan Yangtai sa at for behandling av iskemisk hjerneslag er vaskulær rekanalisering fortsatt det foretrukne behandlingsalternativet, men pasientene som kan dra nytte av dette er begrenset på grunn av det strenge tidsvinduet. Selv etter at pasienter gjennomgår revaskularisering, vil det være varierende grad av iskemi-reperfusjonsskade. Ved iskemi-reperfusjonsskade spiller betennelse en svært viktig rolle. Betennelse har oppstått i den akutte fasen og kan følge hele forløpet av iskemi-reperfusjonsskade.

Erkjennelsen av den inflammatoriske responsen etter hjerneslag har inspirert et stort antall prekliniske og kliniske studier. 4-integrin er et nøkkelmolekyl i den inflammatoriske prosessen, og Natalizumab er et monoklonalt CD49-antistoff rettet mot 4-integrin. I prekliniske studier reduserte behandling med natalizumab infarktvolum og leukocyttinvasjon i hjernen etter kortikalt slag [13]. Dessverre, i de to kliniske studiene, ACTION I og ACTION II, som undersøkte effekten av natalizumab på behandlingen av akutt iskemisk hjerneslag, viste ingen av natalizumab signifikant effekt[14-15].

Fingolimod er et legemiddel som brukes til å behandle multippel sklerose. Prekliniske studier har vist at fingolimod kan redusere infarktvolumet i en musemodell av forbigående iskemi-reperfusjon [16]. I en studie av fingolimod kombinert med intravenøs trombolyse ble kombinasjonen av fingolimod og rt-PA godt tolerert og økte effekten av rt-PA. På grunn av den lille prøvestørrelsen er det imidlertid nødvendig med ytterligere klinisk verifisering [17].

Dextamphol har en anerkjent anti-inflammatorisk effekt. Dyrestudier har vist at Dxamphol signifikant kan hemme uttrykket av pro-inflammatoriske mediatorer TNF-, iNOS, IL-1 og COX-2 forårsaket av iskemi-reperfusjonsskade, og hemme inflammasjon [18].

Edaravone dexborneol inneholder to aktive ingredienser, edaravone og dexborneol. I TASTE-studien [4] viste mITT-analyseresultater at mRS-skåren for edaravone dex borneol-gruppen var 0- Andelen av forsøkspersoner med en skåre på 1 var signifikant høyere enn for Edaravone-gruppen, og både primære og sekundære effektendepunkter oppnådde overlegen effekt.

I tillegg har stamcelleterapi også oppnådd god utvikling de siste årene. Regulering av inflammatorisk respons er nøkkelmekanismen for stamcelleterapi for slag. Mesenkymale stamceller (MSCs) kan regulere immunrespons ved å skille ut ulike inflammatoriske faktorer og anses for tiden for å være den kraftigste typen stamceller for å regulere immunrespons [19]. Nevrale stamceller (NSc) kan hemme betennelse gjennom parakrine effekter og har også visse antiinflammatoriske effekter, men effekten er ikke like god som MSC-er[20].

Til slutt oppsummerte professor Guan Yangtai innholdet i talen:

1. Betennelse er et av de potensielle terapeutiske målene for iskemisk slag;

2. Edaravone og dex borneol har vist seg å forbedre nevrologisk funksjon hos pasienter med akutt iskemisk slag;

3. Regulering av inflammatorisk respons er en av nøkkelmekanismene for stamcelleterapi for slag;

4. Den antiinflammatoriske behandlingen av hjerneslag trenger fortsatt mer evidensbasert bevis.

Oppsummer

Forskning og utvikling av nevrobeskyttende midler har alltid vært et vanskelig problem i verden. Det er gledelig at folk under veiledning av STAIR-prinsippet har sett nytt håp for forskning og utvikling av nevrobeskyttende midler. Edaravone dex borneol, designet basert på STAIRs multi-target nevrobeskyttende strategi, har doble effekter for å fjerne frie radikaler og anti-inflammasjon, og dens kurative effekt er basert på Edaravone, et frie radikaler som har vært klinisk brukt i lang tid. betennelse er også en av virkningsmekanismene som må fokuseres på i nevrobeskyttende terapi innen hjerneslag. Det er også håp om at under veiledning av STAIR-prinsippet vil mer effektive nevrobeskyttende midler bli utviklet til fordel for mange pasienter med iskemisk hjerneslag.

Mekanismen for Cistanche-nevrobeskyttelseseffekten

Cistanche er en plante som tradisjonelt har blitt brukt i kinesisk medisin for sine ulike helsefordeler, inkludert nevrobeskyttelse. Selv om den nøyaktige mekanismen for Cistanches nevrobeskyttende effekt ikke er fullt ut forstått, har flere studier undersøkt dens potensielle virkningsmekanismer. En foreslått mekanisme antyder at Cistanche kan fungere som en antioksidant ved å øke aktiviteten til antioksidantenzymer som superoksiddismutase (SOD) og katalase (CAT) for å redusere oksidativt stress i hjernen. I tillegg kan Cistanche øke nivåene av intracellulære antioksidanter som glutation som kan bidra til å beskytte nevroner mot oksidativ skade.

En annen foreslått mekanisme er relatert til regulering av betennelse. Kronisk betennelse har vært knyttet til ulike nevrologiske lidelser, og Cistanche har vist seg å ha anti-inflammatoriske egenskaper i flere studier. Det kan hemme frigjøringen av pro-inflammatoriske cytokiner, slik som tumornekrosefaktor-alfa (TNF-alfa) og interleukin-1 beta (IL-1beta), som bidrar til nevroinflammasjon. Videre har nyere studier fremhevet potensialet til Cistanche for å fremme nevroplastisitet og nevrogenese. For eksempel har Cistanche-ekstrakt vist seg å øke produksjonen av nervevekstfaktor (NGF) og aktivere den hjerneavledede neurotrofiske faktoren (BDNF), som begge er avgjørende for nevrogenese og neuronal overlevelse.

Samlet sett tyder funn på at Cistanches nevrobeskyttende effekt kan skyldes dens antioksidant-, anti-inflammatoriske og nevrotrofiske egenskaper.