Del Ⅱ: Katalytiske antioksidanter i nyrene
Apr 19, 2023
Katalytiske antioksidanter
Overflødig ROS produserer oksidativ skade på cellulære strukturer gjennom en ubalanse i oksidativ-antioksidativ tilstand; derfor kan antioksidanter brukes terapeutisk for å gjenopprette balansen mellom ROS-produksjon og fjerning. Noen eksogene, naturlige antioksidanter har vist seg å være mislykkede terapeutiske strategier på grunn av deres korte halveringstid, store størrelse, antigenisitet og høye produksjonskostnader som resulterer i lav cellulær permeabilitet. Katalytiske antioksidanter har tiltrukket seg oppmerksomheten til eksperter innen behandling av ROS-relaterte sykdommer. Flere katalytiske antioksidanter er designet og utviklet basert på strukturen til det aktive stedet til naturlige antioksidantenzymer. Dermed har de vist seg å ha SOD-aktivitet, ONOO-reduserende aktivitet, CAT-aktivitet og GPx-aktivitet.
Katalytiske antioksidanter kan klassifiseres i uavhengige katalytiske antioksidanter (ICA-er) og kofaktoravhengige katalytiske antioksidanter (DCA) i henhold til deres katalytiske virkemåte. ICA-er krever ingen tilleggsforbindelser for dekomponering av ROS/RNS. Representative ICA-er er SOD- og CAT-mimetikk. De lavvalente metallionene i disse enzymene reduserer O2-, og de høyvalente metallionene som dannes på denne måten oksiderer det andre molekylet av giftstoffet. DCA-er krever hjelp fra andre kofaktorer for å fullføre hele den katalytiske syklusen. GPx- og Prx-mimikere er representative DCA-er som krever henholdsvis GSH og Trx for å redusere H2O2til H2O. katalytiske antioksidanter er en spesiell klasse organometalliske komplekser som er SOD-, CAT- eller GPx-lignere som avgifter et bredt spekter av ROS.
Katalytiske antioksidanter som SOD og CAT Mimic
SOD er et allestedsnærværende metalloprotein som fungerer som en første forsvarslinje mot ROS ved å bryte ned O2- inn i H2O2og molekylært oksygen. Siden hem er et naturlig forekommende metalloporfyrin, var jernporfyrin fem -4- pyp5 plus den første forbindelsen som ble foreslått som en SOD-mimetikum på slutten av 1970-tallet. Imidlertid er mangan (Mn) komplekser fortsatt de mest stabile og potensielle SOD-mimetikkene. De nåværende Mn-sod-mimetikkene er hovedsakelig Mn-sykliske polyaminer, Mn- og Fe-porfyriner, Mn-salen og ikke-metalliske forbindelser som nitrider og nitrogenoksider. Blant de kjente syntetiske forbindelsene kan ikke nitron og nitrogenoksider katalysere fjerning av O2-, men de kan reagere med ONOO-.
1. Makrosyklisk
Den makrosykliske ringen inneholder et manganatom sammen med fem nitrogenligander. Riley et al. designet Mn(II) syklisk polyamin, en optimert SOD-mimetikk (M40403, M-serien av Metaphore Pharmaceuticals). M40403 er et stabilt, lavmolekylært, manganholdig, ikke-peptidisk molekyl med funksjon og effekt som ligner på naturlige SOD-enzymer. Den pentavalente koordinasjonen lar Mn bare delta i enkeltelektronoverføring, noe som gjør forbindelsen spesifikk for O2-- rensing, som rensing H2O2eller ONOO- krever dobbel elektronoverføring. I nyrene har bare én studie vist at M40403 beskytter mot gentamicin-indusert AKI ved å hemme nitrotyrosindannelse og poly (ADP ribose) syntetaseaktivering.
Klikk her for å fåfordelene med Cistanche for Kidney
2. Mn porfyriner
Metalloporfyriner er cellegjennomtrengelige, redoksaktive katalytiske antioksidanter som har vist seg å være effektive katalysatorer for mange redoksreaksjoner som SOD etterligner. De fleste metalloporfyriner har jern- eller mangankoordinering i de fire nitrogenakse-ligandene. mn-porfyriner (MnPs) er de mest potente Mn-sod-mimikene og har blitt optimalisert for akkumulering i mitokondrier, hvor de virker på samme måte som det katalytiske stedet til Mn-SOD. De meso-substituerte metalloporfyrinanalogene har varierende grad av SOD-aktivitet, nettoladning og farmakodynamiske egenskaper. Generelt har metalloporfyriner med høyere SOD-aktivitet høyere CAT-aktivitet, mens SOD-analoger har mindre enn 1 prosent av den naturlige CAT-aktiviteten.
Mn-delen av SOD-mimikken blir vekselvis redusert og oksidert i en mutagenesereaksjon med O2- som endrer valenstilstanden fra Mn(III) til Mn(II), veldig lik naturlig SOD. O2--dismutasjonsprosessen til MnPs består av to trinn der Mn-senterendringene mellom Mn(III) og Mn(II) går mellom Mn(II). I det første trinnet reduseres Mn(III) med O2--reduksjon for å generere Mn(II) og O2, som anses som det hastighetsbegrensende trinnet. Det andre trinnet er oksidasjon av Mn(II) med O2- for å generere H2O2 og regenerere Mn(III)-porfyrinet. Denne katalytiske syklusen er tydelig regulert av redokspotensialet til metallstedene. antioksidanteffektiviteten til MnPs in vivo avhenger av deres biotilgjengelighet, dvs. vev, cellulær og subcellulær distribusjon, og naturen til n-pyridylsubstituentene, som kan modifisere deres ladning, størrelse, form og lipofilisitet.
Mnp-baserte SOD-mimikere ble designet for å simulere kinetikken og termodynamikken til SOD-enzymer under O2-katabolismekatalyse. Siden Irwin Fridovich først utviklet MnP-er som potensielle SOD-etterligninger i 1994, har en rekke MnP-er blitt syntetisert som cellulære redoksregulatorer. De første MnP-baserte blyforbindelsene var det kationiske porfyrinet Mn(III) i tetragonal (N-metylpyridinium-2-yl) porfyrin (MnTM-2-PyP5 plus, AEOL10112), samt Mn(III) i tetragonal (N-metylpyridinium-4-yl) porfyrin (MnTM-4-PyP5 pluss) og det anioniske porfyrinet Mn(III) i tetragonal (4-benzosyre) porfyrin (MnTBAP{{14} }, AEOL10201) (AEOL-serien fra Aeolus Pharmaceuticals). I neste trinn av legemiddelutviklingen ble etylanalogen Mn(III) Meso-tetrakis(n-etylpyridin-2-yl)porfyrin (MnTE-2-PyP5 plus , AEOL10113, BMX-010) syntetisert. Sammenlignet med MnTM-2-PyP5 plus , har MnTE-2-PyP5 plus et større volum, noe som reduserer interaksjonen med nukleinsyrer og dermed toksisiteten. Dermed blir MnTE-2-PyP5 plus en effektiv syntetisk SOD-mimetikum og en effektiv ONOO-fjerner.Mn(III) meso-tetrakis(1,3-dietylimidazol-2-yl)porfyrin (MnTDE{ {34}}ImP5 plus , AEOL 10150) er strukturelt forskjellig fra MnTE-2-PyP5 plus med imidazolsidekjedesubstitusjon.MnTDE -2-ImP5 plus har lignende kinetikk og termodynamikk som MnTE-2-PyP5 plus , men er større og har derfor forskjellig biotilgjengelighet.
Senere etterforskere bekreftet forholdet mellom lipofilisiteten til MnP og dens biologiske aktivitet. De mer lipofile SOD-mimikene var effektive ved lavere konsentrasjoner, mens de mindre lipofile SOD-mimikene var effektive bare ved konsentrasjoner høyere enn 10 μM. Derfor er neste trinn i utviklingen av MnP-medisin å øke lipofilisiteten for å produsere Mn(III) meso-tetramere (n-n-heksylpyridin-2-yl)porfyriner (mntnhexx -2-PyP5 pluss) og å redusere toksisitet samtidig opprettholde lipofilisiteten for å produsere Mn(III) meso-tetramere (n-n-butoksyetylpyridin-2-yl)porfyriner (mntnbye -2- PyP5 plus , BMX-001).MnTnHex{{14 }}PyP5 plus har fått mye oppmerksomhet fordi det er betydelig mer lipofilt enn MnTE-2-PyP5 plus mens det har samme katalytiske aktivitet mot O2- og ONOO-. På grunn av sin sterke lipofilisitet distribueres MnTnHex-2-PyP5 pluss til alle organer på høyeste nivå og akkumuleres i mitokondrier bedre enn de fleste andre analoger; toksisiteten er også redusert på grunn av dens micellære egenskaper.MnTnHex-PyP5 plus har bedre terapeutiske alternativer enn MnTE-2-PyP5 plus på grunn av sin høye biotilgjengelighet. Til dags dato blir flere MnP-er, inkludert MnTE-2-PyP5 plus og MnTnbuoy -2- pyp5 plus , testet i kliniske studier for kreft og ikke-kreftsykdommer.
Flere kationiske MnP-er har blitt studert i ulike modeller for nyreskade. Tidligere studier har rapportert at MnTM-4-PyP5 plus demper tubulointerstitiell skade ved I/R-skade ved å hemme apoptose og proinflammatoriske cytokiner. Park et al. viste at langvarig administrering av MnTM-4-PyP5 pluss forbedret nyrefibrose. De samme forskerne demonstrerte deretter den renobeskyttende mekanismen til MnTM-4-PyP5 plus ved å bruke UUO-mus. De fant at det reduserte ROS og forhindret primær cilia-forlengelse ved å hemme fosforylert ERK, p21, og Sec8 og Sec10, medlemmer av cytosolkomplekset. En annen MnP, MnTnHex-2-PyP5 plus, beskyttet også mot nyre-I/R-skade ved å indusere produksjonen av ATP-syntase-underenheten. På samme måte kan MnTE-2-PyP5 plus , MnTM-4- PyP5 plus , eller MnTM-2-PyP5 plus også forhindre de skadelige effektene forbundet med AKI forårsaket av sepsis og diabetisk nefropati.
Standardisert Cistanche
MnTBAP3--forbindelser ble opprinnelig utviklet som stabile og effektive anioniske SOD-etterligninger, men senere ble verken den SOD-lignende eller kattelignende aktiviteten til MnTBAP3- belyst. mnTBAP3- er ineffektiv på grunn av dens dårlige kinetikk og termodynamikk; den negative ladningen gjør denne forbindelsen kompatibel med negativt ladede deprotonerte proteiner cystein for å frastøte den. Derfor har Rebouas et al. konkluderte med at ren MnTBAP3- ikke kan interagere med proteincysteiner eller katalysere avviket av H2O2 i vandige medier. De konkluderte med at MnTBAP3- ofte er upassende beskrevet som en SOD- og kattemimetikk, og at dens terapeutiske effekter feilaktig tilskrives SOD-lignende aktivitet. Videre kan ren MnTBAP3- delvis redusere ONOO-, men bare når det administreres i høye konsentrasjoner.
Rollen til MnTBAP3- i ulike modeller for nyresykdom. Zahmatkesh et al. viste at iskemisk administrering av MnTBAP3- forhindret nyre-I/R-skade uten å endre plasma NOx-nivåer. Derfor konkluderte de med at MnTBAP3 - er en NO scavenger, og dens virkning kan formidles av hemming av ONOO - produksjon. Tilsvarende demper MnTBAP3 - cisplatin-indusert nefrotoksisitet ved å forsterke HO-1 og redusere nitrativt stress. Andre forskere har rapportert at i dyremodeller av albumin- og aldosteron-indusert renal tubulær skade, reduserer MnTBAP3- ROS-produksjon og mitokondriell dysfunksjon ved å hemme NLR-familiens pyrin-strukturelle domene 3 (NLRP3)-inflammasom og påfølgende frigjøring av pro- inflammatoriske cytokiner.MnTBAP3- forhindrer også tubulointerstitiell fibrose og mitokondriell dysfunksjon ved å redusere avsetningen av ekstracellulære matrikskomponenter (inkludert fibronektin, kollagen I og kollagen III) i 5/6 nefrektomiserte mus.
3. Manganosalener
Mn(III)-holdige salenforbindelser, EUK-serien (EUK-serien av Eukarion), er Mn-komplekser med halvsykliske ligander salen. de har katalytiske aktiviteter av SOD, CAT og peroksidase, og deres virkningsmekanisme ligner på metalloporfyriner. EUK-forbindelsene har vist seg å rense O2- og H2O2 reagerer med ONOO- og muligens med lipidperoksider. mn(III)-salener har moderat torvlignende aktivitet, mens Mn(II)-sykliske polyaminer og Mn(III)-porfyriner har høyere torvlignende aktivitet. Prototypen av salen Mn-komplekset (EUK-8) og modifiserte CAT-mimikere (EUK-134 og EUK-189) er effektive i et bredt spekter av sykdomsmodeller, inkludert nyresykdom.
I nyrene ble det utført flere eksperimenter med bruk av EUK-8 og EUK-134. EUK-134 forhindret nyredysfunksjon og tubulointerstitiell skade ved å redusere oksidativt stress og nitrosativt stress ved nyre-I/R-skade. I nyreproksimale tubulære celler forbedret EUK-134 cellelevedyktigheten betydelig og reduserte paraquat-indusert celledød ved å redusere O2--- og OH-produksjonen. eUK-8 svekket endotoksinindusert lipopolysakkarid (LPS)-indusert nyreskade og forsinket hypotensjon, og EUK-134 forhindret også lipidpolysakkarid-indusert reduksjon i renal blodstrøm, som var assosiert med en reduksjon i proteinnitrotyrosylering i nyren. I en in vitro CKD-modell reduserte eksponering av endotelceller for serum fra uremiske pasienter ekspresjonen av intercellulært adhesjonsmolekyl (ICAM)-1 og økt fosforylering av p38-mitogenaktivert proteinkinase (p38MAPK)-NF-KB-signalering, mens EUK-118 og EUK-134-behandling reduserte intracellulær ROS og fosforylert p38MAPK-NF- κB-ekspresjon betydelig.
Cistanche ekstrakt
4. Nitroksyder
Nitrogenoksider, inkludert tempol og Mito-TEMPO, er en annen klasse av ikke-metallbaserte SOD-mimetikk. tempol (4-hydroksy-2,2,6,6-tetrametylpiperidin-n-oksy) er et redoks-syklende vannløselig nitrogenoksid med torvlignende aktivitet og O{{13} } renseaktivitet. tempol er en av de mest beskyttende cellene og vevene fra ROS, men den kan ikke opprettholde betydelig metabolisme i mer enn noen få timer på grunn av den raske utvekslingen mellom nitrogenoksider, hydroksylaminer og oksyammoniumkationer. Til dags dato har de nefroprotektive effektene av aspartat blitt demonstrert i en rekke eksperimentelle studier i en rekke nyresykdommer, spesielt hypertensjon og diabetisk nefropati. I modeller med nyre-I/R-skade og LPS-indusert AKI, svekker tempol-forbehandling nyredysfunksjon og reduserer ROS. Reduksjonen av SOD-aktivitet ved diabetisk nefropati har blitt anerkjent i tidligere forsøk, og ved diabetisk nefropati gjenoppretter tempolbehandling nyrefunksjonen og aktiviteten til antioksidantenzymer som SOD og GPx. Disse effektene ble tilskrevet forbedret endotelfunksjon, redusert renal vaskulær motstand assosiert med HO-1-ekspresjon og oppregulering av ekspresjon av transient reseptorpotensiell kationkanal-underfamilie C-medlem 6 (TRPC6). I samsvar med resultatene fra eksperimenter med diabetisk nefropati, var nyre-SOD-aktiviteten forhøyet og lipidperoksidasjon og peroksidaseaktivitet ble betydelig redusert hos overvektige, diabetiske og hypertensive ZSF1-rotter behandlet med spenning.
Fordi hypertensjon og renal vasokonstriksjon er O2--avhengig, har de biologiske effektene av tempol på endotelfunksjonen blitt grundig studert i forskjellige dyremodeller av hypertensjon. I dyremodeller av hypertensjon (f.eks. spontant hypertensive rotter og fruktosehypertensive rotter), reduserte tempolbehandling gjennomsnittlig arterielt trykk ved å redusere nyresympatiske responser, øke plasmareninaktiviteten og øke medullær blodstrøm og natriumutskillelse. Nishiyama et al. demonstrerte også at i en saltavhengig hypertensjonsmodell beskyttet tempol glomeruli ved å hemme MAPK- og NOX-signalering fra skade. En annen modell av kronisk nyrehypoksi ved bruk av en to-nyre single-clamp hypertensjonsteknikk reduserte SOD1-ekspresjon, spesielt i den tubulointerstitielle regionen, som var assosiert med forhøyet TNF-. I en renal vaskulær hypertensjonsmodell forbedret Tempol-behandling tubulointerstitiell skade og redusert makrofaginfiltrasjon. Kronisk ANG II-infusjon var også assosiert med omfattende nyrefibrose, noe som fremgår av NOX-oppregulering og SOD-hemming. I en kronisk Ang II-infusjonsmodell av hypertensiv nefropati, kombinert behandling med en NADPH-hemmer og tempol hemmet TGF- 1-ekspresjon og den tilhørende fibrotiske responsen. I samsvar med kronisk Ang II-infusjon hadde 5/6 nefrektomimus nedregulert SOD1 og SOD2, oppregulert NOX og forhøyet atrietrykk og nitrotyrosin, mens tempolbehandling forbedret hypertensjon og økte NO-metabolittnivåer i urinen.
Mito-TEMPO, en mitokondriemålrettet SOD-mimetikum, er et nitrogenoksid knyttet til trifenylfosfoniumkation som fremmer 1000-fold akkumulering i mitokondriematrisen. Mito-TEMPO gjenoppretter nyremitokondriell funksjon og svekker sepsis-indusert mitokondriell AKI ved å redusere stress og økende Mn-SOD-aktivitet. Mito-TEMPO forhindrer også sepsis-indusert AKI ved å gjenopprette mitokondriell funksjon, hemme NLRP3-inflammasomaktivering og apoptose for å forhindre aldosteron-indusert tubulær skade. I tillegg var mitokondriell dysfunksjon, inflammatoriske cytokinnivåer, oksidativt stress og endoplasmatisk retikulumstress involvert i 5/6 nefrektomi-indusert nyrefibrose, og Mito-TEMPO svekket tubulointerstitiell fibrose ved å lindre nyrebetennelse, mitokondriell stressfunksjon, mitokondriell dyplasifunksjon. I tillegg, i 5/6 nefrektomimodellen, forbedret pindololsulfat nyrefibrose og redusert nyrefunksjon ved å aktivere NOX- og RhoA/RhoA-relaterte kinase (ROCK)-veier; Mito-TEMPO eller tempol reduserte thorax aorta NOX og forhøyet SOD1 og SOD2 i 5/6 nefrektomimodellen.
Herba Cistanche
I denne anmeldelsen diskuterer vi rollen til antioksidantenzymer og nye bevis for den renobeskyttende rollen til katalytiske antioksidanter ved nyresykdom. Katalytiske antioksidanter, spesielt etterligninger av spesifikke oksidoreduktaser som SOD, CAT og GPx, har vist seg å ha terapeutiske fordeler i eksperimentelle modeller av forskjellige nyresykdommer. Selv om disse forbindelsene har vist beskyttende effekter mot ROS in vitro og in vivo modeller av oksidativt stress, er deres praktiske anvendelse ved nyresykdom fortsatt svært utfordrende. Derfor er det nødvendig med ytterligere kliniske studier for å vurdere effektiviteten og toksisiteten til katalytiske antioksidanter hos mennesker og for å bekrefte deres kliniske anvendelse ved nyresykdommer. Det er håp om at dette vil være nyttig for å utvikle katalytiske antioksidanter for ulike nyresykdommer.
Cistancheer en tradisjonell kinesisk medisinurt som har blitt brukt i århundrer for å forbedre nyrefunksjonen og behandle nyre-relaterte lidelser. Dets aktive forbindelser, inkludert echinakosid, akteosid og fenyletanoidglykosider, har vist seg å ha antioksidantegenskaper. Antioksidantaktiviteten til Cistanche skyldes først og fremst dens evne til å rense frie radikaler og redusere oksidativt stress, som kan forårsake cellulær skade og bidra til utvikling av nyresykdom.
Videre har nyere studier vist at Cistanche kan fungere som en katalytisk antioksidant i nyrene. Dette betyr at det kan stimulere produksjonen av endogene antioksidanter, som glutation og superoksiddismutase, som kan nøytralisere frie radikaler mer effektivt. Denne prosessen kalles den pro-oksidative effekten og har vist seg å forbedre antioksidantforsvarssystemet i nyrene, og redusere risikoen for skade forårsaket av oksidativt stress.
I tillegg har Cistanche vist seg å forbedre renal blodstrøm og oksygenering, noe som ytterligere kan forhindre oksidativt stress og forbedre den generelle helsen til nyrene. Dermed kan inkorporering av Cistanche som en komplementær terapi til konvensjonelle behandlinger for nyresykdom bidra til å fremme nyrefunksjonen, forhindre ytterligere skade og muligens forsinke utviklingen av nyresykdom. Ytterligere forskning er nødvendig for å fullt ut forstå de antioksidative mekanismene til Cistanche i nyrene og for å utforske dens potensielle terapeutiske anvendelser.
Referanser
86. Giustarini, D.; Dalle-Donne, I.; Tsikas, D.; Rossi, R. Oksidativt stress og menneskelige sykdommer: opprinnelse, kobling, måling, mekanismer og biomarkører. Crit. Rev. Clin. Lab. Sci. 2009, 46, 241–281.
87. Kurutas, EB Viktigheten av antioksidanter som spiller rollen i cellulær respons mot oksidativt/nitrosativt stress: nåværende tilstand. Nutr. J. 2016, 15, 71.
88. Haber, A.; Gross, Z. Catalytic Antioxidant Therapy by Metallodrugs: Lessons from Metallocorroles. Chem. Commun. 2015, 51, 5812–5827.
89. Patel, M.; Day, BJ Metalloporphyrin Klasse av terapeutiske katalytiske antioksidanter. Trender Pharmacol. Sci. 1999, 20, 359–364.
90. Pasternack, RF; Halliwell, B. Superoxide Dismutase-aktiviteter av et jernporfyrin og andre jernkomplekser. J. Am. Chem. Soc. 1979, 101, 1026–1031.
91. Batinić-Haberle, I.; Spasojević, I.; Hambright, P.; Benov, L.; Crumbliss, AL; Fridovich, I. Forholdet mellom redokspotensialer, protondissosiasjonskonstanter av pyrroliske nitrogener og in vivo og in vitro superoksiddismuterende aktiviteter av mangan(III) og jern(III) vannløselige porfyriner. Inorg. Chem. 1999, 38, 4011–4022.
92. Batinić-Haberle, I.; Rebouças, JS; Spasojević, I. Superoxide Dismutase Mimics: Kjemi, farmakologi og terapeutisk potensial. Antioksid. Redokssignal. 2010, 13, 877–918.
93. Bonetta, R. Potensielle terapeutiske anvendelser av MnSODs og SOD-mimetikk. Kjemi 2018, 24, 5032–5041.
94. Aston, K.; Rath, N.; Naik, A.; Slomczynska, U.; Schall, OF; Riley, DP Computer-Aided Design (CAD) av Mn(II) Complexes: Superoxide Dismutase Mimetics med katalytisk aktivitet som overgår det opprinnelige enzymet. Inorg. Chem. 2001, 40, 1779–1789.
95. Riley, DP; Lennon, PJ; Neumann, WL; Weiss, RH Mot den rasjonelle utformingen av Superoxide Dismutase Mimics: Mechanistic Studies for elucidation of Substituent Effects on the Catalytic Activity of Macrocyclic Manganese(II) Complexes. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 6522–6528.
96. Golden, TR; Patel, M. Katalytiske antioksidanter og nevrodegenerasjon. Antioksid. Redokssignal. 2009, 11, 555–570.
97. Cuzzocrea, S.; Mazzon, E.; Dugo, L.; Serraino, I.; Di Paola, R.; Britti, D.; De Sarro, A.; Pierpaoli, S.; Caputi, A.; Masini, E.; et al. En rolle for superoksid i gentamicinmediert nefropati hos rotter. Eur. J. Pharmacol. 2002, 450, 67–76.
98. Miriyala, S.; Spasojevic, I.; Tovmasyan, A.; Salvemini, D.; Vujaskovic, Z.; St Clair, D.; Batinic-Haberle, I. Mangansuperoksiddismutase, MnSOD og dets etterligninger. Biochim. Biofys. Acta 2012, 1822, 794–814.
99. Azadmanesh, J.; Borgstahl, GEO En gjennomgang av den katalytiske mekanismen til human mangansuperoksiddismutase. Antioksidanter 2018, 7, 25.
100. Soldevila-Barreda, JJ; Sadler, PJ Approaches to the Design of Catalytic Metallodrugs. Curr. Opin. Chem. Biol. 2015, 25, 172–183.
101. Batinic-Haberle, I.; Rajic, Z.; Tovmasyan, A.; Reboucas, JS; Ja, X.; Leong, KW; Dewhirst, MW; Vujaskovic, Z.; Benov, L.; Spasojevic, I. Diverse funksjoner av kationiske Mn(III) N-substituerte pyridylporfyriner, gjenkjent som SOD-lignere. Free Radic. Biol. Med. 2011, 51, 1035–1053.
102. Tovmasyan, A.; Sheng, H.; Weitner, T.; Arulpragasam, A.; Lu, M.; Warner, DS; Vujaskovic, Z.; Spasojevic, I.; Batinic-Haberle, I. Design, virkningsmekanisme, biotilgjengelighet og terapeutiske effekter av mn porfyrinbaserte redoksmodulatorer. Med. Prins. Prak. 2013, 22, 103–130.
103. Batinic-Haberle, I.; Tovmasyan, A.; Spasojevic, I. En pedagogisk oversikt over kjemi, biokjemi og terapeutiske aspekter av Mn-porfyriner – fra superoksid-dismutasjon til H2O2-drevne veier. Redox Biol. 2015, 5, 43–65.
104. Leu, D.; Spasojevic, I.; Nguyen, H.; Deng, B.; Tovmasyan, A.; Weiner, T.; Sampaio, RS; Batinic-Haberle, I.; Huang, TT CNS biotilgjengelighet og strålebeskyttelse av normal hippocampus nevrogenese av en lipofil Mn-porfyrin-basert superoksiddismutase-mimic, MnTnBuOE-2-PyP(5). Redox Biol. 2017, 12, 864–871.
105. Faulkner, KM; Liochev, SI; Fridovich, I. Stabile Mn(III)-porfyriner etterligner superoksiddismutase in vitro og erstatning for det in vivo. J. Biol. Chem. 1994, 269, 23471–23476.
106. Spasojević, I.; Chen, Y.; Noel, TJ; Fan, P.; Zhang, L.; Rebouças, JS; St Clair, DK; Batinić-Haberle, I. Pharmacokinetics of the Potent Redox-Modulating Manganese Porphyrin, MnTE-2-PyP(5 plus ), in Plasma and Major Organs of B6C3F1 Mus. Free Radic. Biol. Med. 2008, 45, 943–949.
107. Batinić-Haberle, I. Manganporfyriner og beslektede forbindelser som etterligner superoksiddismutase. Metoder Enzymol. 2002, 349, 223–233.
108. Tovmasyan, A.; Reboucas, JS; Benov, L. Enkle biologiske systemer for å vurdere aktiviteten til Superoxide Dismutase Mimics. Antioksid. Redokssignal. 2014, 20, 2416–2436.
109. Gad, SC; Sullivan, DW, Jr.; Spasojevic, I.; Mujer, CV; Spainhour, CB; Crapo, JD Nonclinical Safety and Toxicokinetics of MnTnBuOE-2-PyP5 plus (BMX-001). Int. J. Toxicol. 2016, 35, 438–453.
110. Saba, H.; Batinic-Haberle, I.; Munusamy, S.; Mitchell, T.; Lichti, C.; Megyesi, J.; MacMillan-Crow, LA Manganporfyrin reduserer nyreskade og mitokondriell skade under iskemi/reperfusjon. Free Radic. Biol. Med. 2007, 42, 1571–1578.
111. Batinic-Haberle, I.; Tome, ME Thiol Regulation av Mn Porphyrins, vanligvis kjent som SOD Mimics. Redox Biol. 2019, 25, 101139.
112. Batinic-Haberle, I.; Tovmasyan, A.; Spasojevic, I. Mn Porfyrin-baserte redoksaktive legemidler: Differensielle effekter som kreftterapi og beskyttere av normalt vev mot oksidativ skade. Antioksid. Redokssignal. 2018, 29, 1691–1724.
113. Liang, HL; Hilton, G.; Mortensen, J.; Regner, K.; Johnson, CP; Nilakantan, V. MnTMPyP, en cellegjennomtrengende SOD-mimetikum, reduserer oksidativt stress og apoptose etter renal iskemi-reperfusjon. Er. J. Physiol. Renal Physiol. 2009, 296, F266–F276.
114. Mortensen, J.; Skam, B.; Johnson, CP; Nilakantan, V. MnTMPyP, en Superoxide Dismutase / Catalase Mimetic, reduserer inflammatoriske indekser i iskemisk akutt nyreskade. Inflamm. Res. 2011, 60, 299–307.
115. Kim, J.; Seok, YM; Jung, KJ; Park, KM Reaktive oksygenarter/oksidativt stress bidrar til progresjon av nyrefibrose etter forbigående iskemisk skade hos mus. Er. J. Physiol. Renal Physiol. 2009, 297, F461–F470.
116. Kim, JI; Kim, J.; Jang, HS; Nei, MR; Lipschutz, JH; Park, KM Reduksjon av oksidativt stress under restitusjon akselererer normalisering av primær cilia-lengde som endres etter iskemisk skade i murine nyrer. Er. J. Physiol. Renal Physiol. 2013, 304, F1283–F1294.
117. Han, SJ; Jang, HS; Kim, JI; Lipschutz, JH; Park, KM Unilateral nefrektomi forlenger primære cilia i den gjenværende nyren via reaktive oksygenarter. Sci. Rep. 2016, 6, 22281.
118. Wang, Z.; Holthoff, JH; Seely, KA; Pathak, E.; Spencer, HJ, III; Gokden, N.; Mayeux, PR Utvikling av oksidativt stress i det peritubulære kapillære mikromiljøet medierer sepsis-indusert nyremikrosirkulasjonssvikt og akutt nyreskade. Er. J. Pathol. 2012, 180, 505–516.
119. Wang, W.; Jittikanont, S.; Falk, SA; Li, P.; Feng, L.; Gengaro, PE; Poole, BD; Bowler, RP; Dag, BJ; Crapo, JD; et al. Interaksjon mellom nitrogenoksid, reaktive oksygenarter og antioksidanter under endotoksemirelatert akutt nyresvikt. Er. J. Physiol. Renal Physiol. 2003, 284, F532–F537.
120. Khan, I.; Batinic-Haberle, I.; Benov, LT Effekt av Potent Redox-Modulating Manganese Porphyrin, MnTM-2-PyP, på Na(pluss )/H(pluss)-vekslerne NHE-1 og NHE-3 i diabetisk rotte. Redox Rep. 2009, 14, 236–242.
121. Ali, DK; Oriowo, M.; Tovmasyan, A.; Batinic-Haberle, I.; Benov, L. Sen administrasjon av Mn-porfyrin-basert SOD-mimic forsterker diabetiske komplikasjoner. Redox Biol. 2013, 1, 457–466.
122. Dag, BJ; Shawen, S.; Liochev, SI; Crapo, JD A Metalloporphyrin Superoxide Dismutase Mimetic beskytter mot parakvatindusert endotelcelleskade, in vitro. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1995, 275, 1227–1232.
123. Tovmasyan, A.; Maia, CG; Weitner, T.; Carballal, S.; Sampaio, RS; Lieb, D.; Ghazaryan, R.; Ivanovic-Burmazovic, I.; FerrerSueta, G.; Radi, R.; et al. En omfattende evaluering av katalase-lignende aktivitet av forskjellige klasser av redoksaktive terapier. Free Radic. Biol. Med. 2015, 86, 308–321.
124. Rebouças, JS; Spasojević, I.; Batinić-Haberle, I. Pure Manganese(III) 5,10,15,20-tetrakis(4-benzoic acid)porphyrin (MnTBAP) er ikke en superoksiddismutase-etterligning i vandige systemer: et tilfelle av struktur -Aktivitetsforhold som en vakthundmekanisme i eksperimentell terapi og biologi. J. Biol. Inorg. Chem. 2008, 13, 289–302.
125. Batinić-Haberle, I.; Cuzzocrea, S.; Rebouças, JS; Ferrer-Sueta, G.; Mazzon, E.; Di Paola, R.; Radi, R.; Spasojević, I.; Benov, L.; Salvemini, D. Pure MnTBAP fjerner selektivt peroksynitritt over superoksid: Sammenligning av rene og kommersielle MnTBAP-prøver med MnTE-2-PyP i to modeller for oksidativ stressskade, en SOD-spesifikk Escherichia coli-modell og karragenan-indusert pleurindusert. Free Radic. Biol. Med. 2009, 46, 192–201.
126. Zahmatkesh, M.; Kadkhodaee, M.; Moosavi, SM; Jorjani, M.; Kajbafzadeh, A.; Golestani, A.; Ghaznavi, R. Fordelaktige effekter av MnTBAP, en bredspektret reaktiv art-scavenger, ved rottenyreiskemi/reperfusjonsskade. Clin. Exp. Nephrol. 2005, 9, 212–218.
127. Zahmatkesh, M.; Kadkhodaee, M.; Arab, HA; Shams, S. Effekter av samtidig administrering av en iNOS-hemmer med en bredspektret reaktiv art-oppfanger ved nyreiskemi/reperfusjonsskade hos rotter. Nephron. Exp. Nephrol. 2006, 103, e119–e125.
128. Pan, H.; Shen, K.; Wang, X.; Meng, H.; Wang, C.; Jin, B. Beskyttende effekt av metalloporfyriner mot cisplatin-indusert nyreskade hos mus. PLoS ONE 2014, 9, e86057.
129. Zhuang, Y.; Yasinta, M.; Hu, C.; Zhao, M.; Ding, G.; Bai, M.; Yang, L.; Ni, J.; Wang, R.; Jia, Z.; et al. Mitokondriell dysfunksjon gir albuminindusert NLRP3-inflammasomaktivering og nyretubulær skade. Er. J. Physiol. Renal Physiol. 2015, 308, F857–F866.
130. Bi, X.; Wang, J.; Liu, Y.; Wang, Y.; Ding, W. MnTBAP-behandling forbedrer Aldosteron-indusert nyreskade ved å regulere mitokondriell dysfunksjon og NLRP3-inflammasomsignalering. Er. J. Transl. Res. 2018, 10, 3504–3513.
131. Yu, J.; Mao, S.; Zhang, Y.; Gong, W.; Jia, Z.; Huang, S.; Zhang, A. MnTBAP-terapi demper nyrefibrose hos mus med 5/6 nefrektomi. Oksyd. Med. Celle. Longev. 2016, 2016, 7496930.
132. Baudry, M.; Etienne, S.; Bruce, A.; Palucki, M.; Jacobsen, E.; Malfroy, B. Salen-mangankomplekser er superoksiddismutase-etterligninger. Biochem. Biofys. Res. Commun. 1993, 192, 964–968.
133. Doctrow, SR; Huffman, K.; Marcus, CB; Musleh, W.; Bruce, A.; Baudry, M.; Malfroy, B. Salen-mangankomplekser: kombinert superoksiddismutase/katalase-etterligning med bred farmakologisk effekt. Adv. Pharmacol. 1997, 38, 247–269.
134. Gianello, P.; Saliez, A.; Bufkens, X.; Pettinger, R.; Misselyn, D.; Hori, S.; Malfroy, B. EUK-134, en syntetisk Superoxide Dismutase, og Catalase Mimetic, beskytter rottenyrer mot iskemi-reperfusjon-indusert skade. Transplantasjon 1996, 62, 1664–1666.
135. Chatterjee, PK; Patel, NS; Kvale, EO; Brown, PA; Stewart, KN; Mota-Filipe, H.; Sharpe, MA; Di Paola, R.; Cuzzocrea, S.; Thiemermann, C. EUK-134 Reduserer nyredysfunksjon og skade forårsaket av oksidativt og nitrosativt stress i nyrene. Er. J. Nephrol. 2004, 24, 165–177.
136. Samai, M.; Sharpe, MA; Gard, PR; Chatterjee, PK Sammenligning av effektene av Superoxide Dismutase Mimetics EUK-134 og Tempol på paraquat-indusert nefrotoksisitet. Free Radic. Biol. Med. 2007, 43, 528–534.
137. McDonald, MC; d'Emmanuele di Villa Bianca, R.; Wayman, NS; Pinto, A.; Sharpe, MA; Cuzzocrea, S.; Chatterjee, PK; Thiemermann, C. A Superoxide Dismutase Mimetic with Catalase Activity (EUK-8) Reduserer organskaden ved endotoksisk sjokk. Eur. J. Pharmacol. 2003, 466, 181–189.
138. Magder, S.; Parthenis, DG; Ghouleh, IA Bevaring av nyreblodstrøm med antioksidanten EUK-134 hos LPS-behandlede griser. Int. J. Mol. Sci. 2015, 16, 6801–6817.
139. Vera, M.; Torramade-Moix, S.; Martin-Rodriguez, S.; Cases, A.; Cruzado, JM; Rivera, J.; Escolar, G.; Palomo, M.; Diaz-Ricart, M. Antioksidant- og antiinflammatoriske strategier basert på potensering av glutationperoksidaseaktivitet Forhindre endoteldysfunksjon ved kronisk nyresykdom. Celle. Physiol. Biochem. 2018, 51, 1287–1300.
140. Krishna, MC; Grahame, DA; Samuni, A.; Mitchell, JB; Russo, A. Oksoammoniumkation-mellomprodukt i den nitroksyd-katalyserte dismutasjonen av superoksyd. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1992, 89, 5537–5541.
141. Wilcox, CS; Pearlman, A. Kjemi og antihypertensive effekter av Tempol og andre nitroksyder. Pharmacol. Rev. 2008, 60, 418–469.
142. Chatterjee, PK; Cuzzocrea, S.; Brown, PA; Zacharowski, K.; Stewart, KN; Mota-Filipe, H.; Thiemermann, C. Tempol, en membrangjennomtrengelig radikal scavenger, reduserer oksidant stress-mediert nyredysfunksjon og skade hos rotte. Nyre Int. 2000, 58, 658–673.
143. Aksu, U.; Ergin, B.; Bezemer, R.; Kandil, A.; Milstein, DM; Demirci-Tansel, C.; Ince, C. Fjerning av reaktive oksygenarter ved å bruke Tempol i den akutte fasen av nyreiskemi/reperfusjon og dens effekter på nyreoksygenering og nitrogenoksidnivåer. Intensive Care Med Exp 2015, 3, 57.
144. Leach, M.; Frank, S.; Olbrich, A.; Pfeilschifter, J.; Thiemermann, C. Nedgang i uttrykket av kobber/sinksuperoksiddismutase i nyrene til rotter med endotoksisk sjokk: Effekter av Superoxide Anion Radical Scavenger, Tempol, på organskade. Br. J. Pharmacol. 1998, 125, 817–825.
145. Nassar, T.; Kadery, B.; Lotan, C.; Da'as, N.; Kleinman, Y.; Haj-Yehia, A. Effekter av Superoxide Dismutase-Mimetic Compound Tempol på endotelial dysfunksjon hos streptozotocin-induserte diabetiske rotter. Eur. J. Pharmacol. 2002, 436, 111–118.
146. Rodriguez, F.; Lopez, B.; Perez, C.; Fenoy, FJ; Hernandez, I.; Stec, DE; Li Volti, G.; Salom, MG Chronic Tempol Treatment demper de nyrehemodynamiske effektene indusert av en heme-oksygenasehemmer hos streptozotocin-diabetiske rotter. Er. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2011, 301, R1540–R1548.
147. Luan, J.; Li, W.; Han, J.; Zhang, W.; Gong, H.; Ma, R. Nyrebeskyttelse av in vivo administrasjon av Tempol i streptozotocin-induserte diabetesrotter. J. Pharmacol. Sci. 2012, 119, 167–176.
148. Rafikova, O.; Salah, EM; Tofovic, SP Nyre- og metabolske effekter av Tempol hos overvektige ZSF1-rotter – Distinkt rolle for superoksid og hydrogenperoksid ved diabetisk nyreskade. Metabolism 2008, 57, 1434–1444.
149. Shokoji, T.; Nishiyama, A.; Fujisawa, Y.; Hitomi, H.; Kiyomoto, H.; Takahashi, N.; Kimura, S.; Kohno, M.; Abe, Y. Nyresympatiske nerveresponser på Tempol hos spontant hypertensive rotter. Hypertensjon 2003, 41, 266–273.
150. Welch, WJ; Mendonca, M.; Blau, J.; Karber, A.; Dennehy, K.; Patel, K.; Lao, YS; José, PA; Wilcox, CS Antihypertensiv respons på forlenget tempool hos spontan hypertensiv rotte. Nyre Int. 2005, 68, 179–187.
151. Onuma, S.; Nakanishi, K. Superoxide Dismutase Mimetic Tempol reduserer blodtrykket ved å øke renal medullær blodstrøm hos hyperinsulinemisk-hypertensive rotter. Metabolisme 2004, 53, 1305–1308.
152. Nishiyama, A.; Yoshizumi, M.; Hitomi, H.; Kagami, S.; Kondo, S.; Miyatake, A.; Fukunaga, M.; Tamaki, T.; Kiyomoto, H.; Kohno, M.; et al. SOD Mimetic Tempol lindrer glomerulær skade og reduserer mitogenaktivert proteinkinaseaktivitet hos Dahl-saltsensitive rotter. J. Am. Soc. Nephrol. 2004, 15, 306–315.
153. Sønn, D.; Kojima, I.; Inagi, R.; Matsumoto, M.; Fujita, T.; Nangaku, M. Kronisk hypoksi forverrer nyreskade via undertrykkelse av Cu/Zn-SOD: En proteomisk analyse. Er. J. Physiol. Renal Physiol. 2008, 294, F62–F72.
154. Zhao, W.; Chen, SS; Chen, Y.; Ahokas, RA; Sun, Y. Nyrefibrose hos hypertensive rotter: oksidativt stresss rolle. Er. J. Nephrol. 2008, 28, 548–554.
155. Vaziri, ND; Dicus, M.; Ho, ND; Boroujerdi-Rad, L.; Sindhu, RK Oksidativt stress og dysregulering av superoksiddismutase og NADPH-oksidase ved nyreinsuffisiens. Nyre Int. 2003, 63, 179–185.
156. Trnka, J.; Blaikie, FH; Smith, RA; Murphy, MP A Mitokondrie-målrettet nitroksyd reduseres til sitt hydroksylamin av Ubiquinol i mitokondrier. Free Radic. Biol. Med. 2008, 44, 1406–1419.
157. Dikalov, S. Krysstale mellom mitokondrier og NADPH-oksidaser. Free Radic. Biol. Med. 2011, 51, 1289–1301.
158. Patil, NK; Parajuli, N.; MacMillan-Crow, LA; Mayeux, PR Inaktivering av renale mitokondrielle respiratoriske komplekser og mangansuperoksiddismutase under sepsis: mitokondriermålrettet antioksidant reduserer skade. Er. J. Physiol. Renal Physiol. 2014, 306, F734–F743.
159. Ding, W.; Liu, T.; Bi, X.; Zhang, Z. Mitokondrier-målrettet antioksidant Mito-Tempo Beskytter mot Aldosteron-indusert nyreskade in vivo. Celle. Physiol. Biochem. 2017, 44, 741–750.
160. Liu, Y.; Wang, Y.; Ding, W.; Wang, Y. Mito-TEMPO lindrer nyrefibrose ved å redusere betennelse, mitokondriell dysfunksjon og endoplasmatisk retikulumstress. Oksyd. Med. Celle. Longev. 2018, 2018, 5828120.
161. Chu, S.; Mao, X.; Guo, H.; Wang, L.; Li, Z.; Zhang, Y.; Wang, Y.; Wang, H.; Zhang, X.; Peng, W. Indoksylsulfat styrker endoteldysfunksjon via gjensidig rolle for reaktive oksygenarter og RhoA/ROCK-signalering hos 5/6 nefrektomiserte rotter. Free Radic. Res. 2017, 51, 237–252.
1 Institutt for indremedisin, College of Medicine, The Catholic University of Korea, Seoul 06591, Korea; amorfati@catholic.ac.kr
2 Institutt for aldring og metabolske sykdommer, College of Medicine, The Catholic University of Korea, Seoul 06591, Korea