Del III: Studie om mekanismen til Qitu Erzhi-resept i forebygging og behandling av kjemoterapi-indusert benmargssuppresjon basert på nettverksfarmakologi

1 Forskningsbakgrunn

Basert på mange års klinisk erfaring, oppsummerte professor Yang Yufei, veilederen, de vanlige bivirkningene ved adjuvant kjemoterapi for tykktarmskreft og deres tidspunkt for forekomst. Ved å kombinere prinsippet om å "forsterke de skadede og fylle på de mangelfulle" i Yellow Emperor's Classic of Internal Medicine, foreslo han en "to-trinns tre-trinns" tilnærming til benmargsundertrykkelse forårsaket av adjuvant kjemoterapi for kolorektal kreft [I], som reagerer nøyaktig på gastrointestinale reaksjoner og benmargsundertrykkelse forårsaket av adjuvant kjemoterapi for tykktarmskreft. Qitu Erzhi-oppskrift er en resept utviklet for den andre fasen av benmargsundertrykkelse. Den har som funksjon å styrke milten og tonifisere nyrene. Oppskriften er avledet fra Erzhi Pills kombinert med Danggui Buxue Decoction. Ingrediensene inkluderer Astragalus, Angelica, Ligustrum lucidum, Ecliptae, Psoralea corylifolia, Cuscuta australis, etc.

NYE URTER FOR NYRE YIN OG YANG MANGEL

Erzhi-piller stammer fra Ming-dynastiets "Fushou Jing-oppskrift". Fordi Ligustrum lucidum er "høstet på vintersolverv" og Ecliptae er "høstet på sommersolverv", heter det Erzhi Pills. Vintersolverv er tiden da yang stiger, og sommersolverv er tiden da yin blir født. Å samle urter på disse to tidspunktene kan oppnå yin og yang for de fire årstidene, noe som er unikt når det gjelder å gi næring til nyrene, det "medfødte grunnlaget". "Shennong Bencao Jing" sier at frukten av Ligustrum lucidum kan gi næring til midten, roe de fem indre organene, gi næring til ånden og eliminere alle sykdommer. "Compendium of Materia Medica" kaller det en "overlegen ikke-giftig og fantastisk medisin". Urten av Eclipta prostrata ble først registrert i "Tang Materia Medica". Li Shizhen mente at urten til Eclipta prostrata kan "svarte skjegget og håret, og være til nytte for nyrenes yin". Wang Angs "Yi Fang Ji Jie" i Qing-dynastiet registrerte at den kan "tonifisere midjen og knærne, styrke sener og bein, styrke yin-nyren og sverte skjegget og håret". Den kinesiske angelica-blodpåfyllende suppen ble først spilt inn i "Neiwai Shang Bianhuo Lun". Det er en klassisk kinesisk medisinresept for å gi næring til qi og generere blod, og kan også brukes mot feber forårsaket av blodmangel. "Shennong Bencao Jing" viser Astragalus som et førsteklasses produkt, og den originale teksten sier: Det smaker søtt og litt varmt. Det brukes hovedsakelig til å...tonifisere mangel og behandle alle slags sykdommer hos barn. Fargen er gul, smaken er søt og den går inn i milten. Det er en viktig medisin for å styrke milten, fylle på qi og forsterke mangel. Zhang Zhongjing diskutert i "Golden Chamber Synopsis · Blood Bi Deficiency Disease Pulse Symptom and Treatment Chapter 6": Mangel og arbeidskraft, haster og ulike mangler, Huangqi Jianzhong Avkok er hovedbehandlingen. Effekten av Huangqi i tonifiserende mangel er åpenbar. Zhang Xichuns "Medical Zhong Can Xi Lu" mener at den "har den beste effekten av å fylle på qi, så den blir sett på som den beste tonicen." Den blodtonende effekten av angelica finner du i "Rihuazi Bencao": "Den behandler ... alt blod, fyller på all tretthet ... gir næring til nytt blod." Zhang Xichuns "Medical Zhong Can Xi Lu" registrerer at det "er hovedmedisinen for å generere blod og aktivere blodsirkulasjonen, og den kan også fremme flyten av qi slik at qi og blod kan gå til sitt sted, så det heter angelica." De to medisinene brukes sammen for å danne Danggui Buxue Decoction. Resepten er oppkalt etter Angelica sinensis, men faktisk er mengden Astragalus membranaceus i den originale resepten fem ganger større enn Angelica sinensis. Det er en sann refleksjon av ideen i Jingyue Quanshu om at "håndgripelig blod ikke kan produseres raskt, og immateriell Qi bør konsolideres raskt", og har en god effekt på blodtap og Qi-tap med blod. Selv om benmargsundertrykkelse forårsaket av kjemoterapi ikke er som akutt blodtap, er det fortsatt et stort tap av hematopoietiske celler i løpet av en kort periode, som er like farlig som akutt blodtap. Derfor brukes Angelica sinensis blodpåfyllende suppe til å fylle på Qi og produsere blod. Psoralea corylifolia og Cuscuta chinensis er begge frukter av planter og brukes til å gi næring til nyrene. Cuscuta chinensis ble først registrert i Shennongs Herbal Classic: den smaker krydret og nøytral og brukes hovedsakelig til å helbrede skader, fylle på mangler, fylle på Qi og styrke, og gjøre kroppen sunn. Suwen · Zangqi Fashi Lun: "Nyren er bitter og tørr, så spis krydret mat for å fukte den." Hvis nyre yin og nyre essens er utilstrekkelig, bør krydret produkter brukes for å fremme de fire Qi, og den opprinnelige Yang og brann vil sakte vokse. Det inneholder betydningen av "søke Yin i Yang", og er et førsteklasses produkt for å gi næring til nyrene og fylle på essens. Psoralea corylifolia, også kjent som Po Gu Zhi, smaker bittert og skarpt, er varmt og går inn i nyre- og miltmeridianene. Kaibao Materia Medica diskuterer dens funksjon: "Det brukes til å behandle fem typer fødsel og syv typer skader, vindmangel og kulde, benmargsskade, nyreforkjølelse og sædstrøm, og kvinners blod- og qi-abort." Det er en viktig medisin for å gi næring til nyre og marg, varme opp milten og fylle på mangel. Den berømte kinesiske medisineren Li Ke kombinerte Psoralea corylifolia, dodderfrø, selleri og ulvebær til de "fire nyresmakene", og kalte dem "fuktige, men ikke tørre, nærende, men ikke fete." Psoralea corylifolia og dodderfrø kan komme inn i milten og nyrenes meridianer, gi næring til milten og nyrene og gi næring til blod uten å nære og fettete magen. De er skarpe på smak og varme i naturen, uten fare for blodbevegelser. De er svært gunstige for situasjonen med milt- og nyreskade under kjemoterapi.

Qitu Erzhi-formelen er utsøkt sammensatt, hele formelen er liten og lett, og den gir næring til nyrene uten risiko for nærende og fettete for magen. Den har oppnådd gode resultater i klinisk anvendelse. Imidlertid er dens virkningsmekanisme for å forebygge og behandle benmargsundertrykkelse forårsaket av adjuvant kjemoterapi fortsatt uklar. Denne studien brukte nettverksfarmakologi for å utforske mekanismen til Qituerzhi-resept for å forebygge og behandle kjemoterapi-indusert benmargsundertrykkelse.

2 Data og metoder

2.1 Screening av aktive ingredienser

Ved hjelp av Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database and Analysis Platform [2] (TCMSP), søkte vi etter Hedysarum Multijugum Maxim, Angelicae Sinensis Radix, Fructus Ligustri Lucidi, Ecliptae Herba, Cuscutae Semen og Fructus Psoraleae for å samle de viktigste kjemiske komponentene av Qitu Erzhi-resepten. Vi har supplert og forbedret informasjonen basert på litteraturrapporter. Potensielle aktive ingredienser ble screenet i henhold til oral biotilgjengelighet (OB) større enn eller lik 30%I³] og medikamentlikhet (DL) større enn eller lik 0,18 [4]. For kinesiske medisiner som ikke er inkludert i TCMSP-databasen, søkte vi ved hjelp av ETCM (The Encyclopedia of

Tradisjonell kinesisk medisin) database5, og kombinert med relevant litteratur for å søke etter legemiddelkjemiske komponenter. For de hentede kjemiske komponentene, basert på deres kjemiske strukturer, ble potensielle aktive ingredienser screenet på den sveitsiske ADME-nettplattformen basert på GI-absorpsjon og DL (inkludert fem aspekter som Lipinski, Ghose, Vibe, Egan og Muegge).

2.2 Målscreening og komponentmålnettverkskonstruksjon

Ved hjelp av nettplattformen Swiss Target Prediction ble målprediksjon utført for de potensielle aktive ingrediensene i hver kinesisk medisin, og artstypen ble valgt som "Homo sapiens". Hvis det er mange potensielle mål, ble medianen av sannsynlighet brukt for screening. Målet for den potensielle aktive ingrediensen til hver medisin ble oppnådd, og måldatasettet for den potensielle aktive ingrediensen i Qitu Erzhi-resepten ble konstruert.

2.3 Sykdomsmålsamling

Bruk av "kjemoterapi-indusert benmargssuppresjon", "kjemoterapi-indusert margdepresjon", "kjemoterapi-indusert myelosuppresjon", "kjemoterapi-indusert trombocytopeni", "kjemoterapi-indusert anemi", "kjemoterapi-indusert erytropeni", "kjemoterapi-indusert nøytropeni", "kjemoterapi-indusert leukopeni" og andre søkeord, søkte vi etter sykdomsrelaterte mål for kjemoterapi-indusert benmargssuppresjon i fire databaser, inkludert OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM, https://www.omim .org/), GeneCards (https://www.genecards.org/), TTD-database.

[6](Therapeutic Target Database, http://db.idrblab.net/td/), og Drugbank (https://go.drugbank.com/)[7,8]. I GeneCards-databasen ble poengsummen satt som mål med verdier større enn medianen er potensielle mål[9]. For de hentede sykdomsmålene ble dupliserte verdier slettet og deres forening ble tatt som sykdomsmål.

2.4 Narkotika-sykdom Målscreening og PPI-nettverkskonstruksjon

Venny 2.1.0 (https://bioinfogp.cnb.csic.es/tools/venny/) ble brukt til å krysse potensielle medikamentmål og sykdomsmål og tegne et Venn-diagram. Målene hentet fra krysset ble lastet opp til String11.0 (https://string-db.org/) databasen[10 for protein-protein interaction (PPI) nettverkskonstruksjon.

2.5 GO-funksjon og KEGG-baneanrikningsanalyse

Gene Ontology (GO) dekker tre aspekter: molekylær funksjon (MF), biologisk prosess (BP) og cellulær komponent (CC), som kan brukes til å tolke biologiske funksjoner; Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes) KEGG (Kenoy et al., 2011) kan brukes til å studere høynivåfunksjonene til biologiske systemer. I denne studien ble GO- og KEGG-analyse utført på kandidatgener ved å bruke Metascape-databasen [11] (http://metascape.org/). Tjue GO- og KEGG-gener med signifikante forskjeller ble screenet.

3 Forskningsresultater

3.1 Screening av aktive ingredienser i tradisjonell kinesisk medisin

(1) Astragalus

87 komponenter av Astragalus ble hentet, og 20 potensielle aktive ingredienser ble oppnådd etter screening. De spesifikke komponentene er vist i tabell 3-1.

(2) Angelica sinensis

Et foreløpig søk på 125 komponenter av Angelica sinensis viste at bare to potensielle aktive komponenter ble oppnådd etter screening: beta-sitosterol og Stigmasterol. Tatt i betraktning at Angelica sinensis er en "blodpåfyllende medisin", inneholder den en rekke komponenter som flyktige oljer, organiske syrer, polysakkarider og flavonoider [12-14]. Blant dem er flyktige oljer og ferulsyre viktige indikatorer for å identifisere kvaliteten på Angelica sinensis [15]. Samtidig, kombinert med forskning fra andre forskere [16], ble de resterende 10 komponentene som ferulsyre inkludert for målprediksjon. (Tabell 3-2)