DELⅡ: Nye beskyttende effekter av Cistanche Tubulosa-ekstrakt mot lav-luminans blått lys-indusert degenerativ retinopati
Mar 04, 2022
Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-post:audrey.hu@wecistanche.com
Man-Ru Wu Cheng-Hui Lin Jau-Der Hob George Hsiao, Yu-Wen Cheng
Abstrakt
Bakgrunn/mål:Blått lysemitterende diodelys (BLL)-indusert fototoksisitet spiller en viktig rolle i øyesykdommer og forårsaker retinal degenerasjon og apoptose i humane retinale pigmentepitelceller (RPE). Cistanche tubulosa-ekstrakt (CTE) er en tradisjonell kinesisk medisin med mange gunstige beskyttende egenskaper; Imidlertid har få studier undersøkt den okulære beskyttende rollen til CTE. I denne studien undersøkte vi mekanismene som ligger til grunn for effekten av CTE på BLL-indusert apoptose in vitro og in vivo. Metoder: RPE-celler ble brukt i den nåværende in vitro-studien og cellelevedyktighet ble bestemt ved en 3-(4,5-dimetyltiazol- 2-yl)-2,{{8} }difenyltetrazoliumbromid-analyse. Apoptose-relatert proteinekspresjon ble bestemt ved western blot-analyse og immunfluorescensfarging. Brune norske rotter ble brukt til å undersøke eksponering for kommersielt tilgjengelig BLL in vivo. Hematoksylin- og eosinfarging, terminal deoksynukleotidyltransferase dUTP nick end-merking (TUNEL) og western blot-analyser ble brukt for å undersøke retinal morfologisk deformasjon. Resultater: CTE hemmet signifikant hydrogenperoksid-, tertbutylhydroperoksid-, natriumazid- og BLL-indusert RPE-skade. Videre reduserte CTE uttrykket av apoptotiske markører som spaltet caspase-3 og TUNEL-farging etter BLL-eksponering ved å inaktivere apoptotiske veier, som vist via immunfluorescerende farging. I tillegg hemmet CTE den BLL-induserte fosforyleringen av c-Jun N-terminal kinase, ekstra signalrelaterte kinaser 1/2 og p38 i RPE-celler. In vivo reddet oral administrering av CTE 60-dagers periodiske BLL-eksponering-induserte reduksjoner i retinaltykkelse og reduserte antallet TUNEL-positive celler i den brune norske rottemodellen. Konklusjon: CTE er et potensielt profylaktisk middel mot BLL-indusert fototoksisitet.
Behandling av blått lysemitterende diodelys (BLL)-indusert fototoksisitet:cistanche tubulosa ekstrakt(CTE)
Diskusjon
Netthinnedegenerasjon er en genetisk og multifaktoriell øyesykdom som forårsaker blindhet. AMD er den vanligste årsaken til blindhet blant eldre i utviklede land og er representativ for multifaktoriell retinopati [23]. Forbedringer i teknologi, slik som de som er observert for digitale enheter, har resultert i en økning i tiden folk bruker på å bruke telefonene sine, noe som har ført til utviklingen av smarttelefonavhengighet og til og med avhengighet. Den økende distribusjonsraten av disse "alt-i-ett" digitale enhetene over hele verden har dramatisk påvirket vår mentale og fysiske helse siden 2010. En klinisk casestudie rapporterte at netthinnedegenerasjon oppstod når langvarig bruk av smarttelefoner ble simulert [24]. Eksponering for overdreven BL øker oksygenforbruket og ROS-genereringen, og forårsaker akkumulering av store mengder toksiske retinoidaddukter og netthinneskader [25]. Kliniske studier har indikert at daglig tilskudd med en antioksidantcocktail bremser progresjonen av retinal celleatrofi [26]. Som et resultat kan oppdagelsen av terapeutiske naturlige forbindelser for bruk som antioksidanttilskudd være ekstremt fordelaktig for forebygging av oksidativt stress-indusert retinal degenerasjon.
Det finnes få data angående rollen til CTE i oksidativt stressindusert retinopati. I denne studien undersøkte vi de farmakologiske effektene av CTE på langsiktig BLL eksponering-indusert retinal degenerasjon med lav intensitet, samt celleskade og apoptose som følge av eksponering for ulike oksidanter som H2O2, t-BHP og NaN3. Vi fant at behandling av RPE-celler som har blitt utsatt for forskjellige oksidanter med CTE (50 og 100 µg/mL) økte levedyktigheten betydelig (fig. 1B til 1D), noe som tyder på at CTE er en sterk antioksidant.
Aktuelle studier har vist at blant fenyletanoidglykosidene er echinakosid, akteosid og isoakteosid de mest aktive forbindelsene i CTE, som brukes i tradisjonell kinesisk medisin og har blitt rapportert å ha nevrobeskyttende, antibakteriell, antioksidativ, anti-apoptotisk og anti-allergiske effekter [27, 28]. Echinacoside er potensielt en kraftig beskyttende forbindelse; studier har vist at echinacoside signifikant reduserer 6-hydroksydopamin-indusert ROS-produksjon og svekker mitokondrierelatert apoptose ved å hemme interleukin (IL)-1 og IL-6 i PC-12-celler [ 29]. I tillegg til echinakosid er acteosid medlem av heksosefamilien og er en annen hovedbestanddel som finnes i stilkene til C. tubulosa. Studier har vist at akteosid hemmer MPP pluss-indusert nevronal død og beskytter SH-SY5Y nevronceller mot -amyloid [30]. Mange terapeutiske egenskaper er assosiert med akteosid, inkludert anti-allergiske, anti-nevrotoksiske, anti-inflammatoriske, anti-apoptose og anti-proliferative egenskaper [31-33]. Isoacteosid, en isoform av acteosid, hemmer det IL-1 -induserte uttrykket av intercellulært adhesjonsmolekyl-1 og vaskulært celleadhesjonsmolekyl-1 i humane endotelceller i navlevenen, noe som gir bevis på ROS-reduksjon [34 ].
Effekten avakteosid fra cistanche tubulosa: anti-allergisk, anti-nevrotoksisk, anti-inflammatorisk, anti-apoptose og anti-stråling
I denne studien ble det observert et betydelig tap i cellelevedyktighet, samt økninger i Bax/Bcl-2-forholdet og FasL- og FADD-proteinnivåer etter BLL-eksponering. Imidlertid svekket samtidig behandling med CTE den BLL-induserte aktiveringen av de indre Bax/Bcl-2 og ytre Fas/FasL-signalveiene betydelig (fig. 3). Selv om BL-behandling ga mange TUNEL-positive RPE-celler, reduserte CTE-administrasjonen betydelig antall apoptotiske celler og ga beskyttende effekter (fig. 4). Kuang et al. bekreftet videre at CTE reduserer Bax-proteinekspresjon og oppregulerer Bcl-2-proteinekspresjon i H2O2-skadde PC-12-celler [35]. Dessuten har CTE nevrobeskyttende effekter mot tumornekrosefaktor-alfa-indusert økning i kaspase{14}}-aktivitet i SH-SY5Y-celler, noe som viser de anti-apoptotiske effektene av CTE [27]. BLL-indusert fototoksisitet er rapportert å korrelere med økt oksidativt stress i RPE-celler via nukleær faktor-kappa B, p38 MAP og ERK-inaktivering [36]. Vi fant at CTE reduserte fosforyleringen av JNK og p38 under BLL-eksponering, noe som ga bevis for CTE-mediert cellulære beskyttende effekter mot BLL.
Tidligere fant vi at langvarig BLL-eksponering med lav intensitet induserer retinopati i en rottemodell [19]; som en fortsettelse av den studien, administrerte vi oralt CTE til BN-rotter. BL-indusert retinal degenerasjon og skade har blitt studert i andre modeller [37, 38]. Overdreven lyseksponering reduserer ONL-tykkelsen på grunn av stressresponsen [39, 40]. I en Sprague-Dawley rottemodell økte produksjonen av frie radikaler og tykkelsen på ONL redusert etter eksponering for 750 lux BLL, noe som viser fototoksisiteten til BLL [41]. I denne studien fant vi at oral administrering av CTE forhindret effekten av langvarig periodisk BLL-eksponering i både den perifere og sentrale netthinnen til BN-rotter (fig. 8). Disse resultatene tyder på at CTE beskytter netthinnen mot periodisk lav-luminans langsiktig BLL-eksponering-indusert retinal degenerasjon. I tillegg undersøkte en fase III klinisk studie ved University of Wisconsin effekten og sikkerheten av CTE-behandling på sykdommens varighet og alvorlighetsgrad (ClinicalTrials.gov identifier: NCT00065715, University of Wisconsin-Madison Department of Family Medicine Madison, Wisconsin, United Statene, 2014).
Konklusjon
Informasjonen ovenfor antyder at CTE er en kraftig beskyttende forbindelse mot oksidativt stress. Videre, så vidt vi vet, er dette den første studien som undersøker effekten av CTE i retinale celler. Denne studien gir ytterligere informasjon om effekten og potensiell bruk av CTE hos pasienter med retinopati.
cistanche tubulosa
Referanser
1Wong WL, Su X, Li X, Cheung CM, Klein R, Cheng CY, Wong TY: Global forekomst av aldersrelatert makuladegenerasjon og sykdomsbyrdeprojeksjon for 2020 og 2040: en systematisk oversikt og metaanalyse. Lancet Glob Health 2014;2:e106-e116.
2Kauppinen A, Paterno JJ, Blasiak J, Salminen A, Kaarniranta K: Betennelse og dens rolle i aldersrelatert makuladegenerasjon. Cell Mol Life Sci 2016;73:1765-1786.
3Ding X, Patel M, Chan CC: Molekylær patologi av aldersrelatert makuladegenerasjon. Prog Retin Eye Res 2009;28:1-18.
4Wielgus AR, Collier RJ, Martin E, Lih FB, Tomer KB, Chignell CF, Roberts JE: Blått lys-indusert A2E-oksidasjon i rotteøyne--en eksperimentell dyremodell av tørr AMD. Photochem Photobiol Sci 2010;9:1505-1512.
5Chiras D, Kitsos G, Petersen MB, Skalidakis I, Kroupis C: Oksidativt stress i tørr aldersrelatert makuladegenerasjon og eksfolieringssyndrom. Crit Rev Clin Lab Sci 2015;52:12-27.
6Kernt M, Neubauer AS, Liegl R, Eibl KH, Alge CS, Lackerbauer CA, Ulbig MW, Kampik A: Cytobeskyttende effekter av en blått lysfiltrerende intraokulær linse på human retinal pigmentepitel ved å redusere fototoksiske effekter på vaskulær endotelial vekstfaktor-alfa , Bax og Bcl-2 uttrykk. J Cataract Refract Surg 2009;35:354-362.
7Roehlecke C, Schumann U, Ader M, Brunssen C, Brake S, Morawietz H, Funk RH: Stressreaksjon i ytre segmenter av fotoreseptorer etter bestråling av blått lys. PLoS One 2013;8:e71570.
8Huang C1, Zhang P, Wang W, Xu Y, Wang M, Chen X, Dong X: Langvarig eksponering for blått lys induserer RGC-5 celledød in vitro: involvering av mitokondrieavhengig apoptose, oksidativt stress og MAPK signalveier. Apoptosis 2014;19:922-932.
9Liverence BM, Scholl BJ: Object Persistence Enhances Spatial Navigation: A Case Study in Smartphone Vision Science. Psychol Sci 2015;26:955-963.
10Klettner A: Oksidativ stress-indusert cellulær signalering i RPE-celler. Front Biosci (Schol Ed) 2012;4:392-411.
11Wang L, Chen Y, Sternberg P, Cai J: Essensielle roller til PI3-kinase/Akt-banen i regulering av Nrf2--avhengige antioksidantfunksjoner i RPE. Invest Ophthalmol Vis Sci 2008;49:1671-1678.
12Godley BF, Shamsi FA, Liang FQ, Jarrett SG, Davies S, Boulton M: Blått lys induserer mitokondriell DNA-skade og frie radikaler i epitelceller. J Biol Chem 2005;280:21061-21066.
13Guo Q, Zhou Y, Wang CJ, Huang YM, Lee YT, Su MH, Lu J: En åpen, ikke-placebokontrollert studie på Cistanche tubulosa glykosidkapsler (Memoregain(®)) for behandling av moderat Alzheimers sykdom. Am J Alzheimers Dis Other Demen 2013;28:363-370.
14You SP, Ma L, Zhao J, Zhang SL, Liu T: Fenyletanolglykosider fra Cistanche tubulosa undertrykker aktivering av leverstellatceller og blokkerer ledningen av signalveier i TGF-beta1/smad som potensielle antihepatiske fibrosemidler. Molecules 2016;21:102.
15Zhao Q, Yang X, Cai D, Ye L, Hou Y, Zhang L, Cheng J, Shen Y, Wang K, Bai Y: Echinacoside Protects Against MPP( plus )-Induced Neuronal Apoptosis via ROS/ATF3/CHOP Pathway Regulation. Neurosci Bull 2016;32:349-362.
16Zhao Q, Gao J, Li W, Cai D: Nevrotrofiske og nevroredningseffekter av Echinacoside i den subakutte MPTP-musemodellen av Parkinsons sykdom. Brain Res 2010;1346:224-236.
17Chakravarthy U, Williams M; AMD Guidelines Group: The Royal College of Ophthalmologists Guidelines on AMD: Executive Summary. Eye (Lond) 2013;27:1429-1431.
18Haller JA: Gjeldende doseringsregimer for anti-vaskulær endotelial vekstfaktor: fordeler og byrde. Oftalmology 2013;120:S3-S7.
19Lin CH, Wu MR, Li CH, Cheng HW, Huang SH, Tsai CH, Lin FL, Ho JD, Kang JJ, Hsiao G, Cheng YW: Redaktørens høydepunkt: Periodisk eksponering for smarttelefon-mimic lav-luminans blått lys induserer netthinneskade Gjennom Bcl-2/BAX-avhengig apoptose. Toxicol Sci 2017;157:196-210.
20Du L, Chen J, Xing YQ: Eupatilin forhindrer H2O2-indusert oksidativt stress og apoptose i humane retinale pigmentepitelceller. Biomed Pharmacother 2017;85:136-140.
21Roduit R, Schorderet DF: MAP-kinaseveier i UV-indusert apoptose av retinalt pigmentepitel ARPE19-celler. Apoptosis 2008;13:343-353.
22Chan CM, Huang JH, Lin HH, Chiang HS, Chen BH, Hong JY, Hung CF: Beskyttende effekter av (-)-epigallocatechin gallat på UVA-indusert skade i ARPE19-celler. Mol Vis 2008;14:2528-2534.
23Fletcher AE: Frie radikaler, antioksidanter og øyesykdommer: bevis fra epidemiologiske studier på katarakt og aldersrelatert makuladegenerasjon. Ophthalmic Res 2010;44:191-198.
24Alim-Marvasti A, Bi W, Mahroo OA, Barbur JL, Plant GT: Transient Smartphone "Blindness". N Engl J Med 2016;374:2502-2504.
25Moon J, Yun J, Yoon YD, Park SI, Seo YJ, Park WS, Chu HY, Park KH, Lee MY, Lee CW, Oh SJ, Kwak YS, Jang YP, Kang JS: Blålyseffekt på retinale pigmentepitelceller av skjermenheter. Integr Biol (Camb) 2017;9:436-443.
26Desmettre T, Lecerf JM, Souied EH: Ernæring og aldersrelatert makuladegenerasjon. J Fr Ophtalmol 2004;27:3S38-3S56.
27Deng M, Zhao JY, Tu PF, Jiang Y, Li ZB, Wang YH: Echinacoside redder SHSY5Y-nevroncellene fra TNF alfa-indusert apoptose. Eur J Pharmacol 2004;505:11-18.
28Shiao YJ, Su MH, Lin HC, Wu CR: Echinacoside forbedrer hukommelsessvikt og kolinergisk underskudd indusert av amyloid-beta-peptider via hemming av amyloidavsetning og toksikologi. Food Funct 2017;8:2283-2294.
29Wang YH, Xuan ZH, Tian S, Du GH: Echinacoside beskytter mot 6-Hydroksydopamin-indusert mitokondriell dysfunksjon og inflammatoriske responser i PC12-celler ved å redusere ROS-produksjon. Evid-basert komplement Alternat Med 2015;2015:189-239.
30Wang H, Xu Y, Yan J, Zhao X, Sun X, Zhang Y, Guo J, Zhu C: Acteosid beskytter humane neuroblastom SH-SY5Y-celler mot beta-amyloid-indusert celleskade. Brain Res 2009;1283:139-147.
31Wang HQ, Xu YX, Zhu CQ: Oppregulering av hem oksygenase-1 av akteosid gjennom ERK og PI3 K/Akt-vei gir nevrobeskyttelse mot beta-amyloid-indusert nevrotoksisitet. Neurotox Res 2012;21:368- 378.
32Xiong L, Mao S, Lu B, Yang J, Zhou F, Hu Y, Jiang Y, Shen C, Zhao Y: Osmanthus duftende blomsterekstrakt og akteosid beskytter mot d-galaktose-indusert aldring i en ICR-musemodell. J Med Food 2016;19:54-61.
33Villari C, Herms DA, Whitehill JG, Cipollini D, Bonello P: Fremgang og hull i å forstå mekanismer for asketreresistens mot smaragdaskeborer, en modell for trekjedelige insekter som dreper angiospermer. Ny Phytol 2016;209:63-79.
34Chen CH, Song TY, Liang YC, Hu ML: Acteosid og 6-O-acetylacteosid nedregulerer celleadhesjonsmolekyler indusert av IL-1beta gjennom hemming av ERK og JNK i humane vaskulære endotelceller. J Agric Food Chem 2009;57:8852-8859.
35Kuang R, Sun Y, Yuan W, Lei L, Zheng X: Beskyttende effekter av echinakosid, en av fenyletanoidglykosidene, på H2O2-indusert cytotoksisitet i PC12-celler. Planta Med 2009;75:1499-1504.
36Kuse Y, Ogawa K, Tsuruma K, Shimazawa M, Hara H: Skade på fotoreseptor-avledede celler i kultur indusert av lysemitterende diode-avledet blått lys. Sci Rep 2014;4:5223.
37Jaadane I, Boulenguez P, Chahory S, Carré S, Savoldelli M, Jonet L, Behar-Cohen F4, Martinsons C, Torriglia A: Netthinneskade indusert av kommersielle lysdioder (LED). Free Radic Biol Med 2015;84:373- 384.
38Geiger P, Barben M, Grimm C, Samardzija M: Blått lys-induserte retinale lesjoner, intraretinal vaskulær lekkasje og ødemdannelse i musenetthinnen med full kjegle. Celledød Dis 2015;6:e1985.
39Kitaoka Y, Munemasa Y, Kojima K, Hirano A, Ueno S, Takagi H: Aksonal beskyttelse ved Nmnat3-overuttrykk med involvering av autofagi i optisk nervedegenerasjon. Cell Death Dis 2013;4:e860.
40Giansanti V, Rodriguez GE, Savoldelli M, Gioia R, Forlino A, Mazzini G, Pennati M, Zaffaroni N, Scovassi AI, Torriglia A: Karakterisering av stressrespons i menneskelige retinale epitelceller. J Cell Mol Med 2013;17:103-115.
41Shang YM, Wang GS, Sliney D, Yang CH, Lee LL: Hvite lysemitterende dioder (LED) ved husbelysningsnivåer og netthinneskade i en rottemodell. Environ Health Perspect 2014;122:269-276.
