Del 2: Astrocyttglykogen og laktat: Ny innsikt i lærings- og minnemekanismer

For mer informasjon:ali.ma@wecistanche.com

Vennligst klikk her til del 1

Vennligst klikk her til del 3

Klikk for å Cistanche DHT for minne

Glykogenolyse og laktat er viktige i opphisselse/stressmediert hukommelseskonsolidering

En hendelse huskes godt i lang tid hvis den er innebygd i følelser. Emosjonell opphisselse fører til mer detaljerte og langvarige minner, og stresshormonene adrenalin (også kjent som adrenalin) og kortisol (kortikosteron hos gnagere) er tilstrekkelig til å mediere og modulerehukommelsekonsolidering (McGaugh 2015).

Fordi adrenalin ikke fritt passerer blod-hjerne-barrieren (BBB), kan det modulerehukommelsekonsolidering ved å aktivere -adrenerge reseptorer lokalisert perifert på vagale afferenter som rager ut til kjernen i solitærkanalen i hjernestammen. Noradrenerge projeksjoner fra denne regionen påvirker neuronal aktivitet i andre hjerneregioner, inkludert amygdala og hippocampus (Miyashita og Williams 2004; Williams et al. 2000). I samsvar med dette har økninger i noradrenalin (NA)-nivåer i hippocampus blitt observert invivoin rotter så tidlig som 20 minutter etter en perifer epinefrin-injeksjon, med en topp en time etter påføring, og denne effekten blokkeres fullstendig av lidokain-injeksjon i kjernen av ensom trakt (Miyashita og Williams 2004). Det er viktig at nevroner som oppstår fra kjernen i den solitære trakten projiserer til locus coeruleus, et område som frigjør NA ved stimulering og opphisselse (Gibbs et al. 2010; Lopes et al. 2016; Sara 2009; Sara et al. 1994).

I pattedyrhjerner så vel som i dyrkede astrocytter, stimulerer NA glykogenolyse (Magistretti 1988; Quach et al. 1988; Subbarao og Hertz 1990). Påføring av NA er tilstrekkelig til å modulerehukommelsekonsolidering gjennom aktivering av - og -adrenerge reseptorer (AR) som er tilstede i hjerneregioner, slik som amygdala og hippocampus (Roozendaal og McGaugh 2011). Fordi AR-blokkere som propranolol har blitt rapportert å forstyrrehukommelsekonsolidering og styrking hos gnagere så vel som hos mennesker (Cahill et al. 1994; Dornelles et al. 2007; Przybyslawski et al. 1999), og har også blitt foreslått som potensielle behandlinger for angstlidelser, som panikklidelse og posttraumatisk stresslidelse (Ravaris et al. 1991; Vaiva et al. 2003), er virkningen av NA gjennom disse reseptorene av spesiell interesse.

I rottehippocampus, som er nødvendig for konsolidering av eksplisitte/episodiske minner, dominerer 1AR; både 2AR og 3AR er også til stede, selv om de er fordelt forskjellig (Milner et al. 2000; Rainbow et al. 1984; Summers et al. 1995), noe som tyder på at de to typene reseptorer kan ha forskjellige roller. En rekke eksperimenter med NA- eller AR-antagonister (f.eks. propranolol) antydet at AR-er spiller roller i minnekoding, modulering og gjenfinning hos mennesker og hos gnagere (Cahill et al. 1994; Przybyslawski et al. 1999; Summers et al. 1995 ). Studier av mus som mangler 1AR-er eller behandlet med selektive 1AR-agonister eller -antagonister avslørte kritiske roller for denne reseptorsubtypen i både synaptisk plastisitet og hukommelse, med særlig vekt påhukommelsegjenfinning (Murchison et al. 2004; Ramos et al. 2005; Winder et al. 1999). På den annen side svekker genetisk sletting av 2AR hos mushukommelsemodulering av stress eller kortikosteron og svekker også hippocampus plastisitet, i samsvar med en rolle av 2ARs i amygdala og dens modulerende effekter på hippocampus og prefrontal cortex (Roozendaal og McGaugh 2011; Schutsky et al. 2011; Zhou et al. 2013).

Generelt, de funksjonelle bidragene til AR-er tilhukommelseprosesser antas å skyldes hovedsakelig deres effekter på nevroner og har derfor blitt studert i stor grad i nevronale/synaptiske modeller (O'Dell et al. 2015). I tillegg til å bli uttrykt i pre- og postsynaptiske rom av nevroner, finnes AR-er også i andre celletyper, spesielt i astrocytter (Catus et al. 2011; Mantyh et al. 1995; Shao og Sutin 1992; Zhu og Kimelberg 2004 ). Mer spesifikt har det blitt foreslått at 2AR-er i nervesystemet hovedsakelig kommer til uttrykk i glia (Cash et al. 1986; Catus et al. 2011; Mantyh et al. 1995; Waeber et al. 1991), mens 1AR-er primært finnes i nevroner, ved synaptiske kryss (Cash et al. 1986; Mantyh et al. 1995; Waeber et al. 1991). Dette forslaget reiser spørsmålene om hvilken AR-subtype (1AR eller 2AR) og hvilke AR-uttrykkende celler som formidler hippocampus-minnekonsolidering.

Dessuten spiller 2adrenerge reseptorer (2AR) kritiske roller ihukommelsekonsolidering i fuglebarken, og farmakologiske eksperimenter som kombinerer antagonister eller agonister av AR-er førte til at Hertz og Gibbs konkluderte med at glykogenolyse stimulert av 2AR-er er nødvendig for minnedannelse (anmeldt i Gibbs 2016).

I nyere studier søkte vi å finne ut om bidraget fra AR i hippocampus tilhukommelsekonsolidering involverer mekanismer relatert til glykogenolyse og astrocytisk metabolisme. Ved å bruke vårt IA-paradigme hos unge voksne rotter fant vi at bilaterale injeksjoner av propranolol i dorsale hippocampus svekket betydelig langsiktighukommelseog at denne svekkelsen ikke ble reversert etter et påminnelsessjokk gitt i en annen kontekst, noe som indikerer at AR-er i hippocampus er nødvendig forhukommelsekonsolidering. Propranolol sløvet også den læringsfremkalte induksjonen av plastisitetsmekanismer som induksjon av pCREB, pCamKII og Arc. Både atferds- og molekylære forstyrrelser ble reddet av L-laktat, men ikke av en ekvikalorisk konsentrasjon av glukose. Disse resultatene antydet at produksjonen av astrocyttavledet laktat (dvs. laktat avledet fra glykogenolyse i astrocytter) er målrettet av propranolol. For å bestemme hvilke av 1- og 2AR som kan være involvert i de treningsavhengige atferdsmessige og molekylære endringene, injiserte vi systemisk enten den 2AR-selektive antagonisten ICI-118,551 eller den 1AR-selektive antagonisten betaxolol før trening, og utførte deretter hippocampale mikrodialyseeksperimenter. Resultatene viste at både treningsavhengig laktatfrigjøring og hukommelsesbevaring ble signifikant blokkert av antagonister av 2AR, men ikke 1AR. Likeledes bekreftet bilaterale injeksjoner av de samme antagonistene i dorsal hippocampus at antagonister av 2ARs, men ikke 1ARs, svekket hukommelsesbevaring. Effektene på hukommelsesbevaring vedvarte. Samlet indikerte disse dataene at 2AR, snarere enn 1AR, i hippocampus bidrar til IA-minnekonsolidering og at de gjør det ved å engasjere mekanismer som kontrollerer økningen av laktatnivåer i det ekstracellulære rommet i hippocampus ved trening. Våre tidligere eksperimenter som viste at læringsfremkalt laktatøkning blokkeres av DAB (Suzuki et al. 2011) førte til at vi konkluderte med at den 2AR-avhengige økningen i laktatnivå fremkalt av trening stammer fra glykogenolyse.

Ved å bruke autoradiografi av ligandbinding (i fravær av spesifikke antistoffer, som vi grundig screenet for, men ikke kunne finne), fant vi at fordelingen av 2AR i hippocampus i stor grad overlappet med fordelingen av astrocyttmarkøren glial fibrillary acidic protein (GFAP) visualisert ved immunhistokjemi, som igjen støtter ideen om at 2AR-er er anriket på astrocytter i stedet for nevroner (Gao et al. 2016). Ved å bruke astrocytt- eller nevronselektivt adeno-assosiert virus (AAV) under kontroll av enten en modifisert GFAP eller en synapsinspesifikk promoter, uttrykte vi antisense eller korte hårnålssekvenser (shRNA) for å signifikant nedregulere 2AR-uttrykk i enten astrocytter eller nevroner. Vi fant at astrocytisk, men ikke neuronal, knockdown av 2AR førte til vedvarendehukommelseforstyrrelse. Denne forstyrrelsen ble fullstendig reddet av L-laktat, og ga bevis for konklusjonen om at 2AR-er uttrykt i hippocampus-astrocytter -via laktatproduksjon-, men ikke 2AR-uttrykte nevroner, er kritiske for langtidshukommelsesdannelse.

Det er interessant å merke seg at også hos kyllinger var 2AR tidligere beskrevet som den kritiske AR-subtypen involvert i glykogenolyse, til tross for at fordelingen av AR-subtyper ikke korrelerer i kylling- og pattedyrhjerner (Hutchinson et al. 2007), noe som tyder på at 2AR-er uttrykt av astrocytter kan ha en bevart rolle i å regulere glykogenolyse. I samsvar med den generelle rollen til 2AR i glykogenolyse, har laktatproduksjon fra aerob glykolyse koblet til 2AR-stimulering også blitt identifisert i muskler under sjokktilstander assosiert med redusert eller opprettholdt blodstrøm (Levy et al. 2008).

Det gjenstår å fastslå om laktatet er produsert utelukkende fra glykogenolyse og/eller også fra glukoseimport og direkte inn i glykolyse. Uansett, våre data impliserer hippocampus 2ARs, snarere enn 1ARs, ihukommelsekonsolidering, i forbindelse med observasjonen at tilførsel av laktat redder IA-hukommelsessvekkelsen forårsaket av hippocampus astrocytisk 2AR knockdown, styrker konklusjonen om at laktat produsert av astrocytter er en nøkkelmediator forhukommelsedannelse under opphisselsesforhold (Suzuki et al. 2011).

Lignende konklusjoner ble gitt av Jensen et al. (2016) som genererte induserbare astrocyttspesifikke 2AR knock-out mus ved å krysse homozygote 2AR floksede mus (Adrb2flox) og mus med heterozygot tamoksifen-induserbar Cre-rekombinase-uttrykk drevet av den astrocyttspesifikke L-glutamat-transport-/L-promoteren (som GLAST- CreERT2). Denne studien fant ingen forskjeller i fysisk helse eller motoriske funksjoner mellom knock-out-musene og kontrollene; den rapporterte imidlertid underskudd i evnen til gamle, men ikke unge voksne mus, i vannlabyrintoppgaven. Studien fant også LTP-svekkelse i hippocampale hjerneskiver av gamle knock-out-mus holdt i lavt glukosemedium. Mangelen på effekter på unge mus kan skyldes graden av opphisselse av oppgaven som brukes, og fremtidige studier er nødvendige for å løse dette spørsmålet.

I lys av alle disse funnene er vi enige med Hertz og Gibbs (Hertz og Gibbs 2009) i å antyde at nivået av opphisselse fremkalt av en opplevelse kan diktere om glykogenolyse og/eller glykolyse rekrutteres for å fremmehukommelsekonsolidering. Videre foreslår vi at hvis bare minner om vekkende opplevelser rekrutterer den astrocytiske 2AR-mekanismen, kan dette representere en distinkt mekanistisk signatur av denne typen minne. Dette antyder at under fysiologiske forhold virker glykogen for å gi supplerende substrater når glukose ikke er i stand til å støtte funksjon under økt energibehov (Waitt et al. 2017). Igjen, fremtidige eksperimenter bør søke å løse disse viktige problemene.

Spesielt, som minner om effekten av glykogenolysehemmeren DAB (Suzuki et al. 2011), klarte ikke direkte tilførsel av ekvikaloriske konsentrasjoner av glukose til hippocampus sammen med farmakologiske blokkere av 2AR å gjenskape effekten av laktat, og kun ved høyere glukosekonsentrasjoner ble det dehukommelsesvekkelser forårsaket av 2AR-avbrudd midlertidig reddet. Selv om ytterligere eksperimenter er nødvendig for å tolke dette resultatet, er en mulig forklaring at aktivitetsavhengige prosesser fremmer blodsukkerinntrengning i astrocytter i stedet for direkte inn i nevroner. Glukose vil da bli metabolisert av astrocytter og, i det minste delvis, omdannet til laktat, som til slutt vil bli transportert fra astrocytter til nevroner (Magistretti og Pellerin 1999).

Flere bevis indikerer at astrocytisk regulering av metabolisme spiller en rolle i mange nevrodegenerative sykdommer og hjernerelaterte patologier, inkludert Alzheimers sykdom, Huntington sykdom, multippel sklerose og amyotrofisk lateral sklerose (Maragakis og Rothstein 2006). For eksempel viser pasienter med multippel sklerose dysregulert ekspresjon av glykolytiske enzymer i både aktive og inaktive lesjoner, og forhøyede nivåer av det laktatproduserende enzymet LDHA i astrocytter innenfor inaktive lesjoner (Nijland et al. 2015). Videre viser hjerneprøver fra pasienter med Alzheimers sykdom økninger i både 2- og 1AR, og 2 antagonister har gitt lovende potensielle terapeutiske resultater i musemodeller (Fu og Jhamandas 2014; Dong et al. 2012). Ytterligere studier vil være nødvendig for å fullt ut forstå involveringen av astrocytiske 2ARs i nevrodegenerative sykdommer. Vi foreslår at forstyrrelse av den metabolske aktiveringen via astrocytiske 2AR-er i regioner som støtter kognitive funksjoner kan bidra til de patologiske egenskapene til disse sykdommene. Derfor kan målretting av astrocytiske 2AR-mekanismer bidra til å forhindre eller reparere disse

lidelser og/eller forhindre at de utfelles ved stress.

Hvordan brukes laktat for å fremme læring og hukommelse?

Involvering av astrocyttavledet laktat på lang sikthukommelseformasjon skifter synet innenfor feltet fra en eurosentrisk modell for læring oghukommelsetil en der samarbeid av flere celler spiller en nøkkelrolle. Et viktig spørsmål som gjenstår å løse er: Hva gjør laktat?

Laktat, som finnes i andre systemer (dvs. muskler) (Brooks 2007; Brooks 2011; Brooks 2016) kan brukes som energisubstrat. Basert på bevis for en kritisk rolle til MCT2 på lang sikthukommelsedannelse (Newman et al. 2011; Suzuki et al. 2011), våre studier og de fra flere andre laboratorier nevnt ovenfor antydet at hovedrollen til laktat kan være metabolsk, til støtte for de energikrevende prosessene indusert av læring. MCT2-er er beriket i synapser, som vist ved synaptoneurosomal (Suzuki et al. 2011) og elektronmikroskopistudier som avslørte deres lokalisering i både aksoner og ryggrader (Bergersen et al. 2001; Bergersen et al. 2005). Ideen om at laktat som kommer inn i aktiverte synapser spiller en metabolsk rolle ville være i samsvar med de høye energikravene til membraner og cellulære prosesser som er essensielle for langsiktig synaptisk plastisitet og hukommelse, som inkluderer – for bare å nevne noen få – celleskjelettremodellering, reseptorhandel, synaptisk frigjøring og lokal mRNA-translasjon (Basu et al. 2007; Fukazawa et al. 2003; Harris et al. 2012; Lamprecht og LeDoux 2004; Malinow og Malenka 2002; Santini et al. 2014; Shi et al. 1999; Sudhof 2013; Xu et al. 2012).

I tillegg til sin rolle som metabolitt og energisubstrat, har laktat vist seg å signalisere via endringer i NADH/NAD pluss-forholdet, og dermed redoksregulering (Brooks 2009), en mekanisme som er funnet å være viktig i langsiktig plastisitet oghukommelse(Knapp og Klann 2002; Massaad og Klann 2011). Faktisk, ved å bruke dyrkede kortikale nevroner, rapporterte Yang et al., (2014) at L-laktatapplikasjon forbedrer intracellulære NADH-nivåer, fremmer plastisitetsrelatert genuttrykk og potenserer NMDA-reseptorsignalering. Disse forfatterne fant også at selv om bruken av NADH rekapitulerte effektene indusert av L-laktat på NMDA-aktivering, var påføringen av pyruvat utilstrekkelig til å indusere disse endringene, noe som førte til at de konkluderte med at laktat er mer enn bare et energisubstrat.

Flere studier har fokusert på andre typer laktatsignaleringsmekanismer. For eksempel signaliserer laktat også via prostaglandinvirkning og bidrar til vasomotorisk regulering (Gordon et al. 2008). I tillegg ble det nylig vist at laktat signaliserer gjennom en spesifikk G-proteinkoblet reseptor, GPR81/HCAR1, som er distribuert i nevroner (anriket i synaptiske rom), astrocytter og vaskulaturceller, muligens kobler nevrotransmisjon, nevrovaskulær kobling og hjerne. energimetabolisme (Lauritzen et al. 2014; Morland et al. 2015). Som beskrevet og diskutert i en utmerket anmeldelse av Linda Hildegard Bergersen (Bergersen 2015), er HCAR1 for det meste konsentrert i nevroner, på den synaptiske membranen og intravesikulære organeller. Denne fordelingen fikk Bergersen til å foreslå den spennende hypotesen at intravesikulært laktat kunne bidra til laktatsignalering. Dessuten, i C2C12 myotube muskelceller, induserte laktatpåføring ekspresjonen av laktatet

reseptor HCAR1 og av laktattransportører (MCT1/4), kanskje en indikasjon på et positivt tilbakemeldingssystem, mens pyruvat ikke replikerte denne effekten (Sun et al. 2016). I sum, vår forståelse av hvordan laktat gir kritisk støtte på lang sikthukommelsedannelsen er fortsatt i sin spede begynnelse, og vi kan ikke utelukke muligheten for at laktat spiller flere nødvendige roller i denne prosessen (Steinman et al. 2016).

Rollen til metabolsk kobling av astrocytt-nevron i minnedannelse under utvikling

De metabolske kravene til den utviklende hjernen er svært høye. Menneskelig hjernes glukosebehov topper seg i barndommen (ved en alder på rundt 5 år) når glukose brukt av hjernen representerer omtrent 60 prosent av total kroppsenergi, sammenlignet med omtrent 20 prosent i voksen alder (Kuzawa et al. 2014). Denne betydelige forskjellen i energibehov mellom den voksne og utviklende hjernen kan gjenspeiles i ulike roller av astrocytt- og nevronmetabolisme ihukommelsedannelse under utvikling versus voksen alder.

Astrocytter er avgjørende for hjernens utvikling. På grunn av deres aktive bidrag til flere utviklingsprosesser, inkludert nevrogenese, angiogenese, aksonal utvekst, synaptogenese og synaptisk modning og beskjæring, kan dysfunksjon av astrocytter bidra til utbruddet av nevroutviklingsforstyrrelser, som kan føre til læring oghukommelsefunksjonshemminger i voksen alder (Clarke og Barres 2013). Selv om det er rapportert noe astrogenese hos voksne (Zhao et al. 2007), genereres de fleste astrocyttene i gnagerhjernen postnatalt i løpet av de første 3 ukene av livet, samtidig med slutten av den innledende nevrogene bølgen (Bandeira et al. 2009; Molofsky og Deneen 2015; Reemst et al. 2016). Astrocytter er fordelt over alle områder av CNS, og migrerer sannsynligvis til deres endelige destinasjon kort tid etter fødselen, noe som fører til lignende fordelinger mellom neonatale og voksne hjerner (Taft 2005; Tsai et al. 2012).

Derfor, gitt den omfattende gliogenesen som i stor grad endrer den cellulære sammensetningen av den postnatale hjernen (Nedergaard et al. 2003), kan astrocytter i tidlig utvikling enten påvirke forskjellighukommelseprosesser, eller forblir uinvolvert på grunn av deres funksjonelle umodenhet. Det ville være interessant å avgjøre om astrocytt-nevronlaktat metabolsk kobling er nødvendig forhukommelsedannelse under tidlig utvikling, slik det er i voksen alder.

Astrocytt-nevron metabolske interaksjoner er forskjellige på flere måter mellom neonatale og voksne hjerne (Brekke et al. 2015). For eksempel, i den voksne hjernen under normale forhold, er glukose hovedenergisubstratet. I motsetning til dette, i løpet av de første tre ukene etter fødselen, er den neonatale rottehjernen preget av redusert glukoseutnyttelse, sammenfallende med lavere ekspresjon av glukosetransportører (GLUT) (Vannucci 1994; Vannucci et al. 1994; Vannucci og Simpson 2003) og utnyttelsen av andre substrater, som ketonlegemer, som energikilder (Hawkins et al. 1971; McKenna 2012). Faktisk, under inntak av høyfettmelk, gir ketonlegemer en betydelig brøkdel av energien som kreves av den nyfødte hjernen (Dombrowski et al. 1989; Nehlig 2004). Disse næringsstoffene flyttes over BBB gjennom monokarboksylattransportører (MCT) (Newman og Verdin 2014) hvis uttrykk avtar raskt etter avvenning, mens uttrykk for glukosetransportører øker (Vannucci og Simpson 2003).

Selv om den neonatale hjernen er avhengig av alternative energikilder, er glukose uunnværlig for normal utvikling. Ved å bruke 13C-merket glukose og 13C-merket acetat, undersøkte Morken og kolleger (2014) glykolyse, pentosefosfatbanen (PPP), pyruvatkarboksylering og metabolske interaksjoner mellom astrocytter og nevroner i {{5}hjerne gamle rotter. , og sammenlignet disse parameterne med de for voksne rotter. I den umodne hjernen observerte de lavere overføring av glutamat fra nevroner til astrocytter, koblet til høyere overføring av glutamin fra astrocytter til nevroner, noe som indikerer at mye mindre glutamat-glutamin-syklus opererer i hjernen under tidlig utvikling. Denne reduksjonen i nivået av glutamat tilgjengelig for glutaminsyntese kompenseres delvis av en økning i pyruvatkarboksylering i sammenligning i den voksne hjernen. I den nyfødte hjernen metaboliseres dessuten en relativt større del av glukose via PPP og pyruvatkarboksylering enn ved glykolyseveien, som er mindre aktiv enn den voksne hjernen (Brekke et al. 2015; Morken et al. 2014).

Glukosen, fortrinnsvis behandlet av PPP, spiller en nøkkelrolle under den raske veksten som skjer i løpet av de første postnatale ukene (Bandeira et al. 2009) ved å tilveiebringe substratene som kreves for nukleotid- og lipidsyntese, myelinisering og produksjon av NADPH, en avgjørende kofaktor involvert i cellulært forsvar mot oksidativt stress (Yager og Ashwal 2009). Dermed kan et høyt PPP-til-glykolyse-forhold forklare den neonatale hjernens evne til å beskytte seg mer effektivt mot oksidativt stress.

Hvorfor er det lavere glykolysehastighet under tidlig utvikling? Dessuten spiller glykolyse noen rolle ihukommelsedannelse i de tidlige alderen? Svært få studier har beskrevet om og hvordan glukosemetabolisme og astrocytt-nevron metabolske interaksjoner bidrar til dannelsen av langsiktighukommelse, og til kognitive funksjoner mer generelt, under utvikling. De første beskrivelsene av et slikt bidrag til hukommelsesdannelse under utvikling var de av Gibbs og Hertz, beskrevet ovenfor, som brukte nyfødte kyllinger i sine studier og fant ut at de krever nedbrytning av glykogen for glutamatsyntese i astrocytter.hukommelsemekanismer (Gibbs et al. 2007). Dessuten rapporterte disse forfatterne mekanismer for glykogenavledet L-laktat (og/eller pyruvat) transport mellom astrocytter og nevroner hos daggamle kyllinger: faktisk enten injeksjon av D-laktat eller farmakologisk hemming av MCT med -cyano{{6 }}hydroksycinnamat (4-CIN) hemmer hukommelsen deres. Videre ble glykogennedbrytning og re-syntese under læring og hukommelse i denne tidlige utviklingsalderen rapportert å være regulert av noradrenalin, serotonin og ATP (Gibbs 2016). Mer spesifikt ble det vist at hemming av 2-adrenerge, serotonerge (5-HT2B) og purinerge P2Y1-reseptorer, som alle stimulerer glykogenolyse, eller av 2-adrenerge reseptorer, som favoriserer glykogen syntese, resulterer i hukommelsessvekkelse hos nyfødte kyllinger (Gibbs 2016).

I pattedyrmodellsystemer (dvs. gnagere) og mennesker har de fleste studier fokusert på effekten av glukose påhukommelse. Det vesentlige funnet de siste 20 årene er at glukose, administrert kort før eller etter læring, eller før minneinnhenting, forbedrerhukommelseytelse (Messier 2004). En lignende effekt er observert hos 17- og 18-daggamle rotter, en alder som tilsvarer perioden med infantil amnesi (Flint og Riccio 1999; Flint og Riccio 1997). Infantil amnesi refererer til voksnes manglende evne til å huske tidlige minner. Hos mennesker som hos ikke-menneskelige dyr blir minner dannet i en alder av infantil amnesi svært raskt glemt (Li et al. 2014; Madsen og Kim 2016).

Nylig viste vi at IA-opplevelser hos spedbarnsrotter, selv om de tilsynelatende er glemt, faktisk lagres på lang sikt i en latent form, da disse minnene kan gjenopprettes senere i livet hvis påminnelser oppleves (Travaglia et al. 2016a). I motsetning til det som tidligere ble antydet, fant vi at spedbarnets hippocampus (på postnatal dag 17, PN17) er svært responsiv og engasjert i læring, og gir et nødvendig bidrag til dannelsen av latente, langvarige minner ved å rekruttere molekylære mekanismer typisk for kritiske perioder (Travaglia et al 2016a og b). Derfor foreslo vi at, som i andre hjernefunksjoner og -systemer, gjennomgår det episodiske læringssystemet en kritisk periode, der hippocampussystemet tilegner seg funksjonell kompetanse gjennom erfaring (Alberini og Travaglia 2017).

To studier har vist at infantil amnesi hos rotter kan svekkes ved administrering av glukose på tidspunktet forhukommelseretensjonstesting (Flint og Riccio 1997) eller tidspunktet for læring (Flint og Riccio 1999). I den første studien ble 17-daggamle rotter utsatt for IA-kondisjonering; 24 timer senere ble dyrene injisert systemisk med enten saltvann eller glukose umiddelbart før testing. De saltvannsinjiserte rottene viste svakehukommelseytelse, noe som tyder på rask glemsel, mens dette hukommelsestapet ble betydelig svekket hos glukoseinjiserte rotter (Flint og Riccio, 1997). I den følgende studien eksponerte de samme forfatterne 18-daggamle rotter for en subkutan injeksjon av glukose umiddelbart etter trening; disse rottene presterte betydelig bedre enn saltvannsinjiserte kontrolldyr på en retensjonstest gitt 24 timer etter trening (Flint og Riccio, 1999). Mekanismene som glukose demper infantil amnesi forblir ukjente, og en bedre forståelse av den funksjonelle implikasjonen av glukosemetabolisme og astrocytt-nevron metabolsk kobling ihukommelsedannelse under utvikling kan gi viktig innsikt i hvordan minnesystemet utvikler seg, samt foreslå potensielle kliniske anvendelser for lærevansker.