Del 1 Gjenbruker medisiner for svært utbredte sykdommer: Pentoksifyllin, et gammelt stoff og en ny mulighet for diabetisk nyresykdom

ABSTRAKT

Diabetisk nyresykdom er en av de hyppigste komplikasjonene hos pasienter med diabetes og utgjør en hovedårsak til sluttstadiet av nyresykdom. Forekomsten av diabetisk nyresykdom fortsetter å øke som følge av den økende epidemien av diabetes og fedme. Derfor haster det stadig mer med å designe og optimalisere nye strategier og medisiner som forsinker utviklingen av denne patologien og inneholder denne trenden. De nye tilnærmingene bør gå utover dagens terapi fokusert på kontroll av tradisjonelle risikofaktorer som hyperglykemi og hypertensjon. I dette scenariet utgjør gjenbruk av narkotika en økonomisk og gjennomførbar tilnærming basert på oppdagelsen av nyttige aktiviteter for gamle legemidler. Pentoksifyllin er en ikke-selektiv fosfodiesterasehemmer som for tiden er indisert for perifer arteriesykdom. Kliniske studier og metaanalyser har vist renobeskyttelse sekundært til antiinflammatoriske og antifibrotiske effekter hos diabetespasienter behandlet med dette gamle kjente stoffet, som gjør pentoksifyllin til en kandidat for gjenbruk ved diabetisk nyresykdom.

SØKEORD

diabetes, diabetisk nyresykdom, pentoxifyllin og gjenbruk.

Klikk her for å få fordelene med Cistanche

DIABETISK NYRESYKDOM, ER ET ØKENDE PROBLEM

Diabetes mellitus (DM) er en verdensepidemi som rammer ˃425 millioner mennesker ifølge International Diabetes Federation [1]. Nylige estimater fra denne organisasjonen spår en prevalens på ˃630 millioner mennesker med DM innen år 2045 [1]. En av de mest relevante komplikasjonene til DM er diabetisk nyresykdom (DKD) som forekommer hos ˃40 prosent av diabetespasientene, uten forskjell mellom pasienter med type 1 eller type 2 DM [2–4]. Metabolske og hemodynamiske fornærmelser driver patofysiologien til DKD og forårsaker forverring av nyrefunksjonene. Inntil nylig ble kronisk nyresykdom (CKD) avledet av DM diagnostisert som diabetisk nefropati, som begynner med mikroalbuminuri, etterfulgt av en gradvis nedgang i nyrefunksjonen og åpenbar makroalbuminuri. Rapporten om pasienter med DM og nedsatt nyrefunksjon uten albuminuri har imidlertid ført til konseptet DKD. DKD er definert som CKD med diabetes som er delvis involvert i patogenesen av nyresykdom, og omfatter konseptet klassisk diabetisk nefropati [5–8]. Til tross for fremskritt innen terapi, helsevesenstrukturer og generell befolkningshelse, er DKD den vanligste årsaken til sluttstadium nyresykdom (ESKD) [9, 10]. Pasienter med DKD har 20–40 ganger høyere kardiovaskulær morbiditet og dødelighet enn pasienter med DM uten nedsatt nyrefunksjon; faktisk dør de fleste pasienter med DKD av kardiovaskulær sykdom før de starter nyreerstatningsterapi.

Som en konsekvens av den stadig voksende epidemien av diabetes og fedme, fortsetter det absolutte antallet personer med ESKD å ​​stige [11]. Denne situasjonen har gjort forebygging og behandling av DKD til en global utfordring og en trussel mot menneskers helse og dødelighet, med en betydelig sosial og økonomisk byrde [12, 13]. For tiden er det ingen spesifikke terapeutiske strategier for DKD, noe som gjør det å finne nye tilnærminger til en formidabel utfordring for det vitenskapelige samfunnet, siden enkel kontroll av risikofaktorer er utilstrekkelig for å takle sykdomsprogresjon. På leting etter nye terapier har forskere utforsket flere muligheter for gjenbruk av medikamenter [14].

Cistanche-ekstrakt og Cistanche-pulver

Patogenesen til DKD omfatter metabolske (hyperglykemi, dyslipidemi) og hemodynamiske (glomerulær hypertensjon) forstyrrelser som sammen forårsaker mesangial ekspansjon, svekkelse av endotelcellefunksjon og tap av podocytter i glomerulus og interstitiell fibrose i det tubulære kammeret [15–17] ]. Imidlertid gjenstår den fullstendige patogenesen av sykdommen å forstå, og spesifikke terapeutiske mål er ikke bestemt. Gjeldende retningslinjer for praksis er fokusert på å stoppe eller forsinke progresjonen av DKD gjennom uspesifikke multidisiplinære terapeutiske tilnærminger basert på adekvat metabolsk kontroll og i kontroll av blodtrykket med renin-angiotensin-systemet (RAS)-blokkering som en hjørnesteinsterapi [18, 19]. Selv om denne tilnærmingen forbedrer systemisk blodtrykk så vel som intraglomerulært trykk, en nøkkeldriver for albuminuri og CKD-progresjon, og også reduserer nyrebetennelse og fibrose [20, 21], stopper den vanligvis ikke progresjonen til ESKD. Dessuten forbedret ikke kombinasjonen av RAS-blokkere som angiotensin-konverterende enzymhemmere (ACEI) og angiotensinreseptorblokkere (ARB) monoterapiresultater og er assosiert med bivirkninger inkludert hyperkalemi, akutt nyreskade og hypotensjon [22–25]. Viktigere er at natrium-glukose-kotransporter 2-hemmere (SGLT2i) nylig er blitt lagt til disse multidisiplinære behandlingene, som medisiner for DKD-behandling [26]. Selv om bevisene demonstrerer renobeskyttelse ved bruk av SGLT2i på toppen av RAS-blokkering, fortsetter pasienter med DM å lide av nyresykdom, og en høy prosentandel av dem går videre til ESKD. Derfor er det behov for å evaluere nye strategier for å forbedre nyrefunksjonen, forsinke utviklingen av sykdommen og til slutt forbedre nyrenes overlevelse. Disse nye terapeutiske tilnærmingene blir enda mer nødvendige hvis vi tar i betraktning at nylige studier designet for å finne effektiv renobeskyttelse hos DM-pasienter har mislyktes eller ble stoppet for tidlig på grunn av sikkerhetshensyn; dvs. ruboksistaurin og sulodexide viste ikke entydig renobeskyttelse hos pasienter med type 2 DM og kliniske studier med avosentan og bardoksolonmetyl ble avsluttet for tidlig på grunn av alvorlige sikkerhetsproblemer [25, 27–31]. Innsatsen er fokusert på å målrette nøkkelmekanismer involvert i utbruddet og progresjonen av DKD inkludert hyperglykemi, oksidativt stress [32], betennelse [33] og fibrose [34].

Legemidlet pentoxifylline er et metyl-xantinderivat og en ikke-selektiv fosfodiesterasehemmer med antiinflammatoriske, antiproliferative og antifibrotiske virkninger som for tiden er indisert for perifer arteriesykdom. Kliniske studier og metaanalyser har vist renobeskyttelse sekundært til antiinflammatoriske og antifibrotiske effekter hos diabetespasienter behandlet med pentoksifyllin når det legges til RAS-blokkering, noe som gjør pentoksifyllin til en potensiell kandidat for gjenbruk i DKD [35].

NYTTENDE BEHANDLINGER OG POTENSIELLE GENUTTAKKENDE GENERELT I DKD

De siste årene har det oppstått lovende nefroprotektive terapeutiske strategier med bruk av nye antidiabetika på toppen av RAS-blokkering. Som diskutert ovenfor, er de nåværende viktigste farmakologiske midlene i DKD RAS-blokkere og SGLT2i. SGLT2i er antihyperglykemiske midler som blokkerer glukosereabsorpsjon av SGLT2-kanaler ved proksimale tubuli, og stimulerer derved glukosuri og reduserer blodsukkernivået på en insulinuavhengig måte [36]. Men utover glykemisk kontroll har sekundære utfallsanalyser i randomiserte kontrollerte studier for kardiovaskulær sikkerhet (RCT) hos type 2 DM-pasienter vist forbedrede nyreresultater hos pasienter med CKD [26, 37, 38]. Som et resultat av disse bevisene har nyere konsensusdokumenter plassert SGLT2i som det foretrukne antidiabetiske stoffet på toppen av RAS-blokade for type 2 DM-pasienter med tegn på nyresykdom [39, 40]. Til tross for denne suksessen, fortsetter nedgangen i nyrene hos mange individer med diabetes, og tilfeldig eller forverret nefropati forekommer hos 12,7 prosent av individene som behandles med empagliflozin [37], og nye behandlinger er nødvendige.

Cistanche piller

Den uventede nefroprotektive suksessen til SGLT2i i DKD har ikke blitt replikert og et stort antall medikamenter, selv med ekstra RAS-blokkering, har mislyktes [41]. Nye legemiddelkandidater inkluderer gruppene av steroide og ikke-steroide mineralokortikoidreseptorantagonister (MRA). MRA-er utøver antihypertensive virkninger ved å undertrykke virkningen av aldosteron, sluttproduktet av RAS, og har blitt rapportert å redusere proteinuri [42-47]. To grupper av antidiabetiske legemidler som kan ha nefroprotektive effekter, muligens uavhengig av den glykemiske kontrollen, er de glukagonlignende peptid-1 (GLP-1) reseptoragonister (GLP-1RA) og dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4)-hemmere [48, 49]. Disse inkretinbaserte medikamentene reduserer albuminuri hos DKD-pasienter, men det er fortsatt uenighet om deres potensiale til å redusere hastigheten på estimert glomerulær filtrasjonshastighet (eGFR) nedgang [50–59].

Effektiviteten av å hemme akkumulering av avansert glykeringssluttprodukt (AGE) er også utført. AGE-akkumulering i nyreprøver korrelerer med DKD-progresjon, og for tiden er administrering av AGE-hemmere hos DKD-pasienter fokus for klinisk og grunnleggende forskning, med kontroversielle resultater i en reduksjon av proteinuri og progresjon av GFR-nedgang [60–63] .

Bortsett fra SGLT2i og finere enone, har det ikke vært noen nye terapier for behandling av nefropati ved type 2 DM siden godkjenningen av irbesartan og losartan av Food and Drug Administration (FDA) for 15 år siden. Det er et desperat behov for å identifisere behandlinger for DKD, og ​​flere store forsøk med personer med DKD har blitt utført og mislyktes [24, 25, 29, 30]. I denne forstand, sammen med nye antidiabetiske legemidler, er gjenbruk av medikamenter et alternativ til de novo legemiddeloppdagelse, for å finne lovende kandidater til å behandle DKD. Gjenbruk av medikamenter gir flere fordeler, for eksempel en akselerert og rimelig legemiddelutviklingsprosess. Denne tilnærmingen reduserer utviklingsrisikoen, siden sikkerheten til forbindelsen, som er en av hovedårsakene til høye utmattelsesrater, allerede er godt etablert [35, 64, 65].

Strategien for gjenbruk av medikamenter har vært mye brukt i nyere tid under pandemien med koronavirussykdom 2019 (COVID-19), som er vitne til evaluering og bruk av flere eksisterende molekyler for deres terapeutiske potensiale mot koronavirus, inkludert hydroksyklorokin, remdesivir, ivermectin, lopinavir /ritonavir, baricitinib, deksametason og andre [66]. Velkjente eksempler på medikamentreposisjonering inkluderer thalidomid, som ble brukt for å forhindre morgenkvalme og posteriort reposisjonert for behandling av myelomatose [67]; minoksidil og finasterid, opprinnelig godkjent for behandling av henholdsvis hypertensjon og benign prostatahyperplasi, ble gjenbrukt for behandling av mannlig skallethet.

Cistanche supplement

Methyl bardoxolone is a semi-synthetic triterpenoid with anti-inflammatory effects [68]. Methyl bardoxolone, initially studied for the prevention and treatment of cancer, was repurposed for other diseases with an inflammatory component including DKD following the observation of decreased serum creatinine in cancer patients [69, 70]. These promising results led to the Bardoxolone Methyl Evaluation in Patients with Chronic Kidney Disease and Type 2 Diabetes Mellitus: The Occurrence of Renal Events (BEACON NCT01351675) phase III clinical trial [30], which included 2185 participants with type 2 DM. Although this trial was terminated due to serious adverse events originating from high rates of heart failure-related hospitalizations and deaths in patients treated with bardoxolone, post hoc analyses showed that the increase in heart failure events was most likely caused by fluid overload in the first 4 weeks after randomization [71]. Moreover, elevated baseline B-type natriuretic peptide (BNP) levels (>200 pg/mL) og en historie med sykehusinnleggelse ble identifisert som de eneste risikofaktorene for hjertesvikt. Pasienter uten disse to risikofaktorene viste samme forekomst av hjertesvikt i bardoksolonmetyl- og placebogruppene (2 prosent) [72]. Fase 2-studien av bardoksolonmetyl hos pasienter med kronisk nyresykdom og type 2-diabetes (TSUBAKI, NCT02316821) [73] for behandling av CKD hos japanske pasienter uten disse kliniske egenskapene, indikerte igjen en økning i målt GFR hos pasienter behandlet med metyl bardoksolon uten tilfeller av død eller hjertesvikt hos noen deltaker.

Andre antiinflammatoriske midler som er gjenbrukt for DKD inkluderer CCX-140 og bariticinib, begge opprinnelig utviklet for revmatoid artritt. CCX140-B er en hemmer av CC kjemokinreseptor type 2 (CCR2) som reduserer makrofagmigrasjon og aktivering som ble gjenbrukt for DKD etter resultatene av en fase II RCT som viste nyrebeskyttende effekter hos pasienter med type 2 DM når administrert på toppen av standardmedisin [74]. Administrering av baricitinib, som selektivt hemmer Janus kinase 1 og 2 (JAK1 og JAK2), har nylig blitt testet i en fase II RCT inkludert 129 DKD-pasienter, og fant en reduksjon i albuminuri [75].

Endotelin A er et vasoaktivt peptid som utøver vasokonstriktive virkninger av glomerulære afferente og efferente arterioler, avgjørende determinanter for glomerulær hemodynamikk, noe som fører til en reduksjon i GFR [76] og også genererer nyreskade via betennelse, endotelskade, podocyteforstyrrelser og fibrosis. Endotelin A-reseptorantagonister ble først evaluert hos menn med metastatisk hormonrefraktær prostatakreft [77] og er for tiden godkjent for behandling av pulmonal arteriell hypertensjon [78]. Endotelin A-reseptorantagonisten atrasentan reduserer proteinuri ved eksperimentell nyresykdom [79], noe som har ført til klinisk testing i DKD [80–82]. Ved DKD reduserte atrasentan blodtrykk og albuminuri når det ble lagt til stabil RAS-blokade, men var assosiert med væskeoverbelastning og forverring av hjertesvikt [83].

virkningene av Cistanche

Endelig har pentoksifyllin nylig blitt lagt til denne gruppen av potensielt gjenbrukte nyrebeskyttende legemidler basert på dens antiinflammatoriske og antiproteinuriske effekter. Pentoksifyllin er for tiden indisert for perifer arteriesykdom, men åpne studier har vist gunstige resultater ved DKD og også ved uspesifikk CKD og kronisk allograft nefropati. Sammen med reduksjonen i albuminuri og betennelse, er decelerasjonen i GFR-nedgangen og bevaringen av antialdringsfaktoren Klotho de viktigste funnene hos DKD-pasienter behandlet med pentoksifyllin [84–86].

REFERANSER

1. International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas. 8. utg. International Diabetes Federation. 2017

2. Atkins RC, Zimmet P. Diabetisk nyresykdom: handle nå eller betal senere. Nyre Int 2010; 77: 375–377

3. Hovind P, Rossing P, Tarnow L, et al. Progresjon av diabetisk nefropati. Kidney Int 2001; 59: 702–709

4. Thomas MC, Cooper ME, Zimmet P. Changing epidemiology of type 2 diabetes mellitus og assosiert kronisk nyresykdom. Nat Rev Nephrol 2016, 12: 73–81

5. Yamazaki T, Mimura I, Tanaka T et al. Behandling av diabetisk nyresykdom: nåværende og fremtidig. Diabetes Metab J 2021; 45: 11–26

6. Yokoyama H, Sone H, Oishi M et al. Prevalens av albuminuri og nyresvikt og assosierte kliniske faktorer i type 2 diabetes: Japan Diabetes Clinical Data Management Study (JDDM15). Nephrol Dial Transplant 2009; 24: 1212–1219

7. Afkarian M, Zelnick LR, Hall YN et al. Kliniske manifestasjoner av nyresykdom blant oss voksne med diabetes, 1988-2014. JAMA 2016; 316: 602–610

8. Gnudi L, Gentile G, Ruggenenti P. Oxford Textbook of Clinical Nephrology. 4. utg. Oxford University Press. Oxford: 2016; 1199–1247

9. Ritz E, Rychlík I, Locatelli F et al. Sluttstadium nyresvikt ved type 2 diabetes: en medisinsk katastrofe av verdensomspennende dimensjoner. Am J Kidney Dis 1999; 34: 795–808

10. Atkins RC. Epidemiologien til kronisk nyresykdom.Kidney Int 2005; 67: S14–S18

11. Gregg EW, Li Y, Wang J, et al. Endringer i diabetesrelaterte komplikasjoner i USA, 1990-2010. N Engl J Med 2014; 370: 1514–1523

12. Jha V, Garcia-Garcia G, Iseki K et al. Kronisk nyresykdom: global dimensjon og perspektiver. Lancet 2013; 382: 260–272

13. Cooper ME. Diabetes: behandling av diabetisk nefropati er fortsatt et uløst problem. Nat Rev Endocrinol 2012; 8: 515–516

14. Cooper ME. Interaksjon av metabolske og hemodynamiske faktorer i mediering av eksperimentell diabetisk nefropati. Diabetologia 2001; 44: 1957–1972

15. Gnudi L, Thomas SM, Viberti G. Mekaniske krefter ved diabetisk nyresykdom: en utløser for nedsatt glukosemetabolisme. J Am Soc Nephrol 2007; 18: 2226–2232

16. Brownlee M. Patobiologien til diabetiske komplikasjoner: en samlende mekanisme. Diabetes 2005; 54: 1615–1625

17. National Kidney Foundation. KDOQI-retningslinje for klinisk praksis for diabetes og CKD: 2012-oppdatering. Am J Kidney Dis 2012; 60: 850–886

18. Sanz AB, Ramos AM, Soler MJ et al. Fremskritt i å forstå rollen til angiotensin-regulerte proteiner i nyresykdommer. Expert Rev Proteomics 2019; 16: 77–92

19. Thomson HJ, Ekinci EI, Radcliffe NJ et al. Forhøyet baseline glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) er uavhengig assosiert med en raskere reduksjon i nyrefunksjonen hos pasienter med type 1 diabetes. J Diabetes komplikasjoner 2016; 30: 256–261

20. Mezzano SA, Ruiz-Ortega M, Egido J. Angiotensin II og nyrefibrose. Hypertensjon 2001; 38: 635–638

21. Makani H, Bangalore S, Desouza KA, et al. Effekt og sikkerhet av dobbel blokade av renin-angiotensin-systemet: meta-analyse av randomiserte studier. BMJ 2013; 346: F360

22. Mann JF, Schmieder RE, McQueen M et al. Nyreutfall med telmisartan, ramipril eller begge deler hos personer med høy vaskulær risiko (ONTARGET-studien): en multisenter, randomisert, dobbeltblind, kontrollert studie. Lancet 2008; 372: 547–553

23. Esteras R, Perez-Gomez MV, Rodriguez-Osorio L et al. Kombinasjonsbruk av medisiner fra to klasser av renin-angiotensin-systemblokkere: risiko for hyperkalemi, hypotensjon og nedsatt nyrefunksjon. Ther Adv Drug Saf 2015; 6: 166–176

24. Parving HH, Brenner BM, McMurray JJ, et al. Kardiorenale endepunkter i en utprøving av aliskiren for type 2 diabetes. N Engl J Med 2012; 367: 2204–2213

25. Fried LF, Emanuele N, Zhang JH et al. Kombinert angiotensinhemming for behandling av diabetisk nefropati. N Engl J Med 2013; 369: 1892–1903

26. Perkovic V, Jardine MJ, Neal B et al. Canagliflozin og nyreutfall ved type 2 diabetes og nefropati. N Engl J Med 2019; 380: 2295–2306

27. Packham DK, Wolfe R, Reutens AT et al. Sulodexide klarer ikke å demonstrere renobeskyttelse ved åpen type 2 diabetisk nefropati. J Am Soc Nephrol 2012; 23:123–130

28. Lewis EJ, Greene T, Spitalewiz S et al. Pyridorin ved type 2 diabetisk nefropati. J Am Soc Nephrol 2012; 23: 131–136

29. Pfeffer MA, Burdmann EA, Chen CY, et al. En utprøving av darbepoetin alfa ved type 2 diabetes og kronisk nyresykdom. N Engl J Med 2009; 361: 2019–2032

30. de Zeeuw D, Akizawa T, Audhya P et al. Bardoxolone methyl i type 2 diabetes og stadium 4 kronisk nyresykdom. N Engl J Med 2013; 369: 2492-2503

31. Mann JF, Green D, Jamerson K et al. Avosentan for åpenbar diabetisk nefropati. J Am Soc Nephrol 2010; 21: 527–535

32. Singh DK, Winocour P, Farrington K. Oksidativt stress i tidlig diabetisk nefropati: fyring av brannen. Nat Rev Endocrinol 2011; 7: 176–184

33. Navarro-Gonzalez JF, Mora-Fernández C, Muros-deFuentes M et al. Inflammatoriske molekyler og veier i patogenesen av diabetisk nefropati. Nat Rev Nephrol 2011; 7: 327–340

34. Zhang Y, Jin D, Kang X, et al. Signalveier involvert i diabetisk nyrefibrose. Front Cell Dev Biol 2021; 9: 696542

35. Panchapakesan U, Pollock C. Drug repurposing in kidney disease. Nyre Int 2018; 94: 40–48

36. Thomas MC, Cherney DZI. Virkningen av SGLT2-hemmere på metabolisme, nyrefunksjon og blodtrykk. Diabetologia 2018; 61: 2098–2107

37. Wanner C, Inzucchi SE, Lachin JM et al. Empagliflozin og progresjon av nyresykdom ved type 2 diabetes. N Engl J Med 2016; 375: 323–334

38. Perkovic V, de Zeeuw D, Mahaffey KW et al. Canagliflozin og nyreutfall ved type 2 diabetes: resultater fra CANVAS-programmets randomiserte kliniske studier. Lancet Diabetes Endocrinol 2018; 6: 691-704

39. Sarafidis P, Ferro CJ, Morales E et al. SGLT-2-hemmere og GLP-1-reseptoragonister for nefrobeskyttelse og kardiobeskyttelse hos pasienter med diabetes mellitus og kronisk nyresykdom. En konsensuserklæring fra EURECAm og DIABESITY-arbeidsgruppene til ERA-EDTA. Nephrol Dial Transplant 2019; 34: 208–230

40. Davies MJ, D'Alessio DA, Fradkin J et al. Håndtering av hyperglykemi ved diabetes type 2, 2018. En konsensusrapport fra American Diabetes Association (ADA) og European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetesomsorg 2018; 41: 2669–2701

41. Perez-Gomez MV, Sanchez-Niño MD, Sanz AB et al. Målretting av betennelse ved diabetisk nyresykdom: tidlige kliniske studier. Expert Opin Investig Drugs 2016; 25: 1045–1058

42. Hou J, Xiong W, Cao L, et al. Spironolakton-tillegg for å forhindre eller bremse utviklingen av diabetisk nefropati: en metaanalyse. Clin Ther 2015; 37: 2086–2103

43. Williams GH, Burgess E, Kolloch RE et al. Effekten av eplerenon versus enalapril som monoterapi ved systemisk hypertensjon. Am J Cardiol 2004; 93: 990–996

44. Bakris GL, Agarwal R, Chan JC et al. Effekt av finere enon på albuminuri hos pasienter med diabetisk nefropati: en randomisert klinisk studie. JAMA 2015; 314: 884–894

45. Wan N, Rahman A, Nishiyama A. Esaxerenone, en ny ikke-steroid mineralokortikoid reseptorblokker (MRB) ved hypertensjon og kronisk nyresykdom. J Hum Hypertens 2021; 35: 148–156

46. ​​Pitt B, Filippatos G, Agarwal R, et al. Kardiovaskulære hendelser med finere enone ved nyresykdom og type 2 diabetes. N Engl J Med 2021; 385: 2252-2263

47. Bakris GL, Agarwal R, Anker SD et al. Effekt av finere enon på utfall av kronisk nyresykdom ved type 2 diabetes. N Engl J Med 2020; 383: 2219-2229

48. Hattori S. Sitagliptin reduserer albuminuri hos pasienter med type 2 diabetes. Endocr J 2011; 58: 69–73

49. Sakata K, Hayakawa M, Yano Y et al. Effekten av alogliptin, en dipeptidylpeptidase-4-hemmer, på glukoseparametre, aktiviteten til det avanserte glykeringssluttproduktet (AGE) - Reseptor for AGE (RAGE)-aksen og albuminuri ved japansk type 2-diabetes. Diabetes Metab Res Rev 2013; 29: 624–663

50. Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K et al. Liraglutid og kardiovaskulære utfall ved type 2 diabetes. N Engl J Med 2016; 375: 311–322

51. Mann JFE, Orsted DD, Brown-Frandsen K et al. Liraglutid og nyreutfall ved type 2 diabetes. N Engl J Med 2017; 377: 839–848

52. Marso SP, Bain SC, Consoli A et al. Semaglutid og kardiovaskulære utfall hos pasienter med type 2 diabetes. N Engl J Med 2016; 375: 1834–1844

53. Palmer SC, Tendal B, Mustafa RA et al. Natrium-glukose-kotransporterprotein-2 (SGLT-2)-hemmere og glukagonlignende peptid-1 (GLP-1) reseptoragonister for type 2-diabetes: en systematisk gjennomgang og nettverksmeta -analyse av randomiserte kontrollerte studier. BMJ 2021; 372: m4573

54. Sattar N, Lee MMY, Kristensen SL et al. Kardiovaskulære, dødelighets- og nyreutfall med GLP-1-reseptoragonister hos pasienter med type 2-diabetes: en systematisk gjennomgang og metaanalyse av randomiserte studier. Lancet Diabetes Endocrinol 2021; 9: 653–662

55. Pfeffer MA, Claggett B, Diaz R et al. Lixisenatid hos pasienter med type 2 diabetes og akutt koronarsyndrom. N Engl J Med 2015; 373: 2247-2257

56. Tuttle KR, Lakshmanan MC, Rayner B, et al. Dulaglutid versus insulin glargin hos pasienter med type 2 diabetes og moderat til alvorlig kronisk nyresykdom (AWARD-7): en multisenter, åpen, randomisert studie. Lancet Diabetes Endocrinol 2018; 6: 605–617

57. Rosenstock J, Perkovic V, Johansen OE et al. Effekt av linagliptin vs placebo på alvorlige kardiovaskulære hendelser hos voksne med type 2-diabetes og høy kardiovaskulær risiko og nyrerisiko: CARMELINA randomiserte kliniske studie. JAMA 2019; 321: 69–79

58. Groop PH, Cooper ME, Perkovic V, et al. Linagliptin og dets effekter på hyperglykemi og albuminuri hos pasienter med type 2-diabetes og nedsatt nyrefunksjon: den randomiserte MARLINA-T2D-studien. Diabetes Fedme Metab 2017; 19: 1610–1619

59. Mosenzon O, Leibowitz G, Bhatt DL et al. Effekt av saksagliptin på nyreresultater i SAVOR-TIMI 53-studien. Diabetes Care 2017; 40: 69–76

60. Williams ME, Bolton WK, Khalifah RG, et al. Effekter av pyridoksamin i kombinerte fase 2-studier av pasienter med type 1 og type 2 diabetes og åpenbar nefropati. Am J Nephrol 2007; 27: 605–614

61. Rabbani N, Alam SS, Riaz S et al. Høydose tiaminterapi for pasienter med type 2 diabetes og mikroalbuminuri: en randomisert, dobbeltblind placebokontrollert pilotstudie. Diabetologia 2009; 52: 208–212

62. Bolton WK, Cattran DC, Williams ME, et al. Randomisert studie av en hemmer av dannelsen av avanserte glykeringssluttprodukter ved diabetisk nefropati. Am J Nephrol 2004; 24:32–40

63. Alkhalaf A, Klooster A, van Oeveren W et al. En dobbeltblind, randomisert, placebokontrollert klinisk studie på benfotiaminbehandling hos pasienter med diabetisk nefropati. Diabetes Care 2010; 33: 1598–1601

64. Sleigh S, Barton CL. Gjenbruke strategier for terapi. Pharm Med 2010; 24: 151–159

65. Breckenridge A, Jacob R. Overvinne de juridiske og regulatoriske hindringene for gjenbruk av narkotika. Nat Rev Drug Discov 2019; 18: 1–2

66. Parvathaneni V, Gupta V. Utnyttelse av gjenbruk av medikamenter mot COVID-19–effektivitet, begrensninger og utfordringer. Life Sci 2020; 259: 118275 67. Moehler MT, Hillengass J, Glasmacher A et al. Thalidomid ved multippelt myelom. Curr Pharm Biotechnol 2006; 7: 431–440

68. Dinkova-Kostova AT, Liby KT, Stephenson KK et al. Ekstremt potente triterpenoid-induktorer av fase 2-responsen: korrelasjoner av beskyttelse mot oksidant og inflammatorisk stress. Proc Natl Acad Sci USA 2005; 102: 4584–4589

69. Pergola PE, Krauth M, Huff JW et al. Effekt av bardoksolonmetyl på nyrefunksjon hos pasienter med T2D og stadium 3b-4 CKD. Am J Nephrol 2011; 33: 469–476

70. Pergola PE, Raskin P, Toto RD et al. Bardoksolonmetyl og nyrefunksjon ved CKD med type 2 diabetes. N Engl J Med 2011; 365: 327–336

71. Chin MP, Reisman SA, Bakris GL et al. Mekanismer som bidrar til uønskede kardiovaskulære hendelser hos pasienter med type 2 diabetes mellitus og stadium 4 kronisk nyresykdom behandlet med bardoksolonmetyl. Am J Nephrol 2014; 39: 499–508

72. Chin MP, Wrolstad D, Bakris GL et al. Risikofaktorer for hjertesvikt hos pasienter med type 2 diabetes mellitus og stadium 4 kronisk nyresykdom behandlet med bardoksolonmetyl. J Card Fail 2014; 20: 953–958

73. Nangaku M, Kanda H, Takama H et al. Randomisert klinisk studie på effekten av bardoksolonmetyl på GFR hos diabetiske nyresykdomspasienter (TSUBAKI-studie). Nyre Int Rep 2020; 5: 879–890

74. de Zeeuw D, Bekker P, Henkel E et al. Effekten av CCR2-hemmer CCX140-B på gjenværende albuminuri hos pasienter med type 2 diabetes og nefropati: en randomisert studie. Lancet Diabetes Endocrinol 2015; 3: 687-696

75. Tuttle KR, Brosius FC, Adler SG et al. JAK1/JAK2-hemming av baricitinib ved diabetisk nyresykdom: resultater fra en fase 2 randomisert kontrollert klinisk studie. Nephrol Dial Transplant 2018; 33: 1950–1959

76. Kohan DE, Barton M. Endotelin og endotelinantagonister ved kronisk nyresykdom. Nyre Int 2014; 86: 896–904

77. Carducci MA, Padley RJ, Breul J et al. Effekt av endotelin-A-reseptorblokkering med atrasentan på tumorprogresjon hos menn med hormonrefraktær prostatakreft: en randomisert, fase II, placebokontrollert studie. J Clin Oncol 2003; 21: 679–689

78. Weber MA, Black H, Bakris G, et al. En selektiv endotelinreseptorantagonist for å redusere blodtrykket hos pasienter med behandlingsresistent hypertensjon: en randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert studie. Lancet 2009; 374: 1423–1431

79. Kassab S, Miller MT, Novak J et al. Endothelin-A-reseptorantagonisme demper hypertensjon og nyreskade hos dahl-saltfølsomme rotter. Hypertensjon 1998; 31: 397–402

80. de Zeeuw D, Coll B, Andress D et al. Endotelinantagonisten atrasentan senker gjenværende albuminuri hos pasienter med type 2 diabetisk nefropati. J Am Soc Nephrol 2014; 25: 1083–1093

81. Kohan DE, Pritchett Y, Molitch M, et al. Tilsetning av atrasentan til blokkade av renin-angiotensin-systemet reduserer albuminuri ved diabetisk nefropati. J Am Soc Nephrol 2011; 22: 763–772

82. Heerspink HJL, Parving HH, Andress DL et al. Atrasentan og nyrehendelser hos pasienter med type 2 diabetes og kronisk nyresykdom (SONAR): en dobbeltblind, randomisert, placebokontrollert studie. Lancet 2019; 393: 1937–1947

83. Andress DL, Coll B, Pritchett Y et al. Klinisk effekt av den selektive endotelinreseptorantagonisten, atrasentan, hos pasienter med diabetes og kronisk nyresykdom (CKD). Life Sci 2012; 91: 739–742

84. Navarro-González JF, Mora-Fernández C, Muros-deFuentes M et al. Effekt av pentoksifyllin på nyrefunksjon og utskillelse av albumin i urin hos pasienter med diabetisk nyresykdom: PREDIAN-studien. J Am Soc Nephrol 2015; 26: 220–229

85. Navarro-González JF, Sánchez-Niño MD, Donate-Correa J et al. Effekter av pentoxifyllin på løselige klotho-konsentrasjoner og renal tubulær celleekspresjon ved diabetisk nyresykdom. Diabetesomsorg 2018; 41: 1817–1820

86. Donate-Correa J, Tagua VG, Ferri C et al. Pentoksifyllin for nyrebeskyttelse ved diabetisk nyresykdom. En modell av gamle stoffer for nye horisonter. J Clin Med 2019; 8:287

Javier Donate-Correa1,2,3, María Dolores Sanchez-Niño4, Ainhoa ​​González-Luis1,5, Carla Ferri1,5, Alberto Martín-Olivera1,5, Ernesto Martín-Núñez1,3, Beatriz Fernandez-Fernandez4,6, Tagua1, Carmen Mora-Fernández1,2,3,∗, Alberto Ortiz 4,6 og Juan F. Navarro-González 1,2,3,7,8

1 Unidad de Investigación, Hospital Universitario Nuestra Señora de Candelaria, Santa Cruz de Tenerife, Spania,

2 GEENDIAB (Grupo Español para el estudio de la Nefropatía Diabética), Sociedad Española de Nefrología, Santander, Spania,

3 RICORS2040 (RD21/0005/0013), Instituto de Salud Carlos III, Madrid, Spania,

4 Departamento de Nefrología e Hipertensión, IIS-Fundación Jiménez Díaz og Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Madrid, Madrid, Spania,

5 Escuela de doctorado, Universidad de La Laguna, La Laguna, Spania,

6 RICORS2040 (RD21/0005/0001), Instituto de Salud Carlos III, Madrid, Spania,

7 Servicio de Nefrología, Hospital Universitario Nuestra Señora de Candelaria, Santa Cruz de Tenerife, Spania

Instituto de Tecnologías Biomédicas 8, Universidad de La Laguna, Santa Cruz de Tenerife, Spania