Del 1: Entorhinal Tau-patologi, episodisk minnenedgang og nevrodegenerasjon ved aldring

Kontakt: Audrey Huaudrey.hu@wecistanche.com

X Suzanne L. Baker,4 Gil D. Rabinovici,1,5 og X William J. Jagust1,4

1Helen Wills Neuroscience Institute, University of California Berkeley, Berkeley, California 94720, 2German Center for Neurodegenerative Diseases, Magdeburg 39120, Tyskland, 3Department of Internal Medicine, Division of Gerontology and Geriatric Medicine, Wake Forest School of Medicine, Winston-Salem 27157, 4Molecular Biophysics and Integrated Bioimaging, Lawrence Berkeley National Laboratory, Berkeley, California 94720, og 5Memory and Aging Center, University of California San Francisco, San Francisco, California 94158

Den mediale tinninglappen (MTL) er et tidlig sted for tau-akkumulering og MTL-dysfunksjon kan ligge til grunn for episodisk hukommelsesnedgang i aldring og demens. Postmortemdata indikerer at autpatologi i transentorhinalkorteksen er vanlig i alder60, mens spredning til neokortikale regioner og forverring av kognisjon (A) er assosiert med-amyloid. Vi brukte[18F]AV-1451og[11C]PiBpositronemisjonstomografi, strukturell MR og nevropsykologisk vurdering for å undersøke hvordan in vivo tau-akkumulering i tinninglappregioner, A, og MTLatrophy bidrar til episodisk minne inkognitivt normalt i eldre år(n{73}år){73}; 58 prosent kvinner). Trinnvise regresjoner identifiserte tau i MTL-regioner som er kjent for å være påvirket i alderdom som den beste prediktoren for episodisk minneytelse uavhengig av A-status. Det var ingen interaktiv effekt av MTLtau med Aon-minne. Høyere MTLtau var relatert til høyere alder i fagene uten bevis på A. Blant den sterkeste episodiske hukommelsen oppover og sub-campus var relatert til tau-sub-regionen. , spesielt den bakre entorhinale cortex, som i vår fordeling inkluderer den transentorhinale cortex. Hos forsøkspersoner med longitudinell MR og kognitiv data (n 57), speilet entorhinalatrofy mønster av aupatologi og deres forhold til hukommelsesnedgang. Dataene våre er i samsvar med nevropatologiske studier og antyder videre at entorhinaltaupatologi ligger til grunn for hukommelsesnedgang i alderdom selv uten A.

Nøkkelord: -amyloid; aldring; episodisk minne; positronemisjonstomografi; tau; transentorhinal cortex

Betydningserklæring Tautangles og -amyloid (A) plakk er nøkkellesjoner ved Alzheimers sykdom (AD), men begge patologier forekommer også hos kognitivt normale eldre mennesker. Nevropatologiske data indikerer at tau-floker i den mediale tinninglappen (MTL) ligger til grunn for episodiske hukommelsessvikt ved AD-demens. Det er imidlertid fortsatt uklart om MTL tau-patologi også står for hukommelsessvikt som ofte sees hos eldre mennesker og hvordan A påvirker dette forholdet. Ved å bruke tau-spesifikke og A-spesifikke positronemisjonstomografisporere, viser vi at in vivoMTLtau-patologi er assosiert med episodisk minneytelse og MTL-atrofi hos kognitivt normale voksne, uavhengig av A . Dataene våre peker på MTL tau-patologi, spesielt i entorhinal cortex, som et substrat for aldersrelatert episodisk hukommelsestap.

Cistanche kan forbedre hukommelsen

Materialer og metoder

Deltakere

Vårt utvalg besto av 83 kognitivt normale OA fra Berkeley Aging Cohort Study (BACS), en longitudinell studie av normal aldring. Aspekter av minnefunksjon ble nylig rapportert i en undergruppe av 33 personer (Schll et al., 2016). Forsøkspersonene gjennomgikk strukturell MR, [18F]AV-1451 og [11C]PiB PET-avbildning, nevropsykologisk vurdering og standard laboratorieblodprøver inkludert APOE-genotyping (data mangler for åtte forsøkspersoner).

Kvalifikasjonskrav for inkludering i BACS omfatter følgende: ingen MR- eller PET-kontraindikasjoner, å leve uavhengig i samfunnet, Mini-Mental State Examination score (Folstein et al., 1975) 25, innenfor 1,5 SD fra normative verdier på California Verbal Læringstest (CVLT; Delis et al., 2000) og forsinket tilbakekalling fra den visuelle reproduksjonstesten (VR) (Wechsler, 1997), fravær av nevrologisk eller psykiatrisk sykdom, og mangel på alvorlige medisinske sykdommer og medisiner som påvirker kognisjon. Forsøkspersoner som presterte under CVLT- eller VR-grensen i en oppfølgingsøkt, forble i studien da vi var interessert i biomarkører som lå til grunn for aldersrelatert hukommelsesnedgang.

Datainnsamling og forbehandling

Kognitive data. Tverrsnittsnevropsykologiske data nærmest AV-1451 tau-skanningen ble brukt til å beregne sammensatte skårer for episodisk minne, arbeidsminne og eksekutive funksjonsdomener. Kognitive data ble samlet inn innen 117 87 d etter tau PET-skanningen. For 85 prosent av forsøkspersonene var tidsforsinkelsen 6 måneder. For bare ett forsøksperson var tidsforsinkelsen 1 år (1,3 år). Z-poengsum ble beregnet som gjennomsnittet av de Z-transformerte individuelle testskårene ved bruk av gjennomsnitt og SD fra de første kognitive øktdataene til et større utvalg av 164 BACS OA-deltakere (alder: 74 6 år; utdanning: {{12} } år; 60 prosent kvinner) som også inkluderte de 83 OA-ene som ble studert her.

Den sammensatte minnepoengsummen besto av kort forsinkelse og lang forsinkelse (etter 20 minutter) fri tilbakekalling av CVLT- og VR-testene. Arbeidsminnepoengsummen inkluderte WMS-III Digit Span-testen forover og bakover totalpoengsummen. Den sammensatte poengsummen for eksekutivfunksjonen omfattet Digit-Symbol-testen (Smith, 1982), nummer korrekt i 60 s i Stroop Interference Test (Stroop, 1938), og "Trail B minus A"-poengsum fra Trail Making Test (Reitan, 1985) ; poengsum invertert etter Z-transformasjon).

Femtisyv av 83 OA-er hadde longitudinell MR samt kognitive data (2 skanninger/testøkter). Disse forsøkspersonene hadde mellom 2 og 10 kognitive testøkter (gjennomsnittlig 5.6 2.2) over en periode på 5.6 2.5 år med en gjennomsnittlig forsinkelse på 1.3 0. 3 år mellom øktene. For disse forsøkspersonene med både tilgjengelig longitudinell MR og kognitive data, vurderte vi også mål på episodisk hukommelsesendring (ved å bruke lineære blandede effekter-modeller for å utlede stigninger).

MR-data. For alle forsøkspersoner ble 1 1 1-mm-oppløsning T1-vektet magnetiseringsforberedt hurtiggradientekko (MPRAGE) bilder tatt ved 1,5 T ved Lawrence Berkeley National Laboratory (Schll et al., 2016). Disse bildene ble brukt til definisjon av hjerneregioner av interesse (ROI) og for både tverrsnitts- og langsgående måling av MTL-atrofi.

hukommelsesforbedring: CIstanche supplement

Gratis surferutgang fra nærmeste 1,5 T MR-skanning ble brukt til å utlede bilateralt gjennomsnittlig HC-volum og entorhinal tykkelse som tverrsnittsmål for MT Latrophy. MR-bokser ble anskaffet innen 65 128dav tau PET-skanningen. HC-volumer ble korrigert for ICV (for å ta hensyn til forskjeller i hodestørrelse) via følgende lineære ligning: Voladj Volraw(i) b(ICV(i) Gjennomsnittlig ICV), der Voladj er det justerte HC-volumet, Volraw(i) er opprinnelig volum for et individ, b er helningen til HC-volumet som er regressert på ICV, og gjennomsnittlig ICV er prøvegjennomsnittet for ICV (Raz et al., 2015).

57 av 83 OA-er hadde longitudinelle 1,5 T MR-data, med 2–5 skanninger (gjennomsnittlig 2.8 0.9) over en periode på 4.5 2.6 år og en gjennomsnittlig forsinkelse på 2 .3 1.4 år mellom to MR-skanninger. For å trekke ut pålitelige longitudinelle volum- og tykkelsesestimater, ble disse T1-bildene behandlet med den langsgående FreeSurfer-strømmen (Reuter et al., 2012). Spesifikt skapes upartisk innen-subjekt malrom og bilde (Reuter og Fischl, 2011) ved hjelp av robust, invers konsistent registrering (Reuter et al., 2010).

PET-data. En detaljert beskrivelse av AV-1451 tau PET og PiB APET-oppkjøp for BACS/UCSF (University of California San Francisco) er publisert tidligere (Ossenkoppele et al., 2016; Scho¨ll et al., 2016). AV-1451-skanninger ble samlet innen 49 91 d etter PiB. PiB- og AV-1451 PET-bilder ble rekonstruert ved hjelp av en ordnet delsett forventningsmaksimeringsalgoritme med vektdempning og jevnet ut med en 4 mm Gauss-kjerne med spredningskorreksjon (beregnet bildeoppløsning, 6.5 6.{{9} }.25 mm 3 ved bruk av Hoffman-fantom).

AV-1451-standardiserte opptaksverdiforhold (SUVR)-bilder ble samregistrert og omskåret til den strukturelle MR-undersøkelsen nærmest i tid, som nevnt tidligere. Vi laget AV-1451 SUVR-bilder basert på gjennomsnittlig opptak over 80–100 minutter etter injeksjon (Shcherbinin et al., 2016; Baker et al., 2017b; Wooten et al., 2017) normalisert ved gjennomsnittlig lavere cerebellar gråstoffopptak . Vi ekskluderte den overordnede delen av cerebellar grå fra vår referanseregion da den viste hyppig sporbinding (Baker et al., 2017a). Vi opprettet den nedre cerebellar grå ROI fra den omvendt normaliserte cerebellar SUIT (A Spatally Unbiased Atlas Template of the Cerebellumand Brainstem)-malen som er beskrevet i detalj av Bakeretal. (2017a).

For å utlede Braak-ROI-middelverdier i samsvar med vår tidligere publiserte forbehandlingsstrøm og Braak-baserte iscenesettelsesmetode (Maass et al., 2017), ble SUVR-bilder jevnet ut med en 4.7 4.7 2.8 mm 3 FWHM kjerne for å oppnå en oppløsning på 8 8 8 mm 3 (dvs. oppløsning av Alzheimers sykdom Neuroimaging Initiative-data som vi validerte våre Braak-terskler). Disse glattede SUVR-bildene ble korrigert med delvis volum (PV) ved hjelp av Geometric Transfer Matrix-tilnærmingen (Rousset et al., 1998) med FreeSurfer-avledet ROIssom beskrevet av Baker et al. (2017a). Målene med PVC var å korrigere for choroid plexus og basalganglia-signalblødning til naboregioner (som HC), for å ta hensyn til PV-effekter duetotrofi, for og korrigere for spillover fra ekstrakortikale hotspots. PV-korrigerte ROI SUVR-verdier ble renormalisert av PV-korrigert inferior cerebellar grå. For analyser av tinninglappens subregionale mønstre av tau-tracer-opptak brukte vi de uglattede SUVR-bildene (da vi ønsket å beholde høyest mulig oppløsning), som også ble PV-korrigert etter parsellering av tinninglappen.

Individuelle PiB-rammer ble justert på nytt, samregistrert og omskåret til nærmeste strukturelle MR. DVR-er for PiB-bilder ble generert med Logan grafisk analyse på PiB-rammer tilsvarende 35–90 minutter etter injeksjon ved bruk av en cerebellar gråstoffreferanseregion (Logan et al., 1996; Price et al., 2005). Den globale kortikale PiB DVR ble beregnet som en vektet middelverdi på tvers av FreeSurfer-avledede frontale, temporale, parietale og bakre cingulate kortikale regioner. Deltakerne ble klassifisert som PiB-positive hvis deres globale PiBDVR var 1.065, automatisk tilpasset fra tidligere terskelverdier utviklet i laboratoriet vårt (Mormino et al., 2012; Villeneuve et al., 2015). Vi inkluderte bare OA-er med fulle dynamiske PiB-data.

Fordel med CIstanche: anti-aldring

AV-1451-opptak i Braak-komposittområder. Vi (Schll et al., 2016; Maass et al., 2017) har sammen med andre laboratorier (Cho et al., 2016b; Schwarz et al., 2016; Hoenig et al., 2017) foreslått tilnærminger tilsom oppsummerer sporstoffopptak i ROIer som er parallelle med Braak-staging-tilnærmingen. Spesifikt beregnet vi vektede bilaterale gjennomsnittlige SUVR-verdier etter PVC i naturlig rom fra tre sammensatte ROI-er som tilnærmer anatomiske definisjoner av Braak-stadier I/II, III/IV og V/VI. FreeSurfer-indekser for de forskjellige Braak ROI-ene finnes i baker et al. (2017a). Vi utviklet nylig AV-1451 SUVR-terskler for hver Braak ROI, basert på data fra AD-pasienter og kontroller, for å tilordne personer til ett av fire stadier (Scho¨lletal.,2016; Maass et al.,2017). Antall fag klassifisert til hvert trinn er oppsummert i tabell 1.

Parsellering av tinninglappen. For å undersøke assosiasjoner mellom tinninglappens regionale tau-mønstre og hukommelse, brukte vi de FreeSurfer-avledede ROIene til HC, EC, parahippocampal cortex (PHC), fusiform gyrus (FuG), inferior temporal gyrus (ITG) og den midtre temporal gyrus. (MTG; Desikan et al., 2006) og underinndelte de langs lengdeaksen til tinninglappen. Dette er vist skjematisk i figur 1A og for gruppe T1-bildet i MNI-rom i figur 1B. Vi brukte den anteriore, den midterste og den bakerste HC-skiven (fig. 1, kuttepunkt 1–3) som landemerker for å skjære hver gyrus (PhG, FuG, ITG og TG) inn i fire segmenter (maur, med). , post, post-HC). Skjæring ble utført for hver halvkule separat. Disse anatomiske landemerkene ble valgt ettersom de kan bestemmes automatisk (i Matlab) ved bruk av HC FreeSurfer-segmenteringen.

Den FreeSurfer-definerte EC dekker den fremre delen av PhG, inkludert den mediale banken til collateral sulcus, og inkluderer dermed sannsynligvis også den transentorhinale regionen (BraakandBraak, 1985,1991; Taylor og Probst, 2008), tilsvarende Brodmanns område (BA). ) 35 eller til den mediale perirhinale cortex (Kivisaari et al., 2013). En protokoll for segmentering av transentorhinal cortex ved 7 T er nylig publisert (Berron et al., 2017). Rostrale og kaudale grenser for FreeSurfer-definert EC er den rostrale enden av henholdsvis collateral sulcus og amygdala. Den FreeSurfer-merkede "parahippocampal cortex" (som kalles "parahippocampal gyrus" i den originale artikkelen ByDesign et al., 2006) er den bakre delen av PhG, som grenser til EF. Vi fusjonerte FreeSurfer EC og PHC ROI før parsellering for å oppnå en kontinuerlig PhG ROI.

Når man beveger seg fra fremre til bakre, starter "maur"-segmentet til hver gyrus ved sin FreeSurfer-definerte fremre grense og ender på den første (mest fremre) skiven av HC. "Med"-segmentet ender i midten

skive av HC (teller alle koronale HC-skiver og divider med 2). "Post"-segmentet ender på den siste (mest bakre) koronale skiven av HC, som også tilsvarer den mest bakre skiven av FreeSurfer-definert "parahippocampal cortex." Vi kalte delen av FuG, ITG og MTG posteriortotheHC for "post HC." PHC-en er posteriort forbundet med lingual gyrus (LiG). Vårt PhGant-segment dekker den fremre delen av EC, mens vårt PhGmed-segment dekker den bakre delen av EC. PhG-postsegmentet tilsvarer PHC. Merk at grensen vår mellom EC og PHC (midt av HC) er mer bakre enn det FreeSurfer-definerte landemerket (enden av amygdala), og tilsvarer omtrent enden av HC-hodet. Vi legger også merke til at BA36 eller den laterale delen av perirhinalkorteksen som er dekket av FuG, spesielt FuGant og FuGmed. Vi vurderte også gjennomsnittlige SUVR-er fra amygdala, som grenser til HC anteriort. Temporallapp subregionale SUV-er ble avledet i individuell (dvs. emne) plass etter PVC, men den samme parselleringen ble også utført i MNI-rom uten PVC. Merk at individuelle T1-bilder ble samregistrert og omskåret (før parsellering) til den SPM-leverte avg152T1.nii, som er anterior commissur–posterior commissurjustert.

AV-1451-databehandling for analyser i MNI-rom. For voxelvise analyser ble SUVR-bilder (uutjevnet) transformert til MNI152-rom ved bruk av DARTEL (diffeomorf anatomisk registrering gjennom eksponentisert løgnalgebra). T1-bilder ble segmentert i SPM12. Innfødte og DARTEL-importerte grå- og hvitstoffsegmenter ble brukt til å lage en studiespesifikk DARTEL-mal. De resulterende flytfeltene tjente til å normalisere SUVR-bildene og T1-bildene til MNI-rom (bevar konsentrasjon; oppløsning: 1.5 1.5 1.5 mm 3, ingen ekstra utjevning). Vi opprettet et studiespesifikt T1-gruppebilde ved å beregne gjennomsnitt på tvers av alle forvrengte T1-bilder. I likhet med behandlingen av T1-bilder i individuelle rom, segmenterte vi T1--gruppebildet av FreeSurfer (Desikan–Killiany-atlas) for å utlede ROI-er som ble brukt til tinninglapp-parselleringen i MNI-rom (Figur 1B).

Fordel med CIstanche: forbedre hukommelsen

Eksperimentell design og statistisk analyse

ROI-baserte korrelasjonsanalyser og regresjonsmodeller. Først utførte vi korrelasjonsanalyser for å beskrive forholdet mellom hvert kognitivt mål og alder, global PiB DVR, regional AV-1451 SUVR i Braak sammensatte ROIer, bilateral entorhinal tykkelse og bilaterale HC-volumer. Overhoppede Pearson-korrelasjonskoeffisienter ble oppnådd ved å bruke Robust Correlation Toolbox i Matlab (http://sourceforge.net/projects/ robust tool/) for å begrense påvirkningen av uteliggere og dataheteroscedastisitet (Wilcox, 20{{9} }4; Pernet et al., 2012). Verktøykassen (funksjon hoppet over- _korrelasjon.m) utfører Pearson-tester etter å ha fjernet bivariate uteliggere ved å ta hensyn til den overordnede strukturen til dataene og gir oppstartede 95 prosent konfidensintervaller (CI). Tallene viser uteliggere ekskludert fra den hoppede Pearson-korrelasjonen i svart. Korrelasjoner ble ansett som signifikante hvis 95 prosent KI ikke inkluderte null. Disse korrelasjonsanalysene var bare beskrivende og ikke korrigert for flere sammenligninger (merk at vi utførte en trinnvis regresjon for å identifisere den beste prediktoren for episodisk hukommelse). Verktøykassen tillater ikke brukere å kontrollere effekten av ytterligere kovariater, for eksempel kjønn eller utdanning. Utdanning var imidlertid ikke signifikant relatert til noen kognitiv skåre (Pearson-korrelasjon, alle p-er 0,37, alle r-er 0,10). Kjønn var bare relatert

Vi vurderte til slutt forholdet mellom entorhinal-tykkelsesendring til temporallobetau-mål og episodisk minneendring i en undergruppe på 57 OA-er med longitudinell MR og kognitive data ved hjelp av robuste korrelasjoner.

Når vi sammenlignet styrken mellom robuste avhengige korrelasjoner, brukte vi en prosentil bootstrapping-tilnærming som beskrevet av Wilcox (2016). Et Matlab-skript som implementerer prosedyren er tilgjengelig online (https://github.com/GRousselet/blog/tree/master/comp2dcorr).

Voxelvise regresjoner. Vi utførte voxelvise regresjoner i MNI-rom (uten PVC) for ytterligere å undersøke det romlige mønsteret av episodisk minne-tau assosiasjoner i hele hjernen. De MNI-forvrengte-1451 SUVR-bildene ble lagt inn i en multippel-regresjonsanalyse i SPM12. Vi brukte ingen eksplisitt maskering. Resultatene er familievise feil (FWE) korrigert på klyngenivå (p 0.05) med en ukorrigert terskel på p 0,001 på voxelnivå.

Lineære modeller med blandede effekter for å utlede bakker. For å vurdere endringer i entorhinal-tykkelse eller episodisk minneytelse over tid, ble skråninger generert ved å bruke en lineær blandet-effektmodell i R ("lme4"). Entorhinal-tykkelsesmål ble utledet av den langsgående FreeSurfer-rørledningen. Følgende modell, inkludert tilfeldige skråninger og tilfeldige avskjæringer, ble tilpasset dataene, forutsatt at skråninger og avskjæringer er uavhengige: lmer[minnetid (tid 1 subj) (1 subj)], der tiden er tidspunktet for MR-scan eller kognitiv sesjon i år i forhold til henholdsvis første MR eller første økt. Følgende modell med korrelerte skråninger og avskjæringer avslørte svært like resultater:[lmer(minnetid (1-tid Subj)].

Fordel med CIstanche-tilskudd: forbedre hukommelsen

Resultater

Emnekarakteristikker

Det nåværende utvalget inkluderte 83 kognitivt normale OAs (alder, 77 6 år), hvorav 36 var A-positive (A; PiB DVR, 1,065). Prøvekarakteristikker for hele gruppen så vel som for A-negative(A)- og A-emner separat er oppsummert i tabell 1.

Et emne hadde betydelig mindre utdanning ({{0}} år) enn A-fag (17 2 år; t(81) 2.34,p 0.022, uavhengig prøver t-test), men var ikke forskjellig i alder, kjønn eller noe strukturelt mål (allps 0,88). Vi bemerker imidlertid at aldersspennet var bredere i A (60–93 år) enn A (69–86 år). Andelen bærere av apolipoprotein E (APOE) 4-allelen var signifikant høyere i A-gruppen [2(1, N 75) 19,53, p 0,001, 2 test].

Vi skapte sammensatteZscoresfor episodeminne, som omfatter kort- og langforsinkelsesfri gjenkalling i en verbal og en visuell minneoppgave, samt for arbeidsminne- og eksekutivfunksjonsdomener (se Materialer og metoder). A- og A-emner presterte likt for alle sammensatte poengsum (allt's1.65,allp's0.10, uavhengig sample t-test). A-personene presterte dårligere på CVLT-testen med kort forsinkelse av frigjenkalling (t(81) 1,99,p 0,049).