Del 1 Rollen til hem oksygenase-1 som immunmodulator ved nyresykdom
Jun 05, 2023
Abstrakt
Proteinet hem oksygenase (HO)-1 har vært involvert i regelverket for flere immunologiske prosesser. Det er velkjent at nyreskade påvirkes av immunmekanismer og at ulike former for nyresykdom kan være et resultat av autoimmun sykdom. Den nåværende studien beskriver i detalj rollen til HO-1 i nyresykdom og gir de nyeste observasjonene av effekten av HO-1 på immunveier og responser både i dyremodeller av immunmedierte sykdomsformer og døgnstudier.
Nøkkelord
hem oksygenase; nyre; immunskade.
Klikk her for å fåCistanche fordeler
Introduksjon Heme oksygenase (HO)-1 har blitt knyttet til reguleringer av immunologiske og patofysiologiske prosesser, som betennelse, apoptose og cytobeskyttelse, hovedsakelig gjennom dens nedstrøms effektormolekyler, karbonmonoksid, bilirubin og biliverdin. Betennelse og autoimmune sykdommer er nøkkelfaktorer for nyresykdom. I nyrene kan glomerulære kapillærer bli mål for betennelse, og til slutt føre til alvorlig og irreversibel vevsskade. Involveringen av HO-1 i immunmedierte former for nyreskade har blitt studert omfattende. Den nåværende studien beskriver i detalj den potensielle rollen til HO-1, i ulike former for nyreskade, som en mediator av immunologiske mekanismer som driver sykdomsmanifestasjon og -progresjon.
De ulike formene for nyreskade oppstår vanligvis på grunn av skade på nyreglomerulus. På grunn av deres svært spesialiserte struktur og funksjon, er nyreglomeruli kjent for å være spesielt utsatt for skade. Kort fortalt er glomerulus (figur 1) en tri-cellulær struktur omgitt av glomerulus (Bowmans) kapsel. Endotelceller langs den luminale siden av den glomerulære basalmembranen (GBM); epitelceller, også kjent som podocytter, er forankret på den ytre overflaten av GBM; og mesangiale celler støtter kapillærløkkene. Glomeruli danner et komplekst mikrovaskulært lag, den glomerulære tuften, som fungerer som et svært selektivt plasmafilter samtidig som de beholder molekyler og celler med høy molekylvekt i sirkulasjon (Figur 1).
HO-1 og IgA nefropati
IgA nefropati er en form for kronisk glomerulonefritt karakterisert ved avsetning av IgA-immunkomplekser i glomeruli. Det er den vanligste formen for glomerulonefritt på verdensbasis (1] Flertallet av tilfellene er idiopatiske, men de siste årene har sekundære former av sykdommen dukket opp etter ulike infeksjoner (Haemophilus para in. influenza, HIV cytomegalovirus)[2].
Symptomer inkluderer utbruddet av makroskopisk hematuri vanligvis en eller to dager etter en afebril infeksjonsepisode, og etterligner dermed smittsom glomerulonefritt. Urinanalyse av pasienter med lgA har oppdaget tilstedeværelsen av deformerte røde blodlegemer og noen ganger avstøpninger av røde blodlegemer. Mild proteinuri (<1 g/day) is also typical and may occur without hematuria, while serum creatinine levels are usually normal at diagnosis [3].
Den patogene mekanismen som forårsaker IgA-nefropati forblir ukjent, men akkumulert bevis har ført til "firetreffshypotesen", som starter med et unormalt glykosyleringsmønster av IgA (galaktose-mangelfull IgA1) manifestert gjennom økte nivåer av dårlig O-galaktosylert lgA1 (gd) -lgA1) i blodsirkulasjonen, som forårsaker produksjon av sirkulerende autoantistoffer og følgelig dannelse og avsetning av immunkomplekser i mesangium [4,5].
Diagnose av IgA-nefropati bekreftes med en nyrebiopsi og immunfluorescensmetodikk, som avslører granulære IgA- og komplementfaktor 3 (C3) avleiringer lokalisert i mesangium med foci av proliferative eller nekrotiske segmentlesjoner. Imidlertid anses mesangiallgA-avsetninger som ikke-spesifikke og kan påvises ved mange andre lidelser som immunglobulin A-relatert vaskulitt, HIV-infeksjon, psoriasis, lungekreft og flere andre lidelser i bindevevet. Undersøkelse av nyrevevssnitt oppnådd fra IgA-pasienter, under et elektronmikroskop, viste økt cellularitet og økt matrise i mesangium, den endokapillære proliferasjonen av nøytrofiler og subendotelavleiringer. Til slutt påvises normale nivåer av komplementfaktorer med immunanalyser, mens en forhøyet lgA-plasmakonsentrasjon noen ganger kan påvises med serumelektroforese (6].
Cistanche kosttilskudd og Cistanche piller
Nitrogenoksid (NO) og avanserte oksidasjonsproteinprodukter (AOPP) er sterke markører for oksidativt stress, og deres forhøyede konsentrasjoner er bestemt i serumprøver av pasienter med alvorlig IgA glomerulopati [7]. Nakamura et al. sammenlignet pasienter som led av IgA-nefritt med friske kontroller, og avslørte at eksponering for oksidativt stress i IgA var av skadelig betydning for utviklingen av nyreskade [8]. Dette kan skyldes underuttrykk av superoksiddismutase (SOD) og den påfølgende forverring av vevsskade på grunn av undertrykkelse av reaktive oksygenarter (ROS) renseevne (10). Videre har studier identifisert en dinukleotid-guanosin-tymin (GT) gjentatt polymorfisme av HO-1-genpromotoren som resulterer i økt HO-1-ekspresjon når GT-lengden er kortere (S-allel) i stedet for når den er lengre (L-allel). Disse to forskjellige allelene kan påvirke utbruddet og progresjonen av mange forskjellige nyresykdommer [9], og flere studier har vist en direkte sammenheng mellom korte (GT)n-repetisjoner og en høyere induksjonshastighet av HO-1, noe som fremmer progresjon av IgA nefropati [10].
Etter intravaskulær hemolyse frigjøres fritt hem, det naturlige substratet til HO-1 og en kraftig aktivator av komplementkaskaden. Heme har blitt rapportert å aktivere den alternative komplementveien [11] og kan derfor være involvert i komplementmediert nyreskade [12]. Fri hem påvirker medfødt immunrespons gjennom aktivering av Toll-lignende reseptor 4 og ROS-avhengige veier, som igjen, gjennom komplekse signalveier, fremmer uttrykket av proinflammatoriske cytokiner. I tillegg utgjør heme-nedbrytningsbiprodukter (CO, biliverdin, bilirubin) og HO-1 nøkkelmolekyler som oppregulerer sekresjonen av antiinflammatoriske cytokiner, slik som IL-10 [13] (Figur 2). På den annen side er mange pro-inflammatoriske enzymer, som cyklooksygenase-2 (COX-2) og induserbar nitrogenoksidsyntase (iNOS), hemoproteiner hvis funksjoner kan bli svekket på grunn av utilstrekkelig ledig hem når heme har blitt katalysert av HO-1 [14]. Mikro- og/eller makroskopisk hematuri er et typisk symptom på IgA-nefropati som antyder potensiell induksjon av HO-1 i glomeruli [15]. En tidligere studie brukte ulike konsentrasjoner av hemin for å indusere glomerulær HO-1-ekspresjon in vitro og rapporterte at når konsentrasjonen av hemin nådde et kritisk nivå på 200 µM, begynte HO-1-ekspresjonen å avta. Dette kan delvis forklares med det faktum at ulike former for glomerulær sykdom viser økte nivåer av frie radikaler (OH−), hydrogenperoksid (H2O2) og aktiv Fe2 pluss. Disse kan bli ytterligere forsterket av heme-nedbrytningen av HO; derfor kan en HO-1 uttrykksbegrensende mekanisme være nødvendig [16].
Det kliniske forløpet til IgAN er svært varierende. I mange tilfeller går sykdommen ubemerket og krever ingen behandling. De viktigste parametrene som påvirker sykdomsprogresjonen inkluderer graden av proteinuri, ukontrollerbar hypertensjon og histopatologiske lesjoner på biopsier [17].
Pasientvurdering utføres vanligvis med "IgA Nephropathy Prediction Tool" (IIgAN-PT) som bruker parametere som histologiske funn, eGFR, graden av proteinuri, blodtrykksverdien, medisinering før biopsi og demografi (kjønn, alder, etnisitet) ) for å estimere den individuelle femårsrisikoen for nyreprogresjon mot sluttstadium nyresykdom (ESRD). Uavhengig av IIgAN-PT-resultater bør alle pasienter motta støttende hypertensjon og proteinuribehandling. Støttende terapi består av medisiner som hemmer renin-angiotensin-aksonet, slik som angiotensinreseptorblokkere (ARB) eller angiotensin-konverterende enzymhemmere (ACEi) [18]. Disse reduserer både systemisk og intraglomerulært blodtrykk – og dermed glomerulær skade på grunn av hypertensjon – og senker graden av proteinuri. Hvis en pasients eGFR er større enn 30 ml/min/1,73 m2, kan tillegg av natrium-glukose co-transporter 2 (SGLT2) til deres terapi redusere proteinuri ytterligere [19]. Til slutt, på grunn av toksisitetseffekter, er bruk av steroider kun støttet i tilfeller av rask reduksjon i nyrefunksjon og ukontrollert økning i proteinuri [20].
HO-1 og membranøs nefropati (MN)
MN er en autoimmun glomerulær sykdom og en hovedårsak til nefrotisk syndrom i den voksne befolkningen. Symptomer inkluderer snikende utbrudd av ødem, fremtredende proteinuri med mildt urinsediment, normal eller forverret nyrefunksjon og normalt eller forhøyet blodtrykk 21]. Spontan remisjon kan sees hos omtrent 30 prosent av pasientene. I de fleste tilfeller (ca. 70 prosent) rapporteres MN som idiopatisk. I disse tilfellene er antistoffer mot M-type fosfolipase A2-reseptoren (PLA2R) funnet i podocytter knyttet til det spesifikke lokuset og danner immunkomplekser in situ som aktiverer komplementmembranangrepskomplekset (MAC, C5b-9). Imidlertid kan MN også utvikle seg som sekundær MN på grunn av en spesifikk etiologisk faktor. Hovedårsakene er solide svulster (lunge, tykktarm, endetarm, nyre, brystmage), autoimmune sykdommer og mikrobielle infeksjoner. Faktisk, i områder som er endemiske for infeksjoner, som malaria eller schistosomiasis, vil sistnevnte bestå av hovedårsaken til MN [21].
Diagnosen MN er også basert på nyrebiopsi. Optisk mikroskopi avslører den diffuse fortykningen av GBM som en reaksjon på den subepiteliale dannelsen av immunkomplekser. Ingen cellulær hyperplasi eller inflammatoriske celler påvises. Den glomerulære basalmembranen tykner homogent, men skaper gradvis fremspring inn i det subepiteliale rommet som til slutt omfavner og integrerer immunkompleksene i det. Immunfluorescens oppdager granulære avleiringer av lgG og C3 langs kjellermembranen. kli, mens elektronmikroskopi avdekker diffus utsletting av podocyttfotprosesser samt tette avleiringer i subepitelområdet (21]. Heymann et. al. beskrev for første gang en eksperimentell rottemodell av MN der den patogene rollen til immunkomplekser var bekreftet (22]. Heymann nefritis(HN) ble indusert gjennom injeksjoner av proksimale tubuli børstekantantigener (aktiv HN) eller deres tilsvarende antistoffer (passiv HN) i rotter. Autoantigenmålet i HNis megalin, et transmembranprotein lokalisert i børstekanten av proksimale tubuli og på podocyttfotprosesser hos rotter (23] Studier av aktiv og passiv HN viste at subepiteliale avleiringer dannes in situ mot et konstitusjonelt endogent antigen i stedet for gjennom et sirkulerende immunkompleks 24). HN-modellen har tillatt forskere for å identifisere den viktige rollen til komplementmediert cytotoksisitet i podocyttskade og proteinuri i denne modellen Tidlige studier i HN viste samlokalisering av C3 og C5b-9 til immunavleiringene. Videre ble det vist at podocyttene som var tilstede i urinen til passive HN-rotter var belagt med C5b-9 [25]. HN-progresjon korrelerte med vedvarende urinutskillelse av C5b-9, noe som indikerer kontinuerlig komplementaktivering ved GBM.
Herba Cistanche
Membranbundne proteiner, kjent som komplementregulatoriske proteiner (CRP), virker for å eliminere komplementaktivering og dermed MAC-dannelse og lysis. En velkjent CRP er den henfallsakselererende faktoren (DAF, CD55). DAF akselererer nedbrytningen av C3- og C5-konvertaser og begrenser dermed MAC-dannelse [26]. Hos rotter er andre CRPer Crry og CD59 [26]. Studier av DAF-ekspresjon hos rotter har avslørt konstitutiv DAF-ekspresjon utelukkende i podocytter [27]. For å studere den beskyttende rollen til DAF i komplementindusert podocyttskade, genererte en tidligere studie en transgen rottemodell av DAF-uttømming (Daf -/-) [28]. Histologiske, kliniske og biokjemiske undersøkelser (kreatininnivåer, albuminuri, urinalbumin til urinkreatininforhold) hos Daf plus/plus og Daf −/− rotter viste ingen signifikante forskjeller før administrering av komplementfikserende antistoff anti-Fx1A. Etter administrering av anti-Fx1A var proteinurinivåene signifikant forhøyet hos Daf-/- rotter. Immunfluorescensfarging hos rotter som mottok anti-Fx1A viste større C3-avsetninger i Daf -/− rotter enn i Daf pluss / pluss rotter, noe som tyder på en beskyttende rolle til DAF i podocyttkomplement-indusert skade [28]. Flere studier har vist at HO-1 oppregulerer DAF, som igjen reduserer komplementaktivering og komplementmediert skade [16]. I den sammenheng kan HO-1-induksjon være et nyttig verktøy som en potensiell behandlingsstrategi mot komplementmediert glomerulonefritt via dens immunmodulerende effekter, inkludert DAF-induksjon.
For å utforske de tidligere nevnte egenskapene til HO-1, Wu et al. brukte en eksperimentell dyremodell av indusert MN i BALB/c-mus ved å introdusere intravenøst kationisk bovint serumalbumin og dele dyrene i tre grupper. Den første gruppen ble behandlet med en ukentlig intraperitoneal administrering av koboltprotoporfyrin (CoPP), en HO-1-induktor; den andre med tinnprotoporfyrin (SnPP), en HO-1-hemmer; og den tredje med saltvann. MN-CoPP-gruppen viste en HO-1-oppregulering og presenterte en klar forbedring av symptomene (en reduksjon i proteinuri og normalisering av serumalbumin og kolesterolnivåer). CoPP-behandling reduserte også produksjonen av serum anti-cBSA antistoffer betydelig. Selv om immunfluorescensfarging forble positiv for alle tre gruppene, viste MN-CoPP-gruppen mindre intensitet i den glomerulære membranen og reduserte C3-avsetninger angående de to andre gruppene, spesielt MN-SnPP-gruppen. Konsentrasjonene av markører for oksidativt stress, slik som tiobarbitursyrereaktive stoffer (TBARS), ble evaluert både i serum og nyrer og funnet å være betydelig høyere for ikke-MN-mus, men signifikante forskjeller ble vurdert mellom MN-CoPP-gruppen og MN-SnPP-gruppen. CoPP-behandling reduserte oksidativt stressmarkører både i serum og nyrer, noe som tyder på at HO-1 kan ha en antioksidativ effekt på lokalt og systemisk nivå [29].
Komplementaktivering ser ut til å indusere ROS i podocytter som gjennomgår mitokondriell dysregulering i MN [24]. Pyroptose er en nylig identifisert type regulert celledød som følger bakterie- eller virusinfeksjoner (40). Komplekse signalveier, inkludert aktivering av inflammasomer og pro-inflammatoriske cytokiner, fører til aktivering av caspase-1 og følgelig dannelse av porer på membranene, noe som resulterer i celledød og overskudd av pro-inflammatoriske cytokiner og ROS [30]. Wang et al. beskrev komplementmediert pyroptose i podocytter med samtidig mitokondriell depolarisering og ROS-produksjon. Blokkering av ROS-produksjon reversert komplementmediert pyroptose. Immunhistokjemi av MN glomeruli bekreftet samlokalisering av pyroptose-relaterte proteiner, som caspase-1 og gastrin D (GSDMD), samt synaptopodin, et aktinassosiert protein som finnes i podocytter. Videre fremmet C3a og C5a overekspresjon av caspase-1 og GSDMD i podocyttene in vitro og påvirket integriteten til cellulære membraner og depolariseringen av podocyttens mitokondrielle membraner. Når podocyttene til MN-pasienter ble inkubert med inhibitorer av sentrale pyroptosemolekyler, påvirket ikke C3a og C5a podocyttmembranintegriteten [31].
Cistanche ekstrakt
Nyere studier har vurdert rollen til HO-1 i blokkering av pyroptose. Karbonmonoksid (CO) som et biprodukt av HO-1-katalyse av hemin ser ut til å blokkere aktivering av caspase-1 gjennom direkte hemming av dets indusermolekyl, NLRP3-ASC [32,33] . Den NFE2-relaterte faktoren (Nrf2) er en transkripsjonsfaktor som regulerer den cellulære antioksidantresponsen på oksidativt stress ved å indusere uttrykkene av antioksidant- og cytobeskyttende molekyler, hvorav en er HO-1 [34]. Sirtuin er et deacetylaseprotein som er essensielt for integriteten til podocyttenes cytoskjeletter [35]. Under stressforhold ser det ut til at sirtuin induserer overekspresjon av Nrf2 som fører til oppregulering av HO-1-ekspresjon i podocytter [36]. I en murin nyreiskemi/reperfusjon (I/R) skademodell, Diao et al. undersøkte rollen til NF-E2-relatert faktor/hem oksygenase-1 (Nrf2/HO-1) som en beskyttende faktor mot pyroptose [37]. Protein arginin metyleringstransferase 5 (PRMT5) er involvert i et stort antall fysiologiske og patologiske tilstander, blant dem embryonal utvikling, vevshomeostase og maligniteter [38]. PRMT5 er involvert i I/R-indusert ROS-produksjon. Dens hemming resulterte i en oppregulering av Nrf2/HO-1, en reduksjon av oksidative stressmarkører og en reduksjon i vevsskade [37].
Det svært varierende forløpet til MN gjør dens personlig tilpassede behandling avgjørende i forhold til risikoen for progresjon av nedsatt nyrefunksjon. Spontan remisjon kan forekomme hos omtrent 30 prosent av pasientene; alle pasienter med proteinuri bør imidlertid behandles enten med en angiotensinreseptorblokker (ARB) eller en ACEi i tre til seks måneder. I henhold til de siste MN behandlingsretningslinjene skal alle pasienter vurderes for anti-M-type fosfolipase A2 reseptor (PLA2R) antistoffnivåer i blodet før og under behandling, som fravær av anti-PLA2R antistoffer hos en pasient med en initial positiv test indikerer remisjon. Kortikosteroider pluss cyklofosfamid, sammen med støttende behandling, anbefales for pasienter med alvorlig nefrotisk syndrom og rask nedgang i nyrefunksjonen ved sykdomsdebut [39]. Hos pasienter med moderat til høy risiko, hvis remisjon ikke oppnås innen seks måneder med støttende behandling alene, kan immunsuppressiv behandling med rituximab, kalsineurinhemmere (CNIs) og kortikosteroider pluss cyklofosfamid brukes med mindre det er kontraindisert på grunn av alvorlig nedsatt nyrefunksjon, diffus interstitiell fibrose eller tilbakevendende infeksjoner [18].
Referanser
1. Barratt, J.; Feehally, J. IgA nefropati. J. Am. Soc. Nephrol. JASN 2005, 16, 2088–2097. [CrossRef]
2. Saha, MK; Julian, BA; Novak, J.; Rizk, DV Sekundær IgA nefropati. Nyre Int. 2018, 94, 674–681. [CrossRef]
3. Penfold, RS; Prendecki, M.; McAdoo, S.; Tam, FW Primær IgA nefropati: Nåværende utfordringer og utsikter. Int. J. Nephrol. Renov. Dis. 2018, 11, 137–148. [CrossRef] [PubMed]
4. Suzuki, H. Biomarkører for IgA nefropati basert på multi-hit patogenese. Clin. Exp. Nephrol. 2019, 23, 26–31. [CrossRef] [PubMed]
5. Dotz, V.; Visconti, A.; Lomax-Browne, HJ; Clerc, F.; Hipgrave Ederveen, AL; Medjeral-Thomas, NR; Cook, HT; Pickering, MC; Wuhrer, M.; Falchi, M. O- og N-glykosylering av serumimmunoglobulin A er assosiert med IgA nefropati og glomerulær funksjon. J. Am. Soc. Nephrol. JASN 2021, 32, 2455–2465. [CrossRef]
6. Yau, T.; Korbet, SM; Schwartz, MM; Cimbaluk, DJ Oxford-klassifiseringen av IgA-nefropati: En retrospektiv analyse. Er. J. Nephrol. 2011, 34, 435–444. [CrossRef]
7. Descamps-Latscha, B.; Witko-Sarsat, V.; Nguyen-Khoa, T.; Nguyen, AT; Gausson, V.; Mothu, N.; Cardoso, C.; Noel, LH; Guerin, AP; London, GM; et al. Tidlig prediksjon av progresjon av IgA nefropati: Proteinuri og AOPP er sterke prognostiske markører. Nyre Int. 2004, 66, 1606–1612. [CrossRef] [PubMed]
8. Nakamura, T.; Inoue, T.; Sugaya, T.; Kawagoe, Y.; Suzuki, T.; Ueda, Y.; Koide, H.; Node, K. Gunstige effekter av olmesartan og temocapril på urinlever-type fettsyrebindende proteinnivåer hos normotensive pasienter med immunglobin A nefropati. Er. J. Hypertens. 2007, 20, 1195–1201. [CrossRef] [PubMed]
9. Courtney, AE; McNamee, PT; Heggarty, S.; Middleton, D.; Maxwell, AP Association of functional hem oksygenase-1 genpromoter polymorfisme med polycystisk nyresykdom og IgA nefropati. Nephrol. Slå. Transplantasjon. Av. Publ. Eur. Slå. Transpl. Assoc.-Eur. Ren. Assoc. 2008, 23, 608–611. [CrossRef]
10. Chin, HJ; Cho, HJ; Lee, TW; Na, KY; Yoon, HJ; Chae, DW; Kim, S.; Jeon, USA; Gjør, JY; Park, JW; et al. Heme oksygenase-1 genotypen er en risikofaktor for nedsatt nyrefunksjon av IgA nefropati ved diagnose, som er en sterk prediktor for dødelighet. J. Korean Med. Sci. 2009, 24, S30–S37. [CrossRef]
11. Merle, NS; Grunenwald, A.; Rajaratnam, H.; Gnemmi, V.; Frimat, M.; Figueres, ML; Knockaert, S.; Bouzekri, S.; Charue, D.; Noe, R.; et al. Intravaskulær hemolyse aktiverer komplement via cellefri hem og hembelastede mikrovesikler. JCI Insight 2018, 3. [CrossRef]
12. Frimat, M.; Tabarin, F.; Dimitrov, JD; Poitou, C.; Halbwachs-Mecarelli, L.; Fremeaux-Bacchi, V.; Roumenina, LT Komplementaktivering av heme som et sekundært treff for atypisk hemolytisk uremisk syndrom. Blood 2013, 122, 282–292. [CrossRef]
13. Li, Y.; Ma, K.; Han, Z.; Chi, M.; Sai, X.; Zhu, P.; Ding, Z.; Song, L.; Liu, C. Immunmodulerende effekter av heme oksygenase-1 ved nyresykdom. Front. Med. 2021, 8, 708453. [CrossRef]
14. Gosselin, R.; Jeney, V.; Soares, MP Mechanisms of cell protection by heme oxygenase-1. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2010, 50, 323–354. [CrossRef]
15. Shepard, M.; Dhulipala, P.; Kabaria, S.; Abraham, NG; Lianos, EA Heme oksygenase-1 lokalisering i rottenefronet. Nephron 2002, 92, 660–664. [CrossRef]
16. Detsika, MG; Lianos, EA Regulation of Complement Activation by Heme Oxygenase-1 (HO-1) in Kidney Injury. Antioksidanter 2021, 10, 60. [CrossRef] [PubMed]
17. Trimarchi, H.; Barratt, J.; Cattran, DC; Cook, HT; Coppo, R.; Haas, M.; Liu, ZH; Roberts, IS; Yuzawa, Y.; Zhang, H.; et al. Oxford Classification of IgA nefropathy 2016: En oppdatering fra IgA Nephropathy Classification Working Group. Nyre Int. 2017, 91, 1014–1021. [CrossRef]
18. Rovin, BH; Adler, SG; Barratt, J.; Bridoux, F.; Burdge, KA; Chan, TM; Cook, HT; Fervenza, FC; Gibson, KL; Glassock, RJ; et al. Sammendrag av KDIGO 2021-retningslinjen for håndtering av glomerulære sykdommer. Nyre Int. 2021, 100, 753–779. [CrossRef] 19. Barratt, J.; Floege, J. SGLT-2 inhibition in IgA nephropathy: The new standard of care? Nyre Int. 2021, 100, 24–26. [CrossRef] [PubMed]
20. Nyresykdom: Forbedring av globale resultater Glomerulære sykdommer arbeidsgruppe. KDIGO 2021 kliniske retningslinjer for behandling av glomerulære sykdommer. Nyre Int. 2021, 100, S1–S276. [CrossRef] [PubMed]
21. Keri, KC; Blumenthal, S.; Kulkarni, V.; Beck, L.; Chongkrairatanakul, T. Primær membranøs nefropati: Omfattende gjennomgang og historisk perspektiv. Postgrad. Med. J. 2019, 95, 23–31. [CrossRef]
22. Heymann, W.; Hackel, DB; Harwood, S.; Wilson, SG; Hunter, JL Produksjon av nefrotisk syndrom hos rotter med Freunds adjuvanser og rottenyresuspensjoner. Proc. Soc. Exp. Biol. Medisin. Soc. Exp. Biol. Med. 1959, 100, 660–664. [CrossRef]
23. Farquhar, MG; Saito, A.; Kerjaschki, D.; Orlando, RA Heymann-nefritt-antigenkomplekset: Megalin (gp330) og RAP. J. Am. Soc. Nephrol. JASN 1995, 6, 35–47. [CrossRef]
24. Cybulsky, AV; Quigg, RJ; Salant, DJ Eksperimentell membranøs nefropati redux. Er. J. Physiol. Ren. Physiol. 2005, 289, F660–F671. [CrossRef]
25. Ma, H.; Sandor, DG; Beck, LH, Jr. Rollen til komplement i membranøs nefropati. Semin. Nephrol. 2013, 33, 531–542. [CrossRef] [PubMed]
26. Miwa, T.; Song, WC Membrane komplement regulatoriske proteiner: Innsikt fra dyrestudier og relevans for menneskelige sykdommer. Int. Immunopharmacol. 2001, 1, 445–459. [CrossRef] [PubMed]
27. Bao, L.; Spiller, OB; St John, PL; Haas, M.; Hack, BK; Ren, G.; Cunningham, PN; Doshi, M.; Abrahamson, DR; Morgan, BP; et al. Forfallsakselererende faktorekspresjon i rottenyren er begrenset til den apikale overflaten av podocytter. Nyre Int. 2002, 62, 2010–2021. [CrossRef]
28. Detsika, MG; Goudevenou, K.; Geurts, AM; Gakiopoulou, H.; Grapsa, E.; Lianos, EA Generering av en ny forfallsakselererende faktor (DAF) knock-out rottemodell ved bruk av grupperte, regelmessige, korte palindromiske repetisjoner, (CRISPR)/assosiert protein 9 (Cas9), genomredigering. Transgen Res. 2021, 30, 11–21. [CrossRef] [PubMed]
29. Wu, CC; Lu, KC; Lin, GJ; Hsieh, HY; Chu, P.; Lin, SH; Sytwu, HK Melatonin forbedrer endogen hemoksygenase-1 og undertrykker immunresponser for å lindre eksperimentell murin membranøs nefropati. J. Pineal Res. 2012, 52, 460–469. [CrossRef]
30. Yu, P.; Zhang, X.; Liu, N.; Tang, L.; Peng, C.; Chen, X. Pyroptosis: Mekanismer og sykdommer. Signaloverføring. Mål. Ther. 2021, 6, 128. [CrossRef]
31. Wang, H.; Lv, D.; Jiang, S.; Hou, Q.; Zhang, L.; Li, S.; Zhu, X.; Xu, X.; Wen, J.; Zeng, C.; et al. Komplement induserer podocyttpyroptose ved membranøs nefropati ved å formidle mitokondriell dysfunksjon. Celledød Dis. 2022, 13, 281. [CrossRef]
32. Shi, J.; Zhao, Y.; Wang, K.; Shi, X.; Wang, Y.; Huang, H.; Zhuang, Y.; Cai, T.; Wang, F.; Shao, F. Spaltning av GSDMD av inflammatoriske kaspaser bestemmer pyroptotisk celledød. Nature 2015, 526, 660–665. [CrossRef]
33. Fu, L.; Zhang, DX; Zhang, LM; Sang, YC; Liu, FH; Li, Y.; Wang, XP; Zheng, WC; Wang, XD; Gui, CX; et al. Eksogent karbonmonoksid beskytter mot mitokondriell DNA-indusert hippocampus pyroptose i en modell av hemorragisk sjokk og gjenopplivning. Int. J. Mol. Med. 2020, 45, 1176–1186. [CrossRef]
34. Ryter, SW Heme Oxgenase-1, en kardinalmodulator av regulert celledød og betennelse. Cells 2021, 10, 515. [CrossRef]
35. Nakatani, Y.; Inagi, R. Epigenetisk regulering gjennom SIRT1 i podocytter. Curr. Hypertens. Rev. 2016, 12, 89–94. [CrossRef] [PubMed]
36. Chen, XJ; Wu, WJ; Zhou, Q.; Jie, JP; Chen, X.; Wang, F.; Gong, XH Avanserte glykeringssluttprodukter induserer oksidativt stress gjennom Sirt1/Nrf2-aksen ved å samhandle med reseptoren til AGE under diabetiske forhold. J. Cell. Biochem. 2018. [CrossRef] [PubMed]
37. Diao, C.; Chen, Z.; Qiu, T.; Liu, H.; Yang, Y.; Liu, X.; Wu, J.; Wang, L. Inhibering av PRMT5 demper oksidativ stress-indusert pyroptose via aktivering av Nrf2/HO-1-signalveien i en musemodell av nyreiskemi-reperfusjonsskade. Oksidativ Med. Celle. Longev. 2019, 2019, 2345658. [CrossRef] [PubMed]
38. Kim, H.; Ronai, ZA PRMT5 funksjon og målretting i kreft. Cell Stress 2020, 4, 199–215. [CrossRef]
39. Fernandez-Juarez, G.; Rojas-Rivera, J.; Logt, AV; Justino, J.; Sevillano, A.; Caravaca-Fontan, F.; Avila, A.; Rabasco, C.; Cabello, V.; Varela, A.; et al. STARMEN-studien indikerer at alternerende behandling med kortikosteroider og cyklofosfamid er overlegen sekvensiell behandling med takrolimus og rituximab ved primær membranøs nefropati. Nyre Int. 2021, 99, 986–998. [CrossRef]
Virginia Athanassiadou 1 , Stella Plavoukou 1 , Eirini Grapsa 1 og Maria G. Detsika 2,
1. Department of Nephrology, School of Medicine, National and Kapodistrian University of Athens, Aretaieion University Hospital, 11528 Athens, Hellas
2. 1st Department of Critical Care Medicine & Pulmonary Services, GP Livanos og M Simou Laboratories, Evangelismos Hospital, National and Kapodistrian University of Athens, 10675 Athens, Hellas
