Del 2|En kinesisk urteformel, Tonic The Kindney, forbedrer muskelatrofi via regulering av mitokondriell kvalitetskontrollprosess hos 5/6 nefrektomerte rotter

Dongtao Wang1,3, Jianping Chen2, Xinhui Liu1, Ping Zheng1, Gaofeng Song1, Tiegang Yi1,2 og Shunmin Li1

Muskelatrofier en av de alvorlige komplikasjonene ved kronisk nyresykdom (CKD). Dysregulering av prosessen med mitokondriell kvalitetskontroll (MQC), inkludert redusert mitokondriell biogenese, svekker mitokondriell dynamikk og induserer aktivering av mitofagi, spiller en viktig rolle i å mediere muskelsvinn. Denne studien hadde som mål å observere effekten av Jian-Pi-Yi-Shen (JPYS) avkok påmuskelatrofii CKD-rotter og utforske dens mulige mekanisme for regulering av MQC-prosesser. De 5/6 nefrektomiserte rottene ble tilfeldig fordelt i 2 grupper: CKD-gruppe og JPYS-gruppe. Dessuten var sham-opererte rotter en sham-gruppe. Alle rottene ble behandlet i 6 uker. Resultatene viste at administrering av JPYS-avkok forhindret kroppsvektstap, muskeltap, reduksjon av muskelfiberstørrelse, muskelproteinnedbrytning og økt muskelproteinsyntese. I tillegg økte JPYS-avkok mitokondrieinnholdet og biogeneseproteiner og nedregulerte autofagi- og mitofagiproteinene. Videre økte JPYS-avkok mitokondrielle fusjonsproteiner, mens de reduserte mitokondrielle fisjonsproteiner. Som konklusjon økte JPYS-avkok mitokondrieinnhold og biogenese, gjenopprettet balansen mellom fisjon og fusjon, og hemmet autofagi-lysosombanen (mitofagi). Samlet viste dataene våre at JPYS-avkok er gunstig formuskelatrofii CKD, som kan være assosiert med moduleringen av MQC-prosessen.

For mer informasjon vennligst kontakt:joanna.jia@wecistanche.com

KLIKK HER FOR DEL 1

Cistanche tubulosa forhindrernyresykdom, klikk her for å få prøven

Diskusjon

Mange råekstrakter og isolerte aktive forbindelser fra TCM har blitt identifisert og vist utmerket effekt, spesielt ved anti-inflammasjon og forbedring av metabolske forstyrrelser for ulike typernyresykdommer. Muskelatrofier en alvorlig komplikasjon hos CKD-pasienter, som er preget av progressivt tap av muskelproteiner. Dette ugunstige utfallet reduserer livskvaliteten og overlevelsen betydelig16, 34. De viktigste egenskapene tilmuskelatrofier en betydelig reduksjon i kroppsvekt og tap av muskelmasse, noe som antyder en CKD-assosiert metabolsk tilstand som spesifikt retter seg mot muskler. Som en TCM har JPYS-avkok dukket opp som et potensielt terapeutisk middel å behandlemuskelatrofiog øke muskelmassen. For å undersøke anti-muskelatrofieffekt av JPYS-avkok og dets mulige mekanisme, i denne studien ble 5/6nephrectomy-induserte CKD-rotter utført, og resultater har vist at JPYS-avkok i betydelig grad forhindret kroppsvektstap, muskelmassetap, reduksjon i muskelfiberstørrelse og muskelproteinproteolyse , sammen med hemming av UPS og FoxO3a. Dessuten kan JPYS-avkok øke mitokondrielt innhold og biogenese, gjenopprette balansen mellom fisjon og fusjon, og blokkere aktiveringen av autofagi og mitofagi. Skjelettmuskelmassen avhenger av en dynamisk balanse mellom proteinsyntese og nedbrytning. Og de to prosessene henger tett sammen35. De nåværende resultatene viste at JPYS-avkok var i stand til å øke proteinsyntesen og samtidig hemme nedbrytningen av muskel hos CKD-rotter. For å undersøke understrekningsmekanismene for å forsinke proteinnedbrytning ved JPYS-avkok, undersøkte vi veiene for proteinnedbrytning.

Økt atrogin-1 og MuRF-1 fremmet ubiquitinering og 26S-proteasommediert nedbrytning av strukturelle proteiner, noe som økte muskelproteinnedbrytningen og dermed bidro til muskelsvinn i våre tidligere studier36, 37. Ubiquitinerte proteiner er raskt degradert av 20S-proteasomet inkludert chymotrypsin og trypsinlignende aktiviteter, som fører til Ub-konjugerte proteiner til små peptider38. I denne studien viste resultatene våre at JPYS-avkok forhindret de forhøyede atrogin--1- og MuRF-1-proteinene og chymotrypsin- og trypsinlignende aktiviteter i CKD-muskel. Tidligere studier har identifisert at TCM-behandling (Zhimu-Huangbai Herb-Pair) hemmet Atrogin-1- og MuRF1-ekspresjonen i kreftindusert kakeksi i musemuskler. Disse funnene antydet at JPYS-avkok kunne hemme muskelproteinnedbrytning ved å hemme aktiveringen av UPS hos CKD-rotter.

FoxO3a kan fosforyleres av Akt på flere steder, som fungerer som et stillas i cytoplasmaet, og er sekvestrert i cytosolen, noe som gjør dem ute av stand til å binde seg til promotorene til målgenene deres i kjernen for å regulere transkripsjonen deres39. En tidligere studie viste at aktiveringen av FoxO3a i muskler fører til økt transkripsjon av disse retrogenene som Atrogin-1 og MuRF1 og stimulerer proteolyse til å påvirkemuskelatrofi⁴⁰. Resultatet vårt viste at JPYS-avkok betydelig økte fosforyleringsnivåene til FoxO3a, svekket nivået av totalt FoxO3a-protein i muskelen til CKD-rotter. En tidligere studie rapporterte at TCM-behandling (Zhimu-Huangbai Herb-Pair) reduserte uttrykket av totalt FoxO3-protein i diabetisk muskel26. Det ble rapportert at konstitutivt aktiv FoxO3a induserte atrogin-1 transkripsjon ogmuskelatrofi, mens hemming av FoxO3a-aktivering blokkertmuskelatrofiin vivo og in vitro40. Kombinert med resultatene konkluderte vi med at JPYS-avkok effektivt kunne redusere proteinnedbrytning av skjelettmuskulatur, muligens gjennom hemming av FoxO3a-transkripsjonsfaktorer.

Evnen tilskjelettmuskulaturå tilpasse seg cellulære forstyrrelser er svært avhengig av mitokondriell biogenese. Det har nylig blitt vist at muskelmitokondriell mengde avtar med CKD^{41, 42}, som stemte overens med våre resultater, og reduksjonen ble hemmet av JPYS-avkok. De viktigste trinnene i den mitokondrielle biogeneseprosessen inkluderer signalhendelser som fører til transkripsjonell regulering av kjernefysiske gener, slik som NRF1, hovedsakelig mediert av PGC-1 43. Resultatene våre viste at mitokondrielle biogeneseproteiner så ut til å være nedregulert i CKD-muskelen som indikert av det nedre PGC-1-innholdet og dets målproteiner NRF-1-innhold, som ble hemmet av JPYS-avkok. Overekspresjon av PGC-1 i skjelettmuskulatur øker mitokondrieinnhold og oksidativ kapasitet gjennom moduleringen av en stor gruppe gener involvert i metabolisme44, 45. Dessuten har PGC-1a-nivåer en tendens til å bli redusert under muskelsvinnende forhold46 , 47 og muskelspesifikk overuttrykk av PGC-1a har vist seg å dempe dette muskeltapet48. Samlet antydet dataene våre at det er mulig at JPYS-avkok fremmer uttrykket av PGC-1 /NRF1 og påfølgende mitokondriell biogenese i CKD-muskel.

Autofagi/mitofagi er en svært konservert homeostatisk mekanisme som brukes til nedbrytning og resirkulering, gjennom lysosomale maskineri av bulkcytoplasma, langlivede proteiner, mitokondrier og organeller49. Selektiviteten til mitofagi styres av proteinene PINK1, Parkin og BNIP3L. PINK1 fosforylerer ubiquitin ved Ser65 av ubiquitinerte ytre mitokondrielle membran (OMM) proteiner og det ubiquitinlignende domenet til Parkin. Når det først er fosforylert, forbedrer Parkin mitofagisignalet ved å generere flere ubiquitinkjeder på OMM-proteiner som kan være ytterligere substrater for PINK1. BNIP3L er stabilisert på OMM, samhandler med behandlet LC3II, som kan fremme sekvestrering av mitokondrier i autofagosomet for nedbrytning⁹. I vår studie viste resultatene at de autofagiske markørene LC3II og p62, og mitofagiske markører PINK1 og Parkin var signifikant økt i CKD-muskelen, og dette ble forsinket av JPYS-avkok. Nyere studier har vist at autofagi, inkludert mitofagi, ofte stimuleres i flere modeller avmuskelatrofi, slik som denervering og CKD^{37, 50}. Samlet antydet resultatene våre at JPYS-avkok ble bedremuskelatrofigjennom hemming av autofagi- og mitofagiveiene.

Mitokondrier er rapportert å være svært dynamiske organeller som gjennomgår konstant bevegelse gjennom fisjon og fusjon51. Mitokondriell fusjon antas å tillate utveksling av innholdet, inkludert mitokondriell DNA (mtDNA) og proteiner, og dermed opprettholde mitokondriell kvalitet og mtDNA-integritet. Mitokondriell fusjon antas å forhindre akkumulering av skadede og defekte komponenter gjennom å omfordele innholdet, inkludert mitokondriell DNA. (mtDNA), lipider, metabolitter og proteiner, mens mitokondriell fisjon tillater mitokondrier for segregering av alvorlig skadede og dysfunksjonelle mitokondrier ved mitofagi⁵². I denne studien demonstrerte vi at fusjonsproteinet Mfn-2 og OPA-1 ble nedregulert i CKD-muskelen, og denne endringen ble forhindret av JPYS-avkok. Mfn2 og OPA-1 spiller en viktig rolle i å opprettholde mtDNA-integritet, og deres nedregulering kan indusere mitokondriell fisjon så vel som mitokondriell fragmentering og mitofagi53. I samsvar med en rolle i mitokondriell fusjon har fisjon blitt knyttet til

fjerning av alvorlig skadede mitokondrier gjennom induksjon av mitofagi. Faktisk viste resultatene våre at Fis-1 og Drop-1-uttrykk var økt CKD-muskel, og dette ble forhindret av JPYS-avkok, som var i samsvar med resultatene våre50, 54. Derfor er resultatene fra denne studien indikerer at JPYS-avkok modulerte mitokondriell dynamikk av fusjon og fisjon ved å øke Mfn2- og OPA-1-uttrykk, samtidig som Fis-1 og Drop-1-uttrykk ble redusert.

Avslutningsvis viser denne studien at en 6-ukers JPYS-avkoksbehandling bevarte kroppsvekten, forhindret tap av muskelmasse og reduksjon av muskelfiberstørrelse, og muskelproteinnedbrytning, sammen med hemming av FoxO3a og UPS hos CKD-rotter. Videre svekket JPYS-avkok de CKD-induserte forstyrrelsene av QMC-prosesser, ved å øke mitokondriell biogenese, gjenopprette balansen mellom fisjon og fusjon, og hemme autofagi-lysosombanen (mitofagi). Dette funnet antyder en lovende strategi som å forbedre dysreguleringen av MQC-prosesser kan forebygge og behandlemuskelatrofii CKD.

akteosid icistancheha god effekt pånyre

Materialer og metoder

Sammensetning av JPYS avkok.

Plantematerialer: Astragali Radix (Lot. 150621; røtter av Astragalus membranaceus (Fisch.) Bge. var. Mongolic (Bge.) Hsiao), Atractylodis Macrocephalae Rhizoma (Lot. 141230; rhizomer av Atractylodes macrocephala Rhizomer) . 150615; rhizomer av Dioscorea overfor Tunb.), Cistanches Herba (Lot. 150621; urter avCistanche deserticolaYC Ma), Amomi Fructus Rotundus (Lot. 150617; frukter av Amomum kravanh Pierre ex Gagnep.), Salviae Miltiorrhizae Radix et Rhizoma (Lot. 150626; røtter og jordstengler fra Salvia miltiorrhiza Bge.), Rhizo 15 Lo1t4 et Rhizoma Radix (Lot. røtter og rhizomer av Rheum palmatum L.), og Glycyrrhizae Radix et Rhizoma Praeparata cum Melle (Lot. 150615; røtter og jordstengler av Glycyrrhiza uralensis Fisch.) ble kjøpt fra Shenzhen Huahui Pharmaceutical Co., Ltd (Shenzhen Pharmaceutical Co., Ltd.). Plantematerialene ble autentisert av Dr. Jianping Chen basert på deres morfologiske egenskaper. Kupongprøvene ble oppbevart ved Pharmaceutical Department, Shenzhen Traditional Chinese Medicine Hospital med numrene 2010015Z, 2010024ZZ, 2010037Z, 2040056Z, 202086Z, 2010006Z, 2010040Z, 8Zively og 8Zively. Sikring av kvalitetskontroll for alle materialene ble validert i henhold til Chinese Pharmacopeia (China Pharmacopoeia Committee, 2015). Astragali Radix (30 g), Atractylodis Macrocephalae Rhizoma (10 g), Dioscoreae Rhizoma (30 g),Cistanches Herba(10 g), Amomi Fructus Rotundus (10 g), Salviae Miltiorrhizae Radix et Rhizoma (15 g), Rhei Radix et Rhizoma (10 g) og Glycyrrhizae Radix et Rhizoma Praeparata cum Melle (6 g) ble veid og ekstrahert i koking vann (1,2 L) to ganger i 1 time. Etter sentrifugering ble supernatanten tørket under redusert trykk til pulver, og den ble lagret ved -80 grader. Før behandlingen ble pulveret oppløst på nytt med Milli-Q-vann og vortexet ved romtemperatur for å oppnå JPYS-ekstrakt.

Før behandlingen av ekstrakt på dyr ble JPYS-ekstrakt kjemisk standardisert. Et HPLC-fingeravtrykk ved 260 nm ble utviklet for JPYSF-ekstraktet (fig. 8): En individuell referansestandard ble brukt for å bekrefte at mange kjemiske komponenter skulle identifiseres fra ekstraktet ved HPLC-analyse, slik som natrium danshensu,echinacoside, akteosid, calycosin 7-Ob-glukosid, salvianolsyre B, formononetin og rhein. Dessuten er det minimale kravet til mengder avechinacoside, salvianolsyre B og rhein bør ikke være mindre enn 1,2 mg/g, 5,7 mg/g og 0,2 mg/g av det tørkede ekstraktet. Utbyttet av ekstraksjonen var mindre enn 32,59 ±1,1 prosent (vekt/vekt, gjennomsnitt±SD, n=3). Utdraget som brukes her nådde de ovennevnte kravene.

Cistanchekan lindrenyresykdom

Forsøksdyr.

De eksperimentelle og fôringsprotokollene var i samsvar med National Health-retningslinjene og ble godkjent av Guangzhou University ofKinesisk medisinInstitusjonsutvalget for dyrepleie og bruk. Sprague–Dawley-hannrotter ble kjøpt fra Guangdong Medical Laboratory Animal Center (GDMLAC, Kina), tillatelsesnr. SCXK (YUE) 2013-0002 som veide 190–220 g. Dyrene var under kontrollert romtemperatur (20±1 grad) og med fuktighet med 12/12-time lys-mørke syklus, og måtte ha tilgang til vann og mat ad libitum. CKD ble indusert av en to-trinns 5/6 nefrektomi som beskrevet tidligere36. Kort fortalt involverte den første nyreoperasjonen elektrokauterisering av venstre nyre bortsett fra et 2-mm område rundt hilum. En ny nyreoperasjon ble utført en uke senere ved dobbel ligering av nyrehilum med silkesutur og kirurgisk eksisjon av høyre nyre. Sham-kirurgi besto av bedøvelse, et viftesnitt som avslører nyren og lukking av bukveggen.

Administrering av legemidler.

16 uker etter operasjonen var nivåene av Scr i 5/6 nefrektomi-gruppen signifikant høyere enn nivåene i den falske gruppen (p.<0.05). ten,="" the="" 5/6="" nephrectomy="" group="" was="" randomly="" divided="" into="" two="" groups:="" ckd="" group="" (5/6="" nx,="" n="10):" ckd="" rats="" were="" treated="" with="" distilled="" water="" and="" jpys="" group="" (5/6="" nx+jpys="" decoction,="" n="10):" ckd="" rats="" that="" were="" orally="" administrated="" a="" dose="" of="" 10.89="" mg/kg="" of="" jpys="" decoction="" daily.="" the="" sham-operated="" rats="" were="" also="" treated="" with="" distilled="" water.="" te="" drugs="" were="" administered="" for="" 6="" weeks.="" all="" rats="" used="" in="" this="" study="" received="" humane="">

Biokjemiske parametere.

Etter 6 ukers behandling ble rottene avlivet med natriumpentobarbital og blodprøver ble tatt umiddelbart. Serum biokjemiske indekser Scr, BUN og ALB ble påvist ved bruk av en Roche automatisk biokjemisk analysator.

Morfologiske studier (HE, SDH-farging). De tverrgående lammede muskelseksjonene (6 mm) ble farget med hematoksylin og eosin (HE) i tråd med standarder. Muskelfibertverrsnittsareal (CSA) ble deretter målt på den måten som tidligere rapportert37. Fibertverrsnittsareal ble målt for omtrent 100 tilstøtende muskelfibre i hver seksjon for hver mus ved å bruke Image J 1.32 j programvare (NIH, Bethesda, MD, USA).

De frosne delene av TA-muskelen ble farget med succinatdehydrogenase (SDH, kompleks II i respirasjonskjeden) for målinger av SDH-aktivitet og klassifisering av fibertype i I (sakte oksidativt), IIa (hurtig oksidativt glykolytisk) eller IIb (raskt). glykolytisk) i samsvar med en tidligere beskrevet protokoll41. Kort fortalt ble seksjoner først tillatt å nå romtemperatur og ble rehydrert med PBS (pH 7,4). Seksjoner var

deretter inkubert i en løsning som inneholder nitroblått tetrazolium (1,5 mM), natriumsuccinat (130mM), fenazinmetosulfat (0,2 mM) og natriumazid (0,1 mM ) i 6{{30}} min. Tverrsnitt ble deretter vasket 3 ganger i PBS, dehydrert i 75 prosent (30 s), 90 prosent (30 s) og 100 prosent (10 min) etanol og dekkglass med en blanding av 50 prosent (v/v) glyserin og 2,5 prosent (vekt/volum) trietylendiamin i 0,01 M PBS. Bilder av muskler ble tatt med et mikroskop (Nikon Eclipse Ti-SR, Japan) og ble digitalisert som grånivåbilder på en datamaskinassistert NIS-Elements bildeprogramvare versjon 4.10 (Eclipse Ti-SR, Nikon Corporation, Tokyo, Japan) . En grånivåverdi på null var ekvivalent med 100 prosent transmisjon av lys (prosent T), og den på 255 var ekvivalent med 0 prosent T. Den optiske tetthetsverdien til alle muskelfibrene ble bestemt basert på grånivåbildene (Scion) Image, Scion, Frederick, MD) og klassifisert i tre grupper, I (prosent T: 100–80 prosent), IIa (prosent T: 60–40 prosent) og IIb (prosent T: 20–0 prosent).

Ultrastrukturell analyse (transmisjonselektronmikroskopi, TEM).

Detaljerte prosedyrer for TEM for muskler var som tidligere rapportert55. Kort fortalt ble seksjoner av TA-muskel 1 mm3 i volum fiksert i 2,5 prosent glutaraldehyd etterfulgt av etterfiksering i 1 prosent osmisk syre for analysen av elektronmikroskopi. Image J-programvare ble brukt til å analysere bilder samlet av EM (JEM-1400, JEOL Ltd., Tokyo, Japan) under x12,000 forstørrelse. Mitokondrieinnhold ble bestemt ved å kvantifisere antallet og størrelsen (minste diameter) av hvert mitokondrie per felt. Totalt 20 felt per tilstand ble analysert ved å dra nytte av Image J-programvaren56.

Proteinsyntese og proteinnedbrytning.

Proteinsyntese og proteinnedbrytning ble målt in vitro ved å bruke inkorporering av 14-C fenylalanin (Phe) og tyrosinfrigjøring som tidligere beskrevet57–59.

Måling av proteasomaktiviteter.

Te chymotrypsin- og den trypsinlignende aktiviteten til 20S-proteasomet ble målt in vitro i gastrocnemius-muskelen som tidligere beskrevet36.

Western blotting.

Snap-frosne quadriceps muskelvev ble homogenisert i lyseringsbuffer som tidligere rapportert36. Cytosoliske proteiner ble separert på en 10 prosent SDS-PAGE gel og deretter overført til en PVDF-membran (Bio-Rad Laboratories, Hercules, CA, USA). Membranens uspesifikke bindingssteder ble blokkert ved romtemperatur i 1 time med 5 prosent fettfri pulverisert melk i Tris-bufret saltvann med tween (TBST) og deretter inkubert over natten ved 4 grader med primære antistoffer. Etter vasking med TBST ble membranene inkubert med sekundære antistoffer i 1 time ved romtemperatur med risting. Etter vasking ble proteinbånd påvist og analysert ved bruk av et ChemiDoc™ MP Imaging System (Bio-Rad Laboratories, CA, USA). Resultatene ble uttrykt som den integrerte optiske tettheten i forhold til GAPDH. p-AMPK (1:1000, #2535), p-FoxO3a (1:1000, #13129), SQSTM1/p62 (1:1000, #5114), Mitofusin-2 (1:1000, #9482) , FoxO3a (1:1000, #2497), DRP1 (1:1000, #8570), Cox IV (1:1000, #4844), BNIP3L/Nix (1:1000, #12396) Beclin-1( 1:1000, #3495T) og AMPK (1:1000, #5831) antistoff var fra Cell Signaling Technologies (Danvers, MA, US). LC3 I/II (1:1000, ab58610), Parkin (1:1000, ab77924) og PINK1 (1:1000, ab23707) antistoff var fra Abcam (Cambridge, UK). ATP5B (1:1000, ARP48185_T100) antistoff var fra Aviva Systems Biology (San Diego, CA, USA). MuRF1 (1:1000, GTX110475) antistoff var fra Gene Tex (San Antonio, TX, USA). Fis1 (1:100, sc-98900) og NRF-1 (1:100, sc-33771) antistoffer var fra Santa Cruz Biotechnology (CA, USA). OPA1 (1:1000, 612606) var fra BD Biosciences (San Jose, CA, USA). Atrogin-1 (1:1000, AP2041) var fra ECM Biosciences (Versailles, KY, USA). PGC-1 (1:2000, NBP1-04676) var fra Novus Biological (Colorado, USA). GAPDH (1:1000, 60004-1-Ig) var fra Proteintech (Chicago, IL, USA).

Statistisk analyse.

Data ble analysert med SPSS 16.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA). Resultatene er vist som gjennomsnitt ± SD. Normalfordelte data ble analysert med enveis ANOVA etterfulgt av minst-signifikant forskjell (LSD)-testen, mens data uten normalfordeling ble analysert ved hjelp av Games-Howell-testen. Forskjeller ble ansett som statistisk signifikante for P <>

Cistanchekan forbedrenyrefunksjon

Refernoces

1. Chen, DQet al. Gen- og proteinuttrykk og metabolomikk viser aktivert redokssignalering og wnt/-catenin-veien er assosiert med metabolittdysfunksjon hos pasienter med kronisk nyresykdom.Regjørex Biol.12, 505–521, doi:10.1016/j. redoks.2017.03.017 (2017).

2. Chen, L.et al. Rollen til RAS/Wnt/beta-catenin-akseaktivering i patogenesen av podocyttskade og tubulointerstitiell nefropati.Chem Biol Interact273, 56–72, doi:10.1016/j.cbi.2017.05.025 (2017).

3. Zhao, YYet al. Intrarenal metabolomisk undersøkelse av kronisk nyresykdom og dens TGF-beta1-mekanisme hos induserte adeninrotter ved bruk av UPLC Q-TOF/HSMS/MS(E).J. Proteome Res. 12, 2692–2703 (2013).

4. Chen, H.et al. Metabolomics innsikt i aktivert redokssignalering og lipidmetabolismedysfunksjon i kronisk nyresykdomsprogresjon.Redox Biol. 10, 168–178 (2016).

5. Chen, DQet al. Koblingen mellom fenotype og fettsyremetabolisme ved avansert kronisk nyresykdom.Nephrol. Dial. Transplant. doi:10.1093/ndt/gfw415 (2017).

6. Zhao, YY, Liu, J., XL, C., Bai, X. & Lin, RC Urinmetabonomisk studie på biokjemiske endringer i en eksperimentell modell for kronisk nyresvikt av adenin basert på UPLC Q-TOF/MS.Clin. Chim. Acta 413, 642–649 (2012).

7. Kovesdy, CP & Kalantar-Zadeh, K. Hvorfor er protein-energisløsing forbundet med dødelighet ved kronisk nyresykdom?Seminars in nephrology29, 3–14, doi:10.1016/j.semnephrol.2008.10.002 (2009).

8. Wang, XH & Mitch, WE Mekanismer for muskelsvinn ved kronisk nyresykdom.Nature reviews. Nephrology10, 504–516, doi:10.1038/nrneph.2014.112 (2014).

9. Romanello, V. & Sandri, M. Mitokondriell kvalitetskontroll og vedlikehold av muskelmasse.Frpåtiers in physiology6, 422, doi:10.3389/fphys.2015.00422 (2015).

10. Tian, ​​T., Chen, H. & Zhao, YY Tradisjonell bruk, fytokjemi, farmakologi, toksikologi og kvalitetskontroll av Alisma Orientale (Sam.) Julep: en anmeldelse.J Ethnopharmacol158, 373–387, doi:10.1016/j.jep.2014.10.061 (2014).

11. Zhong, Y., Menon, MC, Deng, Y., Chen, Y. & He, JC Nylige fremskritt innen tradisjonell kinesisk medisin for nyresykdom.Am. J. Kidney Dis.66, 513–522, doi:10.1053/j.ajkd.2015.04.013 (2015).

12. Zhao, YY Tradisjonell bruk, fytokjemi, farmakologi, farmakokinetikk og kvalitetskontroll av Polyporus umbellatus (Pers.) Fries: en gjennomgang.J Ethnopharmacol 149, 35–48 (2013).

13. Wang, M.et al. Metabolomics fremhever farmakologisk bioaktivitet og biokjemisk mekanisme til tradisjonell kinesisk medisin.Chem Biol Interact. 273, 133–141, doi:10.1016/j.cbi.2017.06.011 (2017).

14. Zhao, YYet al. En farmako-metabonomisk studie på kronisk nyresykdom og terapeutisk effekt av ergone av UPLC-QTOF/HDMS.PLoS One23, e115467, doi:D - NLM: PMC4275224 EDAT- 2014/12/24 06:00 MHDA- 2016/03/02 06:{{11} } CRDT- 2014/12/24 06:00 PHST- 2014/06/24 [mottatt] PHST- 2014/11/23 [akseptert] AID {{ 22}}.1371/journal.pone.0115467 [doi] AID - PONE-D-14-23166 [pii] PST - epublish (2014).

15. B Ronaldo, P. & Sandri, M. Cellulære og molekylære mekanismer avmuskelatrofi. Disease models & mechanisms6, 25–39, doi:10.1242/dmm.010389 (2013).

16. Bodine, SCet al. Identifikasjon av ubiquitin-ligaser som kreves for skjelettmuskelatrofi. Scinoce294, 1704–1708, doi:10.1126/ science.1065874 (2001).

17. Gomes, MD, Lecker, SH, Jagoe, RT, Navon, A. & Goldberg, AL Atrogin-1, et muskelspesifikt F-boksprotein som er sterkt uttrykt undermuskelatrofi. Saksgang av de nasjonal Akademi av Vitenskaper av de forent stater av Amerika 98, 14440–14445, doi:10.1073/ pans.251541198 (2001).

18. Youle, RJ & Narendra, DP Mechanisms of mitophagy.Nature reviews. Molecular cell biology12, 9–14, doi:10.1038/nrm3028 (2011).

19. Sanchez, AM, Candau, RB & Bernardi, H. FoxO transkripsjonsfaktorer: deres roller i vedlikehold av skjelettmuskelhomeostase.Cellular og molecular life sciences: CMLS71, 1657–1671, doi:10.1007/s00018-013-1513-z (2014).

20. Barbieri, E.et al. Den pleiotropiske effekten av fysisk trening på mitokondriell dynamikk i aldrende skjelettmuskulatur.Oxidative mutgicine og mobilnettet luvitenhet2015, 917085, doi:10.1155/2015/917085 (2015).

21. Cannavino, J., Brocca, L., Sandri, M., Bottinelli, R. & Pellegrino, MA PGC1-alfa-overuttrykk forhindrer metabolske endringer og soleusmuskelatrofii bakben avlastede mus.De Journal of fysiology592, 4575–4589, doi:10.1113/Physiol.2014.275545

22. Lira, VAet al. Nitrogenoksid og AMPK regulerer i samarbeid PGC-1 i skjelettmuskelceller.De Journal of physiology588, 3551–3566, doi:10.1113/Physiol.2010.194035 (2010).

23. Zhuang, P.et al. Tilbakeføring avmuskelatrofiav Zhimu og Huangbai urtepar via aktivering av IGF-1/Akt og autofagisignal i kreftkakeksi.Sopportive care in cancer: official journal of than Multinatipå enl Associatipå of Sopportive Care in Kancer24, 1189–1198, doi:10.1007/s00520-015-2892-5 (2016).

24. Dong, Y.et al. Bufei Jianpi-granulat forbedrer skjelettmuskulatur og mitokondriell dysfunksjon hos rotter med kronisk obstruktiv lungesykdom.BMC complemnotary og alternative medicine15, 51, doi:10.1186/s12906-015-0559-x (2015).

25. Kishida, Y.et al. Go-shajinki-Gan (GJG), en tradisjonell japansk urtemedisin, beskytter mot sarkopeni hos aldringsakselererte mus.Phytomedicine: internatipå enl journal of phytotherapy og phytopharmacology22, 16–22, doi:10.1016/j. rimet.2014.11.005 (2015).

26. Zhang, J.et al. Tilbakeføring avmuskelatrofiav Zhimu-Huangbai urtepar via Akt/mTOR/FoxO3 signalvei i streptozotocin-induserte diabetiske mus.PloS påe9, e100918, doi:10.1371/journal.pone.0100918 (2014).

27. Zhang, ZHet al. En integrert lipidomik og metabolomikk avslører nefroprotektiv effekt og biokjemisk mekanisme til Rheum Officinale ved kronisk nyresvikt.Sci. Rep.6, 22151, doi:10.1038/srep22151 (2016).

28. Zhao, YYet al. Ergosta-4,6,8(14),22-terreng-3-ett isolert fra Polyporus umbellatus forhindrer tidlig nyreskade hos aristolochic syre-indusert nefropati rotter.J Pharm Pharmacol63, 1581–1586, doi:10.1111/j.2042-7158.2011.01361.x (2011).

29. Zhao, YYet al. Ultra ytelse væskekromatografi-basert metabonomisk studie av terapeutisk effekt av overflatelaget av Poria cocos på adenin-indusert kronisk nyresykdom gir ny innsikt i anti-fibrose mekanisme.PLoS One8 , e59617, doi:10.1371/journal.pone.0059617 (2013).

30. Zhao, YYet al. Effekt av Agosta-4,6,8(14),22-tetra-3-one (en) på adenin-indusert kronisk nyresvikt rotte: en serummetabonomisk studie basert på ultraytelsesvæske kromatografi/høysensitiv massespektrometri kombinert med MassLynx i-FIT-algoritme.Clin. Chim. Acta413, 1438–1445, doi:10.1016/j.cca.2012.06.005 (2012).

31. Zhao, YYet al. Urinmetabonomisk studie på de beskyttende effektene av Agosta-4,6,8(14),22-tetra-3-one på kronisk nyresvikt hos rotter ved bruk av UPLC Q-TOF/MS og en ny MSE datainnsamlingsteknikk.Process Biochem47, 1980–1987, doi:10.1016/j. procbio.2012.07.008 (2012).

32. Zhang, ZHet al. Metabolomics innsikt i kronisk nyresykdom og modulerende effekt av rabarbra mot tubulointerstitiell fibrose.Sci. Rep., 14472, doi:10.1038/srep14472 (2015).

33. Zhao, YY, P., L., Q., CD, L., FY & Bai, X. Nyremetabolsk profilering av tidlig nyreskade og renobeskyttende effekter av Poria cocos epidermis ved bruk av UPLC Q-TOF/HSMS/MSE.J Pharm Biomutg Anal81–82, 202–209, doi:10.1016/j.jpba.2013.03.028 (2013).

34. Singla, R., Gupta, Y. & Kalra, S. Muskuloskeletale effekter av diabetes mellitus.JPMA. De Journal of than Pakistan Mutgical Associatipå 65, 1024–1027 (2015).

35. Stitt, TNet al. IGF-1/PI3K/Akt-banen forhindrer uttrykk formuskelatrofi-induserte ubiquitin-ligaser ved å hemme FOXO-transkripsjonsfaktorer.Molecular cell 14, 395–403 (2004).

36. Wang, DTet al. Tilskudd av ketoasyrer bidrar til oppregulering av Wnt7a/Akt/p70S6K-banen og nedregulering av apoptotiske og ubiquitin-proteasomsystemer i muskelen til 5/6 nefrektomiserte rotter.De British journal of nutritipå111, 1536–1548, doi:10.1017/S0007114513004091 (2014).

37. Wang, DT, Yang, YJ, Huang, RH, Zhang, ZH & Lin, X. Myostatin Aktiverer Ubiquitin-Proteasom og Autophagy- Lysosom Systems som bidrar til muskelsvinn ved kronisk nyresykdom.Oxidative medicine og cellular longevity2015, 684965, doi:10.1155/2015/684965 (2015).

38. Tawa, NE Jr., Odessey, R. & Goldberg, AL Hemmere av proteasomet reduserer den akselererte proteolysen i atrofierende rotteskjelettmuskler.Te Journal of clinical investigatipå100, 197–203, doi:10.1172/JCI119513 (1997).

39. Calnan, DR & Brunet, A. Te FoxO-kode.Oncogene27, 2276–2288, doi:10.1038/onc.2008.21 (2008).

40. Sandri, M.et al. Foxo-transkripsjonsfaktorer induserer det atrofi-relaterte ubiquitinligase-atroginet-1 og forårsaker skjelettmuskelatrofi. Cell 117, 399–412 (2004).

41. Tamaki, M.et al. Kronisk nyresykdom reduserer muskelmitokondrier og treningsutholdenhet og dens forverring av diettprotein gjennom inaktivering av pyruvatdehydrogenase.Kidney internatipå enl85, 1330–1339, doi:10.1038/ki.2013.473 (2014).

42. Yokoi, H. & Yanagita, M. Reduksjon av muskelvolum ved kronisk nyresykdom: rollen til mitokondrier i skjelettmuskulatur.Kidney internatipå enl85, 1258–1260, doi:10.1038/ki.2013.539 (2014).

43. Hood, DA Invited Review: kontraktil aktivitet-indusert mitokondriell biogenese i skjelettmuskulatur.Journal of appliutg physiology 90, 1137–1157 (2001).

44. Lin, J.et al. Transcriptional co-activator PGC-1 alfa driver dannelsen av muskelfibre med sakte rykk.Nature418, 797–801, doi:10.1038/nature00904 (2002).

45. Wu, Z.et al. Mekanismer som kontrollerer mitokondriell biogenese og respirasjon gjennom den termogene koaktivatoren PGC-1.Cell98, 115–124, doi:10.1016/S0092-8674(00)80611-X (1999).

46. ​​Adhihetty, PJ, O'Leary, MF, Chabi, B., Wicks, KL & Hood, DA Effekt av denervering på mitokondrielt mediert apoptose i skjelettmuskulatur.Journal of applied physiology102, 1143–1151, doi:10.1152/J Appl Physiol.00768.2006 (2007).

47. Baker, DJ, Betik, AC, Krause, DJ & Hepple, RT Ingen nedgang i oksidativ kapasitet i skjelettmuskulaturen med aldring hos langsiktige kaloribegrensede rotter: effektene er uavhengige av mitokondriell DNA-integritet.De journals of gerpåtology. Series A, Biological vitenskaper og medisinsk vitenskaper 61, 675–684 (2006).

48. Zechner, C.et al. Total skjelettmuskel-PGC-1-mangel kobler fra mitokondrielle forstyrrelser fra fibertypebestemmelse og insulinfølsomhet.Cell metabolism12, 633–642, doi:10.1016/j.cmet.2010.11.008 (2010).

49. Mizushima, N. & Komatsu, M. Autophagy: renovering av celler og vev.Cell147, 728–741, doi:10.1016/j.cell.2011.10.026 (2011).

50. Kang, C., Yeo, D. & Ji, LL Muskelimmobilisering aktiverer mitofagi og forstyrrer mitokondriell dynamikk hos mus.Actafysiologi 218, 188–197, doi:10.1111/apha.12690 (2016).

51. Chan, DC Mitokondriell fusjon og fisjon hos pattedyr.Annual review of cell og developmental biology22, 79–99, doi:10.1146/ annual.cell bio.22.010305.104638 (2006).

52. Benard, G. & Karbowski, M. Mitokondriell fusjon og deling: regulering og rolle i cellelevedyktighet.Seminars in cell & dkveldlopmental biology 20, 365–374 (2009).

53. Zhao, J.et al. FoxO3 aktiverer koordinert proteinnedbrytning av de autofagiske/lysosomale og proteasomale banene i atrofierende muskelceller.Cell metabolism6, 472–483, doi:10.1016/j.cmet.2007.11.004 (2007).

54. Romanello, V.et al. Mitokondriell fisjon og ombygging bidrar tilmuskelatrofi. Te EMBO journal29, 1774–1785, doi:10.1038/emboj.2010.60 (2010).

55. Sun, H.et al. Astragaloside IV forbedrer nyreskade hos db/db mus.Vitenskapelig reports6, 32545, doi:10.1038/srep32545 (2016).

56. Barreto, R.et al. Kjemoterapirelatert kakeksi er assosiert med mitokondriell utarming og aktivering av ERK1/2 og p38 MAPK.Oncotarget7, 43442–43460, doi:10.18632/oncotarget.9779 (2016)

57. Voltarelli, FA & de Mello, MA Spirulina forbedret skjelettmuskelproteinet hos voksende rotter.Euråpne journal of nutritipå47, 393–400, doi:10.1007/s00394-008-0740-9 (2008).

58. Rannels, DE, Kao, R. & Morgan, HE Effekt av insulin på proteinomsetning i hjertemuskelen.Te Journal of biological chemistry 250, 1694–1701 (1975).

59. Waalkes, TP & Udenfriend, S. En fluorometrisk metode for estimering av tyrosin i plasma og vev.Te Journal of laboratory og clinical mutgicine 50, 733–736 (1957).