Del 2: Emosjonell modulering av læring og hukommelsesfarmakologiske implikasjoner

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-post:audrey.hu@wecistanche.com

Vennligst klikk her til del 1

Emosjonell modulering av konsolidering involverer andre nevrotransmittersystemer på en noradrenerg reseptoravhengig måte. Som noradrenalin øker dopaminnivået i amygdala etter stressfaktorer som fotsjokk og tvungen svømming (Coco et al., 1992; Bouchez et al., 2012). Etter trening intra-BLA-mikroinjeksjoner av dopamin øker retensjonen, mens mikroinjeksjoner av enten en D1- eller D2-reseptorantagonist svekker retensjonen (Lalumiere et al., 2004). Samtidig intra-BLA-administrasjon av b-adrenerge antagonister forhindrerhukommelseforbedring indusert av dopamininfusjoner, i samsvar med den kritiske rollen til de b-adrenerge reseptorene i BLA-modulering avhukommelsekonsolidering. Bevis tyder også på at det kolinerge systemet påvirkerhukommelsekonsolidering. Optisk stimulering og hemming av kolinerge terminaler i BLA, som stammer fra nucleus basalis magnocellular, forsterker og svekker henholdsvis oppbevaring av fryktkondisjonering (Jiang et al., 2016). Blokkering av muskarine m1 og m2 kolinerge reseptorer svekker konsolideringen av hemmende unngåelseslæring (Power et al., 2003). Dessuten øker evnen til systemisk deksametasonadministrasjonhukommelsekonsolidering avhenger av samtidig aktivering av muskarine reseptorer i BLA (Power et al., 2000). Andre studier har vist at opioid-peptid, GABAerge og muskarine kolinerge effekter påhukommelseavhenge av amygdala noradrenerg aktivering (McGaugh et al., 1988).

CISTANCHE KAN FORBEDRE MINNE

Disse funnene gir overbevisende bevis på at noradrenalin i BLA har en sentral rolle i moduleringenhukommelsekonsolidering (McIntyre et al., 2003). Ettersom stressfaktorer kan produsere en forlenget frigjøring av noradrenalin og dopamin i BLA som varer over 2 timer (McIntyre et al., 2002; Bouchez et al., 2012), spiller disse katekolaminnevrotransmitterne mest sannsynlig en kritisk rolle i å opprettholde økt BLA-aktivitet og, spesielt økt aktivitet i BLA-projeksjonsnevronene (Zhang et al., 2013) etter en følelsesmessig opphissende hendelse som muliggjør modulering av minnekonsolidering. Til støtte for denne konklusjonen indikerer in vivo mikrodialysestudier at mengden noradrenalin som frigjøres etter inhiberende unngåelsestrening, korrelerer sterkt med rottens grad av hukommelsesbevaring 2 dager senere (McIntyre et al., 2002).

Nyere arbeid har undersøkt hvordan mønstre av BLA-aktivitet påvirkerhukommelsekonsolidering. Funn av elektrofysiologiske registreringsstudier indikerer at sammenhengen mellom BLA-aktivitet og andrehukommelse-relaterte strukturer i g-frekvensområdet (35–45 Hz) øker på tvers av læringsforsøk (Bauer et al., 2007; Popescu et al., 2009), selv om slike studier ikke har bestemt om aktiviteten er kausalt involvert i minneprosesser. Nyere resultater tyder på at optogenetisk stimulering av BLA-projeksjonsneuroner, ved bruk av utbrudd av 40 Hz lyspulser gitt umiddelbart etter trening, forbedrer retensjon for hemmende unngåelseslæring (Huff et al., 2013). Tilsvarende stimulering ved bruk av utbrudd av 20 Hz lyspulser endrer imidlertid ikke retensjon, noe som antyder den mulige betydningen av BLA-aktivitet i frekvensområdet ved omtrent 40 Hz etter en læringshendelse.

Ytterligere arbeid med å ta for seg hvorvidt stimulering av BLA med utbrudd av aktivitet i det frekvensområdet driver eller forsterker koherensen av g oscillerende aktivitet mellom amygdala og andre strukturer vil være nødvendig for å demonstrere funksjonen til slik aktivitet i evnen til BLA til å modulere konsolidering gjennom dens virkninger på andre regioner. Imidlertid vil optogenetiske tilnærminger utvilsomt fremme vår forståelse av amygdalamodulasjonen avhukommelseprosess, da slike tilnærminger kan gi tidsmessig presis kontroll av aktivitet, romlig presis kontroll av bestemte veier og genetisk presis kontroll av spesifikke nevronale subpopulasjoner innenfor en heterogen struktur. For eksempel indikerer nyere optogenetiske og elektrofysiologiske registreringsstudier at belønningsprediktive versus aversjonsprediktive signaler øker aktiviteten i BLA-neuroner som projiserer til henholdsvis nucleus accumbens versus den sentrale amygdala (Beyeler et al., 2016). Dermed spiller heterogenitet i BLA, selv ganske enkelt differensiert av projeksjonsmålene til nevronene, mest sannsynlig en kritisk rolle i hvordan BLA modulererhukommelsekonsolidering.

Av spesiell interesse for å forstå hvordan BLA modulererhukommelsekonsolidering er spørsmålet om hvor generelle effektene av slik modulering er når det gjelder typene minne. Selv om mye av forskningen på BLA-minnemodulering har brukt hemmende unngåelse, en fotsjokkbasert kontekstuell læringsoppgave, tyder bevis på at BLA påvirker konsolideringen av langtidsminner for mange forskjellige typer læring. Dette inkluderer følgende: nært beslektede typer som kontekstuell fryktkondisjonering (LaLumiere et al., 2003); andre former for hukommelse som mest sannsynlig involverer betydelig emosjonell opphisselse, inkludert romlig og cued water-labyrint-læring (Packard et al., 1994); læring basert på emosjonelt vekkende interoceptive hendelser som betinget smakaversjon (Miranda et al., 2003; Guzman-Ramos og Bermudez-Rattoni, 2012); belønningsbasert læring som assosiasjoner mellom stimuli og kokain (Fuchs et al., 2006); og nytt minne for gjenkjenning av gjenstander og kontekst (Malin og McGaugh, 2006; Barsegyan et al., 2014; Beldjoud et al., 2015). Faktisk, selv om mye av bevisene på amygdala i tidligere forskning har sin opprinnelse fra studier som bruker negativt valenserte læringsoppgaver, gjør nylige funn det klart at amygdala påvirker belønningsbaserte/appetitive prosesser, mest sannsynlig gjennom divergerende anslag. For eksempel forsterker optisk stimulering av BLA-inngangene til nucleus accumbens instrumentell atferd (Stuber et al., 2011). Tilsvarende antyder nyere registreringsarbeid distinkte nevronpopulasjoner innenfor BLA-koden for belønningsassosierte versus aversjonsassosierte stimuli (Beyeler et al., 2016). Dermed vil manipulasjoner, som medikamentinfusjoner i BLA, forventes å endre nevrale prosessering for både aversive og appetittive stimuli.

De siste eksemplene i listen ovenfor (dvs. gjenkjennelse av nye objekter/kontekster) reiser et viktig spørsmål om emosjonell opphisselse er nødvendig for at BLA skal modulerehukommelsekonsolidering, ettersom nye gjenstander og kontekstgjenkjenning ser ut til å mangle noen åpenbar emosjonell opphisselse. Systemisk administrering etter trening av kortikosteron øker imidlertid konsolideringen bare hos rotter som ikke tidligere var vant til miljøet (Roozendaal et al., 2006), noe som antyder at nyheten i seg selv kan gi tilstrekkelig aktivering av emosjonelle opphisselsessystemer til at minnemodulasjon kan skje. Systemisk administrering av yohimbin, som stimulerer frigjøring av noradrenalin, gjenoppretter evnen til kortikosteron til å øke konsolideringen hos rotter som tidligere har vært vant til miljøet. Sammen antyder disse resultatene at etterligning av effekten av emosjonell opphisselse, gjennom både noradrenerg og glukokortikoidaktivering, kan modulerehukommelsekonsolidering selv for de typer læring der emosjonell opphisselse er minimalisert. Ikke desto mindre gjør vanskeligheten med å avgjøre om en læringsoppgave ikke involverer noen emosjonell opphisselse, det praktisk talt umulig å si definitivt om BLA påvirker hukommelseskonsolidering for ikke-emosjonelt opphissende læring.

VIRKNINGER AV CISTANCHE: FORBEDRE MINNE

V. Amygdala-interaksjoner med andre hjerneregioner

BLA opprettholder viktige forbindelser med et stort utvalg av forhjernestrukturer, inkludert projeksjoner tilhukommelse-behandler regioner som hippocampusformasjonen, striatum og prefrontal cortex. Betydelig bevis tyder på at BLA modulerer minnekonsolidering gjennom interaksjoner med disse andre hjerneregionene (McGaugh et al., 2002), selv om det bør bemerkes at, med noen få unntak, har de fleste av disse studiene vært avhengige av oppgaver med klare emosjonelle komponenter. I en tidlig studie som undersøkte gjenkjennelsesminne hos aper, ga kombinerte lesjoner av hippocampus og amygdala, men ikke lesjoner av noen separat, store mangler, noe som tyder på at de to regionene interagerte under minneprosessering (Mishkin, 1978). BLA mottar input fra entorhinal cortex og ventral hippocampus og projiserer på samme måte til disse subregionene av hippocampusformasjonen (Pitkanen et al., 2000; Petrovich et al., 2001; Witter og Amaral, 2004). Siden entorhinal cortex er et viktig prosesseringssenter for informasjon som går til og kommer fra den dorsale hippocampus (Hargreaves et al., 2005; Knierim et al., 2006), er BLA i stand til å samhandle med alle regioner i hippocampusformasjonen, enten direkte eller indirekte.

BLA-lesjoner og b-adrenerge reseptorblokkeringer i BLA forhindrer de minneforbedrende effektene av mikroinjeksjoner av GC-reseptoragonister i dorsale hippocampus (Roozendaal og McGaugh, 1997a; Roozendaal et al., 1999). Tilsvarende forhindrer BLA-inaktivering forbedringen av hukommelseskonsolidering produsert av histon-deacetylase-hemming i dorsale hippocampus (Blank et al., 2014). Som nevnt tidligere tyder registreringsstudier på at BLA-aktivitet i økende grad blir kombinert med aktivitet i nedstrøms hjerneregioner, inkludert entorhinal cortex, under trening, og dessuten at den økte koblingen er relatert til graden av læring (Bauer et al., 2007) ; Popescu et al., 2009). Siden funn indikerer at BLA-inaktivering forhindrer læringsinduserte endringer i ventral hippocampus plastisitet (Farmer og Thompson, 2012), involverer interaksjonene mellom BLA og hippocampus som påvirker hukommelseskonsolidering mest sannsynlig BLA-påvirkninger på plastisitet i hippocampus. Denne problemstillingen diskuteres videre nedenfor.

Andre studier har undersøkt interaksjoner mellom BLA og forskjellige regioner av striatum underhukommelsekonsolidering. Kontralaterale ensidige lesjoner av BLA og nucleus accumbens blokkerer hukommelsesforbedringen produsert av systemisk GC-administrasjon (Setlow et al., 2000). På samme måte forhindrer accumbens-lesjoner hukommelsesforbedringen produsert av intra-BLA eller intrahippocampale infusjoner av en GC-reseptoragonist (Roozendaal et al., 2001). Annet arbeid antyder at moduleringen av hukommelseskonsolidering av BLA avhenger spesifikt av aktivering av dopaminreseptorer i accumbens-skallet, da blokkering av slike reseptorer i skallet, men ikke kjernen, forhindrer hukommelsesforbedringen indusert av intra-BLA-mikroinjeksjoner av dopamin (LaLumiere et al., 2005).

Funnene fra flere studier indikerer at amygdala interagerer med dorsalregionene i striatum, spesielt caudatumkjernen, under hukommelseskonsolidering. Amfetaminadministrering i amygdala eller caudate forbedrer konsolideringen av cued water-labyrint-læring, mens lignende administrasjon i hippocampus ikke har noen effekt på slik cued læring, noe som indikerer en viktig krets som involverer amygdala og caudat under konsolideringen av denne typen læring (Packard et al., 1994). Viktigere, for oppgaven med vann-labyrint, forhindrer ikke amygdala-inaktivering før retensjonstesten den forbedringen som frembringes av amfetaminadministrering etter trening i amygdala (Packard et al., 1994). Dette funnet indikerer at amygdala ikke er lagringsstedet for minne, men snarere at amygdala er selektivt involvert i moduleringhukommelsekonsolidering. Andre funn indikerer at caudatinaktivering forhindrer hukommelsesforbedrende effekter av intra-amygdala-mikroinjeksjoner av amfetamin etter trening for læring i den cued, men ikke den romlige, versjonen av vannlabyrintoppgaven (Packard og Teather, 1998), og gir nøkkelen. bevis på at amygdala modulererhukommelsebehandling i flere minnesystemer.

Som fremhevet i funnene fra caudate-amygdala-studier, tyder betydelige bevis på at amygdalas interaksjoner med andre hjerneregioner mest sannsynlig er avhengig av typen læring/informasjon som behandles. Faktisk var caudatresultatene diskutert ovenfor basert på et større sett med studier som indikerer at amygdala modulerer konsolideringen for både hippocampusavhengig romlig læring og caudatavhengig cued eller responslæring. Amygdalas evne til å modulere minnekonsolidering ser ut til å være svært promiskuøs, ettersom studier har vist dens rolle i å gjøre det på tvers av en lang rekke læringsoppgaver (Packard et al., 1994; Hatfield og McGaugh, 1999; LaLumiere et al., 2003; McGaugh, 2004; Barsegyan et al., 2014). Denne moduleringen involverer imidlertid mest sannsynlig regulering av aktivitet og plastisitet i mange forskjellige nedstrøms hjerneregioner som spiller mer selektive roller underhukommelsekonsolidering (McGaugh, 2002).

Flere studier har undersøkt denne problemstillingen ved å bruke en modifisert form for hemmende unngåelse eller kontekstuell fryktkondisjonering der læring angående konteksten er atskilt fra læringen som involverer fotsjokket (Liang, 1999). Intra-BLA-administrasjon av den muskarine kolinerge agonisten oksotremorin forbedrer retensjon når den gis etter enten kontekstlæring eller fotsjokklæring (Malin og McGaugh, 2006), noe som antyder at BLA modulerer konsolideringen for hver komponent av læring. Dessuten, i motsetning til mange av oppgavene beskrevet ovenfor, involverer ikke kontekstlæringskomponenten en åpenbar emosjonell komponent, selv om nyheten i seg selv kan være emosjonelt vekkende (Roozendaal et al., 2006). Derimot forbedrer oxotremorin-administrasjon i dorsal hippocampus etter konteksttrening, men ikke fotsjokktrening, retensjon, mens lignende administrering i den fremre cingulate cortex forbedrer retensjon når det gis etter fotsjokk, men ikke konteksttrening (Malin og McGaugh, 2006). Disse funnene gir bevis på promiskuiteten til BLA i minnemodulering og de mer selektive rollene til andre strukturer. Nylige funn ved bruk av optogenetiske tilnærminger tyder på at dette sannsynligvis skyldes spesifikke populasjoner av BLA-neuroner som projiserer til distinkte strukturer. Ved å bruke den samme modifiserte kontekstuelle fryktkondisjoneringsoppgaven nevnt ovenfor, Huff et al. (2016) fant at post-fotsjokk, men ikke postinnhold, stimulering av BLA-inngangene til den ventrale hippocampus forbedret retensjon, igjen mest effektivt med utbrudd på 40 Hz stimulering. Således, mens BLA som helhet modulerer mange forskjellige typer minner, vil separate underpopulasjoner, som differensiert av deres projeksjonsmål, mest sannsynlig påvirke minnekonsolidering på mer selektive måter.

FORBEDRE MINNET CISTANCHE

VI. Synaptisk plastisitet

Farmakologiske og systemiske nevrovitenskapelige studier, inkludert de som er beskrevet ovenfor, har informert vår forståelse av hjerneregionene, hormonene og nevrotransmitterne som deltar i konsolideringen av langtidsminner. Imidlertid er underlaget til minnet, det vil si det fysiske sporet som vedvarer så lengehukommelseselv, fortsetter å unnslippe feltet. Siden 1950, da Lashley (1950) rapporterte om sine tiår med arbeid som ikke klarte å forstyrre spesifikke minner ved å lage lesjoner i rottebarken, har generasjoner av hukommelsesforskere fortsatt Lashleys leting etter engrammet. Noen søk har blitt styrt av spesifikke molekyler (Sacktor et al., 1993; Josselyn, 2010), mens andre har fokusert på prosesser (Song et al., 2000; Routtenberg, 2008). De fleste er imidlertid enige om at endringer i synaptisk styrke spiller en rolle i konverteringen av oppfatninger til minner.

Bliss og Lomo (1973) oppdaget varige endringer i den postsynaptiske responsen i hippocampus etter høyfrekvent stimulering av den perforante banen. Denne langsiktige potensering (LTP) av synaptisk styrke deler mange egenskaper medhukommelsekonsolidering. For eksempel krever ikke LTP-induksjon ny proteinsyntese, men opprettholdelse av den endrede synaptiske tilstanden gjør det (Krug et al., 1984; Frey et al., 1988). Selv om LTP oghukommelsedele disse og andre kvaliteter, definitivt bevis på at læring induserer LTP eller at LTP er et grunnlag for læring og hukommelse er vanskelig å tilegne seg.

Whitlock et al. (2006) rapporterte resultater fra en serie eksperimenter designet for å teste hypotesen om athukommelsekonsolidering involverer LTP-lignende mekanismer i hippocampus. De trente rotter på en enkelt-forsøks hemmende unngåelsesoppgave, for å begrense tidsrammen for synaptisk konsolidering, og målrettet dorsal hippocampus på grunn av dens etablerte rolle i konsolideringen avhukommelseinvolvert i denne oppgaven. Ved å bruke en multi-elektrode opptaksarray fant forfatterne små endringer i feltpotensialer etter trening. I tillegg identifiserte de økt a-amino-3-hydroksy-5-metyl-4-isoksazolpropionsyre (AMPA)-reseptorekspresjon i synaptiske fraksjoner fra dorsale hippocampus hos rotter trent på den hemmende unngåelsesoppgaven . Ettersom LTP-induksjon endrer AMPA-reseptorantall og fosforyleringstilstand, ga økningen i hippocampale AMPA-reseptorer etter inhiberende unngåelsestrening indirekte bevis på at læringsindusert LTP. De rapporterte også økt fosforylering på ser831-stedet til AMPA-reseptorer etter trening, en indikator på LTP i disse synapsene. Dessuten var de ikke i stand til å indusere LTP i synapsene som ble forsterket etter inhiberende unngåelsestrening. Okklusjon av ytterligere LTP ved disse synapsene antyder at den læringsinduserte potenseringen mettet mekanismene involvert i elektrisk indusert LTP.

Disse funnene tyder på at synaptisk styrke endres etter erfaring og at denne endringen i synapsefunksjon er involvert ihukommelselagring, men plastisitet observeres vanligvis bare i utvalgte synapser. Derfor har betydelig forskning fokusert på å identifisere mekanismer som ligger til grunn for synapsespesifikke endringer. Steward og Levy (1982) oppdaget polyribosomer i dendritiske ryggradene i dentate gyrus, noe som tyder på muligheten for lokal translasjon i dendrittene, og Steward et al. (1998) identifiserte senere mRNA for det umiddelbare tidlige genet Arc nær postsynaptiske tettheter. Disse funnene antydet at plastisitetsassosierte proteiner kunne oversettes nær synapsen. Kontroll av lokal oversettelse vil gi en elegant mekanisme for å adressere hvordan synaptiske endringer kan gjøres i tide fordi det kan være raskere og mer effektivt enn somatisk proteinsyntese, som krever transport av et signal fra synapsen til kjernen og deretter transport av proteiner fra soma tilbake til synapsen. Dessuten gir lokal proteinoversettelse en enkel mekanisme for å sikre synapsespesifikke modifikasjoner. Som bekreftelse av denne hypotesen har Tang et al. (2002) fant at det mekanistiske målet for rapamycin (mTOR) kinase, som spiller en kritisk rolle i den sene fasen av hippocampus LTP, regulerer lokal translasjon av plastisitetsrelaterte proteiner.

Alternativt kan synapsespesifikke endringer skje gjennom en synaptisk merkeprosess. I den synaptiske tag-og-fangst-mekanismen for synapsespesifikk plastisitet, først foreslått av Frey og Morris (1997), kobler en synaptisk tag, midlertidig tilstede i et svakt stimulert post-synaptisk sted, som synapser til de plastisitet-induserende proteinene som blir oversatt ved en sterkt stimulert synapse. Denne hypotesen gir en forklaring på hvorfor svak stimulering av en synapse ikke induserer proteinsyntese, mens sterk stimulering av en nabosynapse er tilstrekkelig til å produsere nye proteiner som vises selektivt i de to stimulerte synapsene, men ikke i nærliggende synapser som ikke mottok noen stimulering kl. alle. Bevis for denne mekanismen kommer fra funnet at induksjon av kortvarig LTP i en vei med en svak stimulus resulterer i langvarig LTP når den er sammenkoblet med sterk stimulering av en annen synapse på samme nevron (Frey og Morris, 1997, 1998).

VII. Amygdala-modulering av cellulær konsolidering

Disse oppdagelsene gjort i studier av synaptisk plastisitet har informert hypoteser om hvordan amygdala modulererhukommelselagring gjennom interaksjoner med nedstrøms hjerneregioner. Som nevnt tidligere, har betydelig forskning fokusert på hippocampus for dens interaksjoner med amygdala under minnebehandling. Tidlige studier av påvirkningen av amygdala på cellulær prosessering i hippocampus avslørte

at BLA-stimulering og lesjoner forsterker og svekker henholdsvis perforant-banestimuleringsindusert LTP i dentate gyrus (Ikegaya et al., 1994; 1995). Stimulering av den laterale perforante banen sammen med den mediale perforante banen produserer en lignende forbedring, noe som antyder at BLA-påvirkninger på dentate gyrus-plastisiteten involverer BLA-entorhinal cortex-banen (Nakao et al., 2004). Rett etter oppdagelsen av at BLA modulerer styrken til perforerende bane-dentate gyrus-synapser, rapporterte Frey og kolleger (2001) at BLA-stimulering konverterer den tidlige fasen av LTP til senfase LTP og at senfase LTP avhenger av proteinkinase A aktivering (Huang et al., 1995; Abel et al., 1997), noe som indikerer en rolle for katekolaminer på stedet for cellulær konsolidering.

CISTANCHE EFFEKTER: FORBEDRE MINNE

A. Basolateral Amygdala-påvirkning på uttrykk for plastisitetsrelaterte proteiner i Hippocampus

Beviset for at BLA modulerer hippocampus synaptisk plastisitet, så vel som minner av forskjellige slag, antyder at sensoriske input bestemmer de spesifikke synapsene som er målrettet for plastisitet og at BLA-handlinger påvirker konsolidering av funksjonelle endringer ved disse synapsene (McIntyre et al., 2005; McReynolds og McIntyre, 2012). Denne hypotesen deler noen kjennetegn med den emosjonelle tagging-hypotesen beskrevet av Richter-Levin og Akirav (2003). Begge forsøker å forklare hvorfor de fleste minner går tapt nesten umiddelbart, mens følelsesmessig vekkende minner ofte vedvarer. I følge hypotesen om emosjonell tagging, setter aktivering av hippocampus ved erfaring en lokal synaptisk merkelapp som emosjonell opphisselse forsterker, og fremmer dermed cellulær konsolidering som støtter hippocampus-avhengig langtidshukommelse. Forskning over de siste 18 årene gir bevis på at BLA påvirker uttrykket av plastisitetsrelaterte proteiner som fremmer synaptisk konsolidering i hippocampus og i andre områder av hjernen implisert i minneprosessering.

mRNA for det umiddelbare-tidlige genet Arc finnes spesifikt i dendrittiske regioner som er nær stimulerte synapser (Steward et al., 1998; Dynes og Steward, 2012), og det kan oversettes til protein i synapser som er isolert fra somaen. (Yin et al.,2002; Waungetal.,2008). Administrering av Arc antisense oligodeoksynukleotider (ODNs) i dorsal hippocampus forstyrrer translasjon av Arc mRNA til protein og svekkerhukommelseog plastisitet. Guzowski et al. (2000) fant at intradorsal hippocampus infusjoner av Arc antisense ODN svekker vedlikeholdet av LTP, uten å påvirke induksjonen, og svekker langsiktighukommelsefor en romlig vannlabyrintoppgave. Slike infusjoner påvirket ikke innledende læring. Disse funnene tyder på at ARC-protein er nødvendig for hippocampus synaptisk plastisitet som bidrar til hukommelseskonsolidering.

Basert på dette beviset har flere studier undersøkt påvirkningen av BLA på hippocampus uttrykk av ARC. Minneforbedrende infusjoner av den b-adrenerge reseptoragonisten clenbuterol i BLA umiddelbart etter inhiberende unngåelsestrening øker ekspresjonen av ARC-protein i dorsale hippocampus, mens post-treningsinfusjoner av natriumkanalblokkeren lidokain svekker langtidshukommelsen og reduserer ARC-proteinet. nivåer i dorsal hippocampus (McIntyre et al., 2005). Infusjoner av ARC antisense ODN-er i dorsal hippocampus svekker langsiktighukommelse(McIntyre et al., 2005), som indikerer en kritisk rolle for hippocampus ARC-protein. Studien fant at endringer i protein ikke korrelerer med endringer i mRNA-nivåer. Til sammen antyder disse resultatene at BLA modulerer minnekonsolidering gjennom handlinger på det synaptiske plastisitetsrelaterte proteinet ARC i hippocampus. Dessuten indikerte resultatene at hemmende unngåelsestrening øker hippocampus Arc mRNA, men at intra-BLA infusjon av clenbuterol ikke øker Arc mRNA ytterligere (McIntyre et al., 2005). Tilsvarende har Ren et al. (2008) fant at anestesipropofol reduserer ARC-ekspresjonen i hippocampus og at intra-BLA-muscimol reverserer propofol-effekten på hippocampus ARC-protein, men ikke mRNA, noe som tyder på at BLA utøver en post-transkripsjonell innflytelse på hippocampus ARC-ekspresjon. Imidlertid, Huff et al. (2006) rapporterte bevis som indikerer at BLA også modulerer Arc mRNA i hippocampus. Ikke desto mindre er deteksjonsmetoder for mRNA generelt mer følsomme enn de for protein, noe som tyder på at rapporter om proteinforskjeller uten medfølgende mRNA-forskjeller indikerer at BLA-påvirkningen på hippocampus ARC-ekspresjon skjer, i det minste til tider, via en post-transkripsjonell mekanisme.

I lys av bevisene for at Arc mRNA transporteres til stimulerte områder av dendritten hvor det kan oversettes lokalt og at BLA kan modulere ARC proteinekspresjon uten å påvirke Arc mRNA, er det sannsynlig at Arc mRNA transkriberes etter ny kontekstassosiert sensorisk input og drevet spesifikt til postsynaptiske regioner av synapser som er aktive som respons på sensoriske input. Bueoversettelse er nødvendig for konsolidering av hippocampus-avhengige minner, men ikke alle nye sammenhenger blir langvarige minner. I følge denne modellen blir Arc mRNA oversatt til protein når BLA-handlinger forsterker synapsen. I forlengelsen av dette opplever nye hippocampale synapser for konsolidering, men disse opplevelsene (og relaterte synapser) blir raskt konsolidert bare hvis de er følelsesmessig opphissende. Til støtte for denne modellen, øker administrasjon av stresshormonet kortikosteron etter trening konsolidering av hemmende unngåelse og øker ARC-proteinekspresjonen i synaptoneurosomer (synapse-anrikede prøver) tatt fra dorsal hippocampus. Blokkering av BLA b-adrenerge reseptorer demper kortikosteroneffektene påhukommelseog hippocampus ARC-uttrykk (McReynolds et al., 2010). Disse funnene tyder på at dendritisk lokaliserte synaptiske plastisitetsrelaterte mRNA-er som Arc er markører for hvor synaptisk plastisitet forekommer, og at BLA-aktivering er en regulator for når den oppstår. Na et al. (2016) fant nylig at glutamat-indusert rask translasjon av ARC i hippocampale dendritter og at reaktivering av stoppede polyribosomer medierte denne effekten. Figur 3 gir et skjematisk diagram for hvordan BLA påvirker ARC-uttrykk i regioner, for eksempel hippocampus, som er viktige for behandling av deklarativhukommelseinformasjon.

FORBEDRE MINNET CISATNCHE EKSTRAKT

B. Basolateral Amygdala-påvirkning på uttrykk for plastisitetsrelaterte proteiner i andre hjerneregioner

Etter disse resultatene undersøkte andre studier om BLA har en lignende innflytelse på ARC

uttrykk i andre regioner involvert i hukommelseskonsolidering, inkludert den prelimbiske regionen av den mediale prefrontale cortex (Roozendaal et al., 2009) og den rostrale fremre cingulate (Malin et al., 2007). Aktivering av b-adrenerg reseptor etter trening i BLA øker synaptisk ekspresjon av ARC-protein i den mediale prefrontale cortex (McReynolds et al., 2014) og det rostrale fremre cingulatet (Holloway-Erickson et al., 2012), og blokkering av ARC proteinuttrykk i begge områder svekker hukommelseskonsolidering (Holloway og McIntyre, 2011; McReynolds et al., 2014). Blokkering av b-adrenerge reseptorer i BLA demper hukommelsesforbedringen produsert ved post-treningsadministrering av kortikosteron, men i motsetning til den BLA-medierte reduksjonen i hippocampus ARC-ekspresjon, øker slik blokade i BLA ARC-ekspresjonen i den prelimbiske regionen av den mediale prefrontale cortex (McReynolds et al., 2014). Disse funnene tyder på at BLA er en regulator av ARC-uttrykk andre steder i hjernen. Selv om ARC-uttrykk i den mediale prefrontale cortex er nødvendig for normal hukommelseskonsolidering av hemmende unngåelse, gagner ikke tilleggsuttrykket hukommelseskonsolidering.

C. Virkningsmekanismer for ARC

Selv om mange rapporter har etablert en kritisk rolle for ARC i minne og synaptisk plastisitet (Guzowski et al., 2000; Plath et al., 2006; Shepherd et al., 2006; Bramham et al., 2008; Ploski et al., 2008 ; Korb og Finkbeiner, 2011; Shepherd and Bear, 2011),

Fig. 3. Skjematisk diagram som illustrerer en teoretisk modell av amygdalamodulering av minne og synaptisk plastisitet i hippocampus. Sensoriske og kontekstuelle stimuli aktiverer spesifikke synapser i hippocampus (oransje pil), som fører til koding av deklarative eller deklarative-lignende minner. Det aktivitetsavhengige umiddelbare tidlige genet Arc blir transkribert og levert til aktiverte synapser, hvor det degraderes. I en hendelse som er tilstrekkelig emosjonelt vekkende til å lagres raskt som langtidshukommelse, påvirker den sammenfallende amygdala-responsen på stresshormoner direkte eller indirekte (grønn pil) oversettelsen av Arc mRNA til protein i den nylig aktiverte synapsen. Fluorescerende immunhistokjemibilde viser kjerner farget med 49,69-diamidino-2-fenylindol (blått) og ARC-protein i nevronale cellelegemer og dendritter (røde) i hippocampusvev.

den nøyaktige funksjonen til ARC ved synapsen som bidrar til minnekonsolidering forblir ukjent (Steward et al., 2015). ARC bidrar til aktinpolymerisering (Messaoudi et al., 2007), noe som antyder en rolle i å styrke synapser gjennom påvirkning på cytoarkitektur. ARC er nødvendig for vedlikehold av LTP (Guzowski et al., 2000), men ARC fremmer også langtidsdepresjon ved å stimulere endocytose av AMPA-reseptorer (Waung et al., 2008; Jakkamsetti et al., 2013). I stedet for å spille en direkte rolle i styrkingen av stimulerte synapser, er det mulig at ARC deltar i å forbedre signal-til-støy-forholdet ved synapsen (Okuno et al., 2012) eller bidrar til synaptisk homeostase (Turrigiano, 2007) ), slik at synapser kan kompensere for endringer i nevronal eksitabilitet (Beique et al., 2011).

D. Går utover ARC

Det er usannsynlig at ARC er det eneste synaptiske plastisitetsassosierte proteinet som emosjonell opphisselse eller amygdala-aktivitet påvirker. For eksempel øker hukommelsesforbedrende intra-BLA-infusjoner av clenbuterol etter trening CaMKIIa-uttrykk i det fremre cingulatet (Holloway-Erickson et al., 2012). Som med ARC, transporteres CaMKIIa mRNA til dendritter, hvor det kan oversettes til protein (Mori et al., 2000; Lee et al., 2009), og dendritisk målretting av CaMKIIa er nødvendig for normal hippocampus plastisitet så vel som romlig hukommelse , fryktkondisjonering og objektgjenkjenningsminne (Miller et al., 2002). I motsetning til ARC og CaMKIIa, påvirker ikke hukommelsesforbedrende intra-BLA-infusjoner av clenbuterol uttrykket av proteinproduktet til de umiddelbart-tidlige genene-Fos i den fremre cingulate eller dorsale hippocampus (McIntyre et al., 2005; Holloway- Erickson et al., 2012). Disse funnene indikerer at de to umiddelbare tidlige genene (Arc og-Fos) ikke reagerer på samme måte på minneforbedrende BLA-manipulasjoner, men to mRNA-er som er lokalt oversatt (Arc og CaMKIIa) gjør det, og gir ytterligere bevis for at BLA påvirker den lokale oversettelsen

av synaptiske plastisitetsrelaterte proteiner. Det er imidlertid viktig å vurdere muligheten for at disse proteinene kan reguleres på nivået av transport til synapser, translasjon eller nedbrytning (se McReynolds og McIntyre, 2012 for gjennomgang).

Til slutt, selv om det ligger utenfor rammen av denne gjennomgangen, er det viktig å merke seg at strengt tatt nevronale beretninger om minnekonsolidering er ufullstendige, ettersom betydelig bevis de siste årene har pekt på påvirkningen fra ikke-nevronale celler, spesielt glia-baserte systemer, i mediering av effekten av nevrotransmittere og andre kjemikalier på plastisitet (Pearson-Leary et al., 2016). For eksempel, glukose, som modulerer hukommelseskonsolidering, gjør det mest sannsynlig i det minste delvis via effekter på den astrocytiske frigjøringen av laktat, som deretter påvirker neuronal funksjon (Gold, 2014). Nyere arbeid har også funnet at astrocytiske b2-adrenerge reseptorer i hippocampus er involvert i konsolideringen av kontekstuell læring i en fryktkondisjonerende oppgave (Gao et al., 2016), noe som antyder muligheten for at glia medierer noen noradrenerge påvirkninger på minnekonsolidering.

CISATNCHE TILLEGG

VIII. Minnemodulering – bevis fra menneskelige studier

Bevisene diskutert ovenfor angående rollen til amygdala og hormonsystemer i å påvirkehukommelsekonsolidering var i stor grad basert på ikke-menneskelige dyrestudier. Potensialet for translasjonsimplikasjoner av disse funnene avhenger imidlertid av om disse systemene fungerer på samme måte hos mennesker. Stimulering av vagusnerven forbedrer hukommelsen hos mennesker (Clark et al., 1999), og gir klinisk bekreftelse på denne viktige komponenten i det minnemodulerende systemet. Andre studier, ved bruk av positronemisjonstomografi (PET) og funksjonell magnetisk resonansavbildning (fMRI), har gitt betydelige bevis som indikerer at amygdala-aktivering påvirker styrken til minner fra menneskelige individer på en måte som ligner på den som er observert med ikke-menneskelige dyr. I en tidlig studie så forsøkspersonene på to forskjellige videoer, bestående av henholdsvis emosjonelt opphissende filmklipp eller emosjonelt nøytrale klipp mens de gjennomgikk PET-avbildning for glukosemetabolisme (Cahill et al., 1996) og ble deretter testet forminne omfilmer 3 uker senere. Funnene indikerte at amygdala-aktivitet på tidspunktet for koding var signifikant korrelert med minnet til de følelsesmessig opphissende klippene. Ytterligere bevis på en sammenheng mellom amygdala-aktivering indusert av eksponering for visuelle stimuli og påfølgende hukommelse ble oppnådd i studier ved bruk av fMRI (Hamann et al., 1999; Canli et al., 2000).

Dessuten har arbeid med PET- og fMRI-tilnærminger rapportert at under emosjonelt påvirket læring, korrelerer amygdala-aktivitet ikke bare med forbedrethukommelsemen også med aktivitet i hippocampale regioner (Kilpatrick og Cahill, 2003; Dolcos et al., 2004, 2005). Analyser av fMRI-studier har avslørt eksistensen av storskala nettverk, der distinkte hjerneregioner ser ut til å vise korrelasjonsendringer i aktivitet som kan avsløre slike amygdala-interaksjoner med andre regioner med hensyn til mnemoniske prosesser. Av spesiell interesse inkluderer et nettverk identifisert som standardmodusnettverket en rekke prefrontale regioner som demonstrerer funksjonell tilkobling med mediale temporallappstrukturer, inkludert både hippocampus og amygdala (Raichle et al., 2001). Koordinert aktivitet mellom disse strukturene under hvile kan være en viktig mekanisme der amygdala påvirker aktiviteten og plastisiteten i disse andre hjerneregionene, og modulerer dermed styrken til minner (Hermans et al., 2014).

Tatt i betraktning de utbredte rapportene som antyder kjønnsforskjeller i en rekke lidelser som involverer amygdala-funksjon (Kessler et al., 2003; Bangasser og Valentino, 2014; Hyde, 2014), er det verdt å vurdere bevisene for kjønnsforskjeller i amygdala-funksjon ihukommelseprosesser. Mens amygdala-aktivitet ser ut til å spille samme rolle hos både menn og kvinner når det gjelder å påvirke hukommelseskonsolidering, har bildestudier antydet en interaksjon mellom kjønn og lateralisering, med kvinner som har sterkere aktivering av venstre amygdala og menn har sterkere aktivering av amygdala. høyre amygdala (Canli et al., 2002; Cahill et al., 2004; Mackiewicz et al., 2006). I et forsøk på å forstå noen av kjønnsforskjellene med hensyn til amygdala, antydet tidlig forskning at menn har større amygdala-volum enn kvinner, til og med korrigert for total hjernestørrelse (Giedd et al., 1996; Brierley et al., 2002). En fersk metaanalyse tyder imidlertid på at korrigerte amygdalavolumer er de samme for begge kjønn (Marwha et al., 2017). Likevel, selv om det ikke er noen grunnleggende anatomiske forskjeller i amygdala mellom menn og kvinner, er kjønnsforskjeller i amygdala-basertehukommelseoppgaver kan oppstå fra forskjeller i forbindelse mellom amygdala og andre hjerneregioner eller, alternativt, fra kjønnssteroid-hormoninteraksjoner.

IX. Farmakologiske implikasjoner for hjernebaserte lidelser

For de fleste av oss er det vanskelig å huske informasjon som statens hovedsteder uten å bruke mye tid og oppmerksomhet på praksis, mens minner om personlige tragedier ser ut til å forbli med oss ​​på ubestemt tid, et paradoks som forklares av funnene og konklusjonene beskrevet i de forrige avsnittene. Et uheldig resultat av dette er imidlertid at det ofte krever innsats for å beholde de minnene vi ønsker å beholde, men vi kan ikke glemme minnene fra livets mest urovekkende øyeblikk selv når slike minner skaper betydelig dysfunksjon i livene våre. Derfor har man forsøkt å utnytte prosessene og mekanismene som ligger til grunn for minnekonsolidering for å kunstig drive og hemme minne og synaptisk plastisitet. Dette arbeidet har ført til potensielle farmakoterapier for behandling av angstlidelser og posttraumatisk stresslidelse (PTSD), samt nye tilnærminger for å forbedrehukommelseog lette rehabilitering fra hjerneslag og traumatisk hjerneskade.

A. Ekstinksjons- og eksponeringsterapi

Selv om antidepressiva og angstdempende legemidler viser noen gunstige resultater for behandling av angst og PTSD, behandler de symptomene og ikke årsaken(e) til disse problemene (Lee et al., 2016). Hvorvidt kjernetrekket ved lidelsen er et problemhukommelseeller en irrasjonell tro, kan terapier bruke ny læring for å overvinne maladaptive tanker og atferd. Eksponeringsbaserte terapier, der pasienter utsettes for frykt- eller angstfremkallende stimuli, regnes som gullstandarden for behandling av PTSD og angstlidelser fordi pasientenes reaksjoner på stimuli forsvinner og/eller pasientene lærer nye, mer adaptive. assosiasjoner eller responser på triggere (Rauch et al., 2012). Dessverre, og spesielt i de mest klinisk signifikante manifestasjonene av disse lidelsene, gir slike behandlinger ikke alltid langvarige fordeler, ettersom sterke traumatiske minner ofte overvinner den nye læringen etter hvert som tiden går eller påminnelser oppstår (Boschen et al., 2009; Vervliet et al. al., 2013).

B. Rekonsolidering

Ideelt sett ville terapier rettet mot problematiske minner for permanent sletting eller endring, og faktisk har noen forskning forsøkt å bruke mekanismer for minnekonsolidering for å forstyrre spesifikke traumatiske minner. Disse forsøkene stammer i stor grad fra funn hos gnagere som indikerer at intra-BLA-infusjoner etter trening av proteinsyntesehemmeren anisomycin svekker konsolideringen av betinget frykthukommelse(Schafe og LeDoux, 2000) og at lignende infusjoner gitt etter en fryktkondisjonerende gjenfinningsøkt (dvs. etter kort eksponering for den betingede stimulansen) i fravær av forsterkning også ser ut til å svekke det opprinnelige fryktkondisjoneringsminnet, selv ved testing 1 eller 14 dager senere (Nader et al., 2000). Forfatterne foreslo at gjenfinning gjør minner (og deres nevrale underlag) labile og mottakelige for forstyrrelser. Akkurat som den første konsolideringen av langsiktighukommelsekrever proteinsyntese, rekonsolidering av minner krever proteinsyntese når minner hentes (Nader et al., 2000).

Dette funnet førte til mye entusiasme fordi det antydet at en funksjonshemminghukommelsekan svekkes eller til og med elimineres helt med en enkel gjenfinning etterfulgt av en hukommelseshemmende behandling. Fordi mennesker ville ha fysiske problemer med å tolerere systemisk administrering av en anisomycindose som er tilstrekkelig til å blokkere proteinsyntese i amygdala, har forskningen fokusert på å utvikle andre tilnærminger. En prosedyre innebærer en kombinasjon av en reaktiveringsøkt med ekstinksjonstrening. Nærmere bestemt gjennomgår personen en kort gjenfinningsforsøk etterfulgt av ekstinksjonstrening. Ved å bruke denne prosedyren med fryktkondisjonering har tidligere arbeid funnet en svekket fryktrespons hos rotter (Monfils et al., 2009) og mennesker (Schiller et al., 2010), og fryktresponsen kom ikke tilbake hos mennesker 1 år senere. Selv om de er potensielt lovende, kom disse funnene fra friske mennesker som ikke var mottakelige for tilbakefall av frykt som sees ved patologiske tilstander som PTSD, og ​​det kan være andre potensielle begrensninger for anvendelsen av rekonsolideringsfunn, nevnt nedenfor. Fra et mekanistisk nivå er det dessuten merkelig at en kombinasjon av ekstinksjon og rekonsolideringsprosedyrer, som normalt ville forventes å gi motsatte effekter påhukommelse, kan fungere godt sammen for å produsere en gunstig effekt