Overhydrering: En årsak Oran-effekt av nyreskade og hvordan man behandler det

edmund.chen@wecistanche.com

Abstrakt

Volumoverbelastning kan være både årsak og virkning av kronisknyresykdom (CKD). Overhydrering følger ofte mednyreinsuffisiens. Ved hjerte- og karsykdommer (CVD) kan væskeoverbelastning også være årsaken tilnyrefunksjonsvekkelse. Foruten saltbegrensning er loop-diuretika førstelinjebehandlingen. Hyppig utviklet resistens kan overvinnes ved å gå over til intravenøs administrering, tilsette albumin alene eller kombinere med andre diuretika. Forbigående faktorer som infeksjon eller kontrastmidler kan svekke vanndrivende respons og bidra til overbelastning. Bortsett fra konservativ behandling, brukes ultrafiltrering (UF) og peritonealdialyse (PD). Ved stor overbelastning med utilstrekkelig vanndrivende effekt, spiller hemodialyse med UF en viktig rolle som et midlertidig eller permanent middel. En økende mengde data indikerer at natrium-glukose-kotransporter-2-hemmere (SGLT2i) har muliggjort et gjennombrudd i å kontrollere væskevolum hos diabetiske og ikke-diabetespasienter med CKD. Natrium-glukose cotransporter 2-hemmere viser kardio- og renobeskyttende effekter og har en positiv innvirkning på harde kardiovaskulære ognyreendepunkter.

CISTANCHE VIL FORBEDRE NYRE-/NYREFUNKSJONEN

Introduksjon 

En pasient som viser hevelse i ben, ortopné og kortpustethet med kjent hjertesvikt (HF) eller diabetes mellitus (DM) kan utvikle forverring avnyrefunksjon. Hvis korrigering av den overflødige væskemengden, uavhengig av inngrepet, gjenopprettesnyrefunksjon, kan vi anta at overhydrering var årsaken tilnyreskade. Progressivt synkende glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) i løpet avnyresykdomresulterer i hypertensjon, natriumretensjon og væskeoverbelastning. Hos anuriske pasienter, overhydrering, som effekten avnyreskade, kan være livstruende. Den hyppigste kliniske situasjonen er blandingen av de 2 nevnte eksemplene, best beskrevet som et kardiorenalt syndrom (CRS) med overhydrering som nettoeffekt. I løpet av de siste årene har det blitt publisert nye data om hvordan overhydreringskorreksjon er fordelaktig.

Nøkkelord:kronisk nyresykdom, diuretika, dialyse, kardiorenalt syndrom, SGLT2-hemmere

Har vi nok data av god kvalitet i CKD?Avvik i sirkulasjonssystemet forekommer ofte hos pasienter med kroniskenyresykdom(CKD). Overhydrering er et av symptomene som hovedsakelig skyldes hjerte- og karsykdom (CVD) hjerteinsuffisiens. Dessverre er det fortsatt ikke nok data av tilstrekkelig kvalitet til å forstå de kardiorenale interaksjonene fullt ut. Problemet bør ikke bagatelliseres, fordi CKD i ulike stadier rammer over 850 millioner mennesker over hele verden, noe som dobler diabetes og overstiger tjuedobbelt kreftforekomst. På grunn av det ofte lumske sykdomsforløpet, er mange pasienter uvitende ikke bare om eksistensen av CKD i seg selv, men også om potensielle komplikasjoner, inkludert CVD. Det bør understrekes at nesten halvparten av CKD-pasienter dør på grunn av store hjertehendelser.1

Kardiorenale syndromer

Overhydrering kan oppfattes i sammenheng med kardiorenal crosstalk, som er toveis. Den systematiske klassifiseringen av organinteraksjonene ble foreslått på konsensuskonferansen til Acute Dialysis Quality Initiative i 2008.2 En tverrfaglig gruppe av eksperter og opinionsledere kategoriserte CRS i 5 klasser på grunnlag av den primære underliggende patologien og dens akutte eller kroniske karakter: akutt kardiorenalt syndrom (type 1), kronisk kardiorenalt syndrom (type 2), akutt reno-hjertesyndrom (type 3), kronisk reno-kardialt syndrom (type 4) og sekundære kardiorenale syndromer (type 5). Den onde syklusen av natrium- og vannretensjon er et kjennetegn på den mest hyppige CRS type 2 (fig. 1).

Selv om den kardiovaskulære dødeligheten blant hemodialysepasienter intuitivt er mer forståelig, har det blitt bevist at selv pasienter i tidligere stadier av CKD har høyere CVD-risiko.3 Blant hjerte-kar-sykdommer er det den dødelige triaden: kongestiv HF, akutt hjerteinfarkt (MI) og plutselig hjertedød som tar den største toll.4 Allerede mikroalbuminuri, selv med bevart GFR, taler for kardiovaskulær dødelighet,3 og påvirkningen av estimert glomerulær filtrasjonshastighet (eGFR) på de store uønskede kardiovaskulære hendelsene risikoen er direkte.5 Videre er CKD-pasient er mindre sannsynlig å gå videre til sluttfasennyresykdom(ESRD) enn å gå bort på grunn av CVD.6 På grunnlag av en rekke analyser inkludert store databaseundersøkelser bestående av over en million pasienter7, bør det konkluderes med at CKD er en av de viktigste risikofaktorene for kardiovaskulære hendelser.3 oppdaterte diagrammer fra Verdens helseorganisasjon (WHO) for å evaluere ti-års kardiovaskulær dødelighet inkluderer ikke CKD som en risikofaktor, mens CKD ikke er mindre meningsfylt i denne forbindelse enn omfattet DM.3,8 Dette kan føre til en undervurdering av dens betydning.

Overhydrering: En effekt Kronisk nyresykdom forårsaker uunngåelig volumoverbelastning i mer avanserte stadier. Det fører til hypertensjon, arteriell stivhet, flytting av væsker til det tredje rommet, venstre ventrikkelhypertrofi og utvikling av HF.9,10 Volumoverbelastning antas å være den vanligste dødelighetsrisikofaktoren ved CKD.10,11 Hypervolemi er en ugunstig prognostisk faktor ikke bare for pasienter som gjennomgårnyreerstatningterapi, men også for de på pre-dialysestadion. Det er en uavhengig risikofaktor for utvikling av hjertedysfunksjon.12

Overhydrering: En årsakDet er enighet om at god levering av blod tilnyrerer avgjørende for å bevare deres funksjon, men riktig utstrømning er ikke mindre viktig. "Kongestivnyresvikt"13 kan være en god beskrivelse av en patologi som finner sted hos pasienter med diastolisk HF og CKD. Det antas at natriumretensjon alltid er knyttet til vannekspansjon, et primært terapeutisk mål, og det øker sentralt venetrykk (CVP). sammenslutning av CVP ognyrefunksjonsvekkelse og høyere dødelighet av alle årsaker ble beskrevet i en studie der kardiovaskulære pasienter gjennomgikk kateterisering av høyre hjerte.14 Selv om det eksisterer noen tvil om blokkering av aktivert både renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS) og det sympatiske systemet, er behovet for å senke CVP. å behandle lunger ser ut til å være utvilsomt.14 Ved kronisk HF er diastolisk dysfunksjon, som eksisterer side om side med økt fyllingstrykk, ofte ledsaget avnyresvikt(Figur 1); den diastoliske dysfunksjonsprogresjonen forverrer dødelighetsutfallene.15 Den nøyaktige patomekanismen er ennå ikke godt forstått, men det interstitielle overtrykket og venøs overbelastning, beskrevet sammen som øktnyreafterload, ser ut til å spille en viktig rolle.13 Man må huske at forbigående eksponering for inflammatoriske mediatorer, endotoksiner eller endret tarmveggpermeabilitet kan være ytterligere prokongestive faktorer (fig. 2). Noen ganger kan en riktig antibiotikakur bryte vanndrivende motstand ved å senke inflammatorisk respons.

Behandling

Uavhengig av retningen av interaksjoner mellom overhydrering ognyrer, effektiv dehydrering er avgjørende. Den terapeutiske strategien bør være subtilt skreddersydd fordi vinduet for væskebalanse hos kardiorenale pasienter er smalt. Den universelle anbefalingen for flertallet av pasienter med CKD – lav natriumtilførsel via diett – bør være det første trinnet.16 Ved mer avansert CKD eller HF-eksaserbasjon er slik behandling utilstrekkelig, og farmakologisk behandling bør introduseres.

Loop diuretikaDen mest brukte klassen av diuretika i HF er loop-diuretika, som virker i sløyfen til Henle; furosemid og torsemid er de vanligste blant dem. Den uunngåelige, men også ubestridelige bivirkningen av loop-diuretika er den økte aktiviteten til det sympatiske nervesystemet (SNS) og RAAS. Loop-diuretika lindrer overbelastning, men endrer ikke dødelighet og rehospitaliseringsrate på kort og lang sikt.17 Nedgangen i effekten over tid er et vanlig fenomen, som resulterer i reduksjon av natrium- og klorideliminering; årsakene er flere. Farmakodynamikk og farmakokinetikk spiller en viktig rolle. Loop-diuretika er sterkt bundet til serumproteiner og krever sekresjon inn i den proksimale tubuli for å være aktive. Denne Na/K/2Cl-pumpen er plassert på den luminale siden av nefronet. Derfor må loop-diuretika nå rørvæsken for å være aktiv. Derfor hos pasienter med alvorligenyreinsuffisiens (f.eks. GFR< 15 ml in),="" larger="" doses="" of loop="" diuretics="" are="" required="" to achieve="" effective="" concentrations.18="" the various="" loop="" diuretics="" differ="" in intestinal="" absorption,="" especially="" with="" an edematous="" bowel="" wall="" present="" in decompensated="" hf.="" reduced="" drug="" excretion="" to the lumen="" of the tubule,="" reduced="" filtered="" load="" of sodium="" and="" increased="" raas="" and="" sns="" activation="" due="" to hf-related="" underfilling="" and="" extracellular="" fluid="" volume="" (ecfv)="" depletion,="" which="" attenuates="" the peak="" effect="" of the diuretic,="" also="" contribute="" to the resistance.19,20="" the vasopressin="" release,=""  enhanced="" by angiotensin="" ii="" and="" baroreceptor-mediated="" mechanism="" in more="" advanced="" hf,="" increases="" nephron="" water="" reabsorption.21="" the braking="" phenomenon,="" which="" impairs="" sodium="" loss="" in the course="" of time,="" distal="" tubular="" hypertrophy,="" and="" hypochloremia,="" which="" plays="" a role="" in the activation="" of neurohormonal="" activity,="" can="" also="" contribute="" to diuretic="" resistance.22="" the attempts="" to break="" the resistance="" encompass="" more="" frequent="" dosing,="" sometimes="" multiple="" times="" per=""  day,22="" as well="" as adjusting="" the dose="">nyrefunksjon, intravenøs administrering av legemidlet og bytte fra furosemid til torsemid eller bumetanid.16

Kombinasjonen av forskjellige diuretika er et annet skritt for å bryte motstanden. Blokkering av natriumreabsorpsjon i forskjellige deler av nefronet ser ut til å være hovedmålet. Loop-diuretika virker fra lumen og er ansvarlig for hemming av Na/K/Cl2-kotransporter i den tykke stigende løkken til Henle og macula densa. De hemmer transportøren ved å binde seg i translokasjonslommen gjennom kloridbindingsstedet. Bruk av loop-diuretika fører til økning av natriumkonsentrasjonen i distale deler av nefronet og stimulerer natriumreabsorpsjon gjennom intensivering av Na/Cl-kotransporteraktivering, som er en av resistensmekanismene.23 Tiazider og tiazidlignende legemidler virker også fra lumen gjennom hemmingen av Na/Cl-kotransporter i den distale viklede tubulen, og som et resultat reduserer gjenopptaket av natrium. Selv om deres effektivitet slutter med fallet i eGFR under 30 ml/min/1,73 m2, er kombinasjonen av loop-diuretika med tiazider til et visst punkt berettiget.

CISTANCHE VIL FORBEDRE NYRE-/NYREFEILT

Mineralokortikoidreseptorantagonister (MRA) – spironolakton og eplerenon – har vist seg å forbedre sykelighet og dødelighet hos HF-pasienter, for eksempel i RALES-studien. De hemmer aldosteronreseptorene i det distale nefronet og samlerøret, og reduserer Na-kanalen og Na/K ATPase. Man må huske at alle diuretika som retter seg mot samlende tubuli kan forårsake hyperkalemi; derfor brukes de ikke ofte hos HF-pasienter. Dette kan imidlertid kontrolleres ved å gi samtidig loop-diuretika, oral bikarbonat (hvis acidose er bekreftet) eller kaliumbindere i tarmen. Natriuretiske doser må være større enn 25 mg/dag av spironolakton eller 50 mg/dag av eplerenon.

Tolvaptan,en selektiv antagonist for vasopressinreseptoren V2, ble undersøkt i EVEREST-studien for å vurdere nytten for pasienter med HF-pasienter. Det reduserte dyspné, ødem, kroppsvekt og serumnatriumnivå, men påvirket ikke total overlevelse, dødelighet knyttet til hjerte-kar-sykdom og sykehusinnleggelser for HF.24

Ultrafiltrering Når den vanndrivende responsen er dårlig eller motstanden mot vanndrivende terapi utvikles og hjertet ellernyreinsuffisiens forverres, ultrafiltrering (UF) er en løsning som er verdt å vurdere.25 Sammenlignet med loop-diuretika, garanterer det decongestion med mer effektivt natriumtap og lavere RAAS-stimulering.19 Flere randomiserte studier ble utført for å undersøke potensielle fordeler med UF-strategi. RAPID-CHF (Relief for Acutely Fluid-Overloaded Patients with Decompensated Congestive Heart Failure) og UNLOAD (Ultrafiltration vs Intravenous Diuretics for Patients Hospitalized for Acutely Fluid-Overloaded Patients with Decompensated Congestive Heart Failure) og UNLOAD (Ultrafiltration vs Intravenous Diuretics for Patients Hospitalized for Acute Decompensated Congestive Heart Failure) viste overlegenhet av UF i tap av væske i forhold til diuretika.26 ,27 I CUORE-studien (Continuous Ultrafiltration for Congestive Heart Failure) var vekttapeffekten lik i både UF- og diuretikagruppene, men økningen i serumkreatinin i gruppen behandlet med diuretika og en mindre forekomst av HF-rehospitaliseringer i HF-gruppen var observert.28 CARESS-HF (Cardiorenal Rescue Study in Acute Decompensated Heart Failure) studie avslørte en lignende vekttapseffekt hos UF og diuretikapasienter, men også forverring av serumkreatininresultater og større bivirkningsforhold hos pasienter som gjennomgikk UF.29. i AVOID-HF (Aquapheresis vs Intravenous Diuretics Hospitalizations for Heart Failure) studie, en rotte med større bivirkninger io hos UF-pasienter ble understreket, mens ingen signifikant forskjell i tre måneders rehospitalisering mellom diuretika- og UF-gruppen ble observert. Forsøket ble avsluttet for tidlig på grunn av langsom påmelding.30 Vedvarende laveffektiv dialyse (SLED) utføres hos pasienter med NYHA (New York Heart Association) klasse IV med god klinisk effekt. Selv om denne løsningen krever sentral vaskulær tilgang, gir den bedre hemodynamisk stabilitet hos kritisk syke pasienter. Den enkle SLED-økten, sammenlignet med konvensjonell hemodialyse, varer lenger (6–12 timer) og bruker lavere blodstrøm (50–200 ml/min) og dialysat (200–400 ml/min). Væskevolum fjernes sakte over lengre tid, noe som sikrer hemodynamisk stabilitet.31,32

Peritonealdialyse Nytten av peritonealdialyse (PD) i håndteringen av volumoverskudd hos pasienter med refraktær HF ognyresvikter begrunnet med større fjerning av natrium sammenlignet med tradisjonelle vanndrivende strategier. Nylig setter både nefrologer og kardiologer pris på denne modaliteten i CRS.33,34 For CRS type 1 ble tidal PD funnet å være et trygt og effektivt middel for å fjerne giftstoffer og store mengder overflødig væske. I en liten randomisert studie var det overlegent UF-behandling når bevaring av nyrefunksjon, forbedring av hjertefunksjon og netto væsketap ble vurdert.35 Dessuten ble det observert en høyere forekomst av uønskede hendelser i UF-armen. En prospektiv brasiliansk studie bekreftet også høyvolum PD (foreskrevet Kt/V = 0.50/ økt) som effektiv hos CRS type 1-pasienter, noe som tillater tilstrekkelig metabolsk og væskekontroll.

Ved kronisk HF med CKD, når eGFR faller under 25 ml/min/1,73 m2, kan peritoneal UF forbedre daglig funksjon og redusere sykehusinnleggelser. En systematisk oversikt utarbeidet av Ronco-gruppen vurderte effekten av PD hos pasienter med refraktær CHF.34 Tjueen studier omfattet 673 pasienter; Forfatterne antydet at hos pasienter med refraktær CHF kan PD være et effektivt og trygt behandlingsalternativ, noe som fører til forbedring av hjertefunksjonen og bedre vektkontroll. Wojtaszek et al. viste effekten av peritoneal UF med nattlig, 12-time, 7,5 prosent ikodekstrinutveksling i langtidsbehandling av refraktær HF hos flertallet av NYHA klasse IV-pasienter.36 Én ikodekstrinutveksling over natten så ut til å være et lovende terapeutisk alternativ som et tillegg til farmakologisk behandling. Forfatterne understreket at behandlingen kan ha stor innvirkning på livskvaliteten og de totale behandlingskostnadene.

CISTANCHE VIL FORBEDRE NYRE/NYRE DIALYSEN

De siste årene har enda flere studier bekreftet PD som en sikker og gjennomførbar palliativ behandling for refraktær CHF i type 2 CRS.37 Pavo et al. analyserte flere faktorer for å identifisere pasienter med refraktær HF og kongestiv høyre ventrikkeldysfunksjon som ville ha mest nytte av PD.38 Pasienter med mer uttalt bakoversvikt, mindre markert gjenværendenyrefunksjonellverdifall og de som ikke er avhengige av andre for å få hjelp, vil sannsynligvis tjene mest på PD. Oppsummert bør PD tas i betraktning når refraktæritet overfor konservativ terapi viser seg. Typiske kliniske situasjoner, som vedvarende overbelastning av høyre hjerte, ascites med intensivert vanndrivende behandling, Mer enn eller lik 2 sykehusinnleggelser innen 6 måneder på grunn av hjertedekompensasjon til tross for optimal medisinsk behandling eller akuttnyresviktunder intensivert konservativ behandling av hjertedekompensasjoner er de der PD bør vurderes.

Den spesielle pasientgruppen: Diabetikere Diabetes  mellitus er den hyppigste årsaken til CKD i verden og er en uavhengig dødsrisikofaktor i løpet av CVD.39 I følge post hoc ACCORD-studieanalyse, forverrer CKD og/eller CVD dødeligheten av alle årsaker og kardiovaskulær hos diabetespasienter. hendelsesprognose.40 Derfor forventes moderne anti-diabetiske legemidler ikke bare å ha en god hypoglykemisk effekt, men også nefron- og kardiobeskyttende resultater forventes. På grunn av dets fordelaktige egenskaper, som lav pris, sikkerhet ved bruk og mulige fordeler på det kardiovaskulære systemet, er metformin førstelinjemedikamentet.41 Det trenger ikke å avsluttes hos CKD-pasienter, selv om eGFR faller under 45 mL/min/1,73 m2, og kan under passende overvåking brukes opp til 30 mL/min/1,73 m2. 39 Men for den store mengden pasienter er monoterapi ikke tilstrekkelig. Med tanke på den enorme kardiovaskulære risikoen, gikk studiene i retning av å søke mer pleiotrope løsninger. To grupper med medisiner bør skilles her: natrium-glukose cotransporter 2 (SGLT2)-hemmere og inkretinmiddel – glukagon-lignende peptide-1 (GLP-1) reseptoragonist.42 Disse nye antidiabetiske legemiddelgruppene reduserer kardiovaskulær dødsrisiko, med SGLT2-hemmere (SGLT-2i) som påvirker HF-risikoen, og GLP-1RA som reduserer MI-risikoen.42

Natrium-glukose co-transporter-2 hemmere EMPA-REG OUTCOME-studien var en studie fokusert på å vurdere kardiovaskulære endepunkter. Forskerne randomiserte over 7020 type 2 DM (T2DM) pasienter med høy kardiovaskulær risiko og undersøkte påvirkningen av empagliflozin. I løpet av studien ble de primære resultatene, som død av kardiovaskulære årsaker, ikke-dødelig hjerteinfarkt eller ikke-dødelig hjerneslag, og dødelighet av alle årsaker blant pasienter som fikk forskjellige doser av empagliflozin (en SGLT2-hemmer) og placebo, vurdert. Det ble konkludert med at administrering av SGLT2i, som virker i den proksimale tubuli ved å øke glukosuri, i 2 doser, 10 mg og 25 mg, reduserte harde endepunkter signifikant (med henholdsvis 14 prosent og 32 prosent) sammenlignet med placebo. Den nøyaktige virkningsmekanismen er ikke godt forstått, men den beskyttende effekten av stoffet ligger sannsynligvis i endringer i lipidnivåer og en reduksjon i følgende: sympatisk aktivitet, blodtrykk, albuminuri, urinsyreretensjon, oksidativt stress og insulinresistens. 43,44

Bremse progresjonen av CKD var det ytterligere antatte resultatet av empagliflozin. CKD-pasientene i stadier G1-3b ble vurdert for eGFR under forsøket, og det ble observert at etter det innledende forbigående fallet i eGFR i de første 4 ukene av observasjonen, ble sykdomsprogresjonen stabilisert hos pasienter som fikk empagliflozin, mens eGFR avtok over tid i gruppen som fikk placebo.45 eGFR-hellingsanalysen fra EMPA-REG OUTCOME-studien evaluerte GFR-variabilitet i 3 ulike perioder, det vil si kort tid etter oppstart av behandlingen, i løpet av den kroniske vedlikeholdsperioden, og etter medikamentstopp. Deres observasjoner – relativ nedgang i eGFR i 1. stadium, hemming av eGFR-tapet i 2. periode, og til slutt eGFR-økning i siste fase etter seponering av medikamenter – støtter hypotesen om at det er en renobeskyttende effekt av empagliflozin, reduksjon i intraglomerulært trykk forårsaket av stoffet og SGLT2i-effekten på hemodynamiske endringer og dets reversibilitet.46

EMPEROR Reduced [ejeksjonsfraksjon] studie vurderte effekten av empagliflozin på HF, uavhengig av diabetisk status, på pasienter med en ejeksjonsfraksjon på 40 prosent og mindre. I denne studien ble 3730 pasienter med NYHA klasse II-IV HF randomisert i 2 grupper – placebo og 10 mg empagliflozin én gang daglig. Det viste seg at pasientene som fikk empagliflozin hadde lavere risiko for å møte primære utfall, som kardiovaskulær død eller sykehusinnleggelse for HF, enn pasientene som fikk placebo (19,4 prosent sammenlignet med 24,7 prosent). Studien viste ikke bare en positiv kardiovaskulær men ogsånyreeffektav empagliflozin. Det sekundære utfallet, frekvensen av nedgangen i eGFR i løpet av behandlingsperioden, var langsommere i empagliflozingruppen enn i placebogruppen (-0,55 ml/min/1,73 m2 sammenlignet med -2,28 ml/min/1,73 m2). Også et sammensatt nyreutfall, det vil si begynnelsen av nyreerstatningsterapi (kronisk dialyse eller nyretransplantasjon) eller en dyp, vedvarende reduksjon i eGFR forekom hos færre pasienter i empagliflozin enn i placebogruppen (1,6 prosent sammenlignet med 3,1) prosent ). Det er verdt å nevne at 48 prosent av de påmeldte pasientene hadde eGFR på mindre enn 60 ml/min/1,73 m2. 47

Effekten av empagliflozin på pasienter med HF med bevart ejeksjonsfraksjon studeres fortsatt i en lignende utformet EMPEROR Preserved [ejeksjonsfraksjon] studie. Empagliflozin er gunstig for CKD-pasienter på grunn av dets innflytelse på væskebehandling. Dette er viktig, siden CRS ofte eksisterer side om side med overhydrering. Den positive effekten av empagliflozin på HF med både bevart og redusert ejeksjonsfraksjon (HFpEF og HFrEF) og hypertensjon forklares av natriureseforsterkning.48 Resistens mot fysiologisk natriuretisk peptid og administrerte diuretika i HF er vanlig; natrium-hydrogen-antiporteren 3 eller, med andre ord, natrium-hydrogen-veksleren (NHE 3), i den proksimalenyretubuli, hvis aktivering øker i HF, antas å være synderen.49 NHE3-proteinet, som samlokaliseres med SGLT2,50, er ansvarlig for størstedelen av natriumgjenopptaket i tubuli. SGLT2i interagerer med NHE3 ved sin hemming og forårsaker natriurese. Samtidig administrering av loop-diuretika kan forhindre den kompenserende økningen i natriumgjenopptak i forskjellige deler av nefronet.51 En annen foreslått mekanisme for empagliflozins effekt er hypotesen omnyreoverbelastning og SGLT2i gripepunkt fokusert på intracellulært vann. På grunn av lokal SGLT2i-indusert hypovolemi inyre,den interstitielle væsken passerer lett til det vaskulære rommet for å kompensere for væsketapet. På grunn av denne antakelsen vil ikke sirkulasjonsvolumet, og dermed organperfusjonen og arteriell fylling, bli påvirket. I tillegg kommer den mellomliggende annonsennyrevolum overbelastningsreduksjon reduserer og beskytter nyrefunksjonen.52

Det andre gliflozinet som er verdt å nevne er dapagliflozin. DECLARE-TIMI 58 (Effekt av dapagliflozin på forekomst av kardiovaskulære hendelser – trombolyse ved hjerteinfarkt 58) ble etablert for å definere den kardiovaskulære sikkerhetsprofilen for dapagliflozin. I denne studien ble 17 160 T2DM-pasienter randomisert i grupper som fikk stoffet eller placebo. Dapagliflozin-behandling reduserte frekvensen av HF-sykehusinnleggelser og kardiovaskulære dødsfall, men påvirket ikke alvorlige kardiovaskulære hendelser (MACE), definert som kardiovaskulær død, hjerteinfarkt eller iskemisk hjerneslag, i gruppen pasienter med primær aterosklerotisk CVD eller med risiko for én.53 Lovende resultater ble observert i Dapagliflozin og Prevention of Adverse outcomes in ChronicNyresykdom(DAPA-CKD) fase III studie, fokusert på primærnyreutfall. I DAPA-CKD-studien ble det sammensatte endepunktet (Større enn eller lik 50 prosent vedvarende reduksjon i eGFR, utbrudd av ESKD eller kardiovaskulær eller nyredød) i en omfattende gruppe CKD-pasienter med eGRF på 25–75 ml/min/ 1,73 m2 med og uten DM var vurdert.54 I slutten av mars 2020 ble forsøket avsluttet for tidlig på grunn av den overveldende effekten hos pasienter med nyresvikt. Tilsvarende utformet EMPA-Nyre-forsøk blir utført, men resultatene vil være tilgjengelige i 2022.

Andre SGLT2i ble også vurdert i forsøkene. Fokusert på kardiovaskulære utfall, omfattet CANVAS (Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study)-programmet 2 studier av 10 142 T2DM-pasienter med høy CVD-risiko. Den ble utformet for å vurdere kanagliflozin nytte-risiko balansen. Programmet viste overlegenhet av SGLT2i i forhold til placebogruppen i reduksjon av kardiovaskulære hendelser, men bivirkningene – amputasjoner på nivå med tå eller metatarsal – var hyppigere i kanagliflozingruppen.55 CREDENCE (Canagliflozin ogNyreEndepunkter i diabetes med etablert nefropati (klinisk evaluering) studien var fokusert på primære nyreresultater av kanagliflozin. Inkluderte pasienter hadde eGFR på 30–90 ml/min/1,73 m2 og estimert daglig proteinuri på nivået 0,3–5 g. Studien viste at begge delernyresviktog risikoen for kardiovaskulære hendelser var lavere i gruppen som fikk kanagliflozin sammenlignet med placebogruppen. Studien ble avbrutt etter planlagt interimanalyse, da demonstrasjonen av effekt ble oppnådd allerede etter randomisering av 4401 pasienter.56 Sammendragsanalysen av SGLT2i nevnt ovenfor er som følger: empagliflozin, kanagliflozin og dapagliflozin ble nylig samlet i en meta-analyse. Det ble konkludert med at SGLT2i reduserer HF-sykehusinnleggelser, der bevisene er sterkest, MACE og dødelighet av alle årsaker. Evidensen er svakere i gruppen pasienter med eGFR< 60 ml in/1.73 m2;="" yet,="" the impact="" on lowering="" adverse="" renal="" effects="" is observable="" even="" in this="" group="">

Blant de ønskelige egenskapene til SGLT2i er vekttap, blodtrykkssenkende, urikosurisk effekt og mangel på hypoglykemirisiko verdt å nevne. Glifloziner reduserer hyperfiltrering i de tidlige stadiene av diabetisk nefropati, ettersom de gjenoppretter tubuloglomerulær feedback (TGF).58 CVD-REAL3 var en observasjonsstudie for å vurdere SGLT-2i-effektene pånyrefunksjonsammenlignet med andre glukosesenkende legemidler i klinisk praksis. Det ble konkludert med at initiering av behandlingen med SGLT2i, det vil si: dapagliflozin, empagliflozin, kanagliflozin, ipragliflozin, tofogliflozin og luseogliflozin, var assosiert med lavere risiko for alvorlignyrehendelser og en langsommere nedgang inyrefunksjonenn initiering av andre anti-diabetiske medisiner.59 Anbefalingene fra American Diabetes Association foreslår at andrelinje DM-terapi bør velges på grunnlag av eksistensen av aterosklerotisk CVD (ASCVD), HF eller CKD komorbiditet. Hjertesvikt eller CKD-overvekt innebærer bruk av SGLT2i for å redusere CKD-progresjon og/eller HF, mens ASCVD-overvekt antyder bruk av SGLT2i- eller GLP-1-reseptoragonist med mistenkte kardiovaskulære fordeler.60,61

Inkretinmedisiner Glukagon-lignende peptid-1 (GLP-1) reseptoragonister er de andre antihyperglykemiske midlene som avslører nefroprotektive egenskaper, siden de forhindrer myoglobinuri og svekkelse inyrefunksjon.62 Den antatte renobeskyttende effekten av GLP-1-reseptoragonistene er direkte og indirekte (dikotomisk). Indirekte handlinger består blant annet av bedre glykemisk og blodtrykkskontroll, vekttap og forbedring av koronarstrøm og venstre ventrikkelveggbevegelse. Direkte effekter omfatter reduksjon i nyre- og systemisk betennelse, reduksjon av oksidativt stress, reduksjon av nyrehypoksi og natrium- og vannmodulering.63 Natriurese ser ut til å være hovedmekanismen for å redusere overhydrering. Det ble antatt at den natriuretiske effekten av GLP-1 først og fremst involverer hemming av NHE3-aktivitet i børstekanten til den proksimale renale tubuli.64 Andre forfattere, som studerte virkningen av GLP-1-agonister på sunn saltvann- belastede menn, antyder at den natriuretiske effekten snarere induseres gjennom en rørformet mekanisme i distale nefronsegmenter. Denne mekanismen antas å være sekundær til undertrykkelse av angiotensin II (ANG II) og uavhengig av nyrehemodynamikk. En slik hypotesert virkningsmekanisme støtter eksistensen av en GLP-1-nyreakse.65 Forbedring av tubuloglomerulær tilbakemelding og bedring av glomerulær hyperfiltrering hos pasienter med T2DM vil også bli forventet.64

I LEADER-studien (Liraglutid Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results) ble 9340 diabetespasienter randomisert. Tiden til dødsfall av kardiovaskulære årsaker, ikke-dødelig hjerteinfarkt eller ikke-dødelig hjerneslag ble vurdert. Resultatene viste at tiden til den første forekomsten av hendelsen var kortere i liraglutid enn i placebogruppen.66 Det var også andre studier som evaluerte GLP-1-agonister, som ELIXA67 med lixisenatid, SUSTAIN-668 med semaglutid, AWARD-769 med dulaglutid, EXCEL70 med exenatid, og LIRA-RENAL71 igjen med liraglutid. Selv om det er bevis for at GLT-1-agonister reduserer albuminuri, finnes det fortsatt bevis for harde nyreendepunkter.62 Overraskende nok, i motsetning til SGLT2, er det ingen GLP-1-reseptorer i nyretubuli eller andrenyreavdelinger.

Sammendrag

Hjerte- og karsykdommer som resulterer i HF er en vanlig CKD-komplikasjon, men hjertesvikt kan også forårsakenyrefunksjonforverring. Kardiorenale syndromer presenterer et vanlig symptom: overhydrering. Fordi det terapeutiske målet ikke alltid nås ved hjelp av klassiske loop-diuretika på grunn av resistens, er alternativ behandling av væskeoverbelastning nødvendig. Ultrafiltrering reduserer symptomene effektivt, men det er ingen bevis for at det forbedrer langtidsoverlevelsen. Peritonealdialyse virker som en attraktiv løsning ved refraktær CRS type 2 og hos utvalgte pasienter i CRS type 1-behandling. Tolvaptan viste seg å redusere symptomene, men viste seg ikke å påvirke harde endepunkter. Et interessant terapeutisk alternativ dukker opp for diabetiske og ikke-diabetiske pasienter med CRS. SGLT2i er spesielt bemerkelsesverdige, og viser reno- og kardiobeskyttende effekter, for eksempel ved å redusere overhydrering (hovedsakelig ved NHE3-hemming). Liraglutid, en GLP-1-reseptoragonist, deler sannsynligvis NHE3-hemmingseffekten med SGLT2i og har også kardio- og renobeskyttende egenskaper. Selv om de nye midlene virker lovende hos overhydrerte pasienter med CRS, kreves det ytterligere studier for å vurdere potensialet deres grundig. Til dags dato er behandlingen av CKD-pasienter med HF og væskeoverbelastning fortsatt utfordrende.