Abstrakt

Autosomal recessiv polycystisk nyresykdom (ARPKD) er en sjelden, men svært relevant nyresykdom hos barn. Denne genetiske lidelsen er primært forårsaket av varianter i PKHD1-genet og er preget av en fibrocystisk hepatorenal fenotype med betydelig klinisk variasjon. ARPKD opptrer ofte i den perinatale perioden, og behandling av perinatale og tidlige sykdomssymptomer kan være utfordrende. Denne gjennomgangen diskuterer den tidlige presentasjonen av ARPKD og dens kliniske behandling, med spesielt fokus på nyresykdom.

Nøkkelord

PKHD1; Fibrocystin; polycystisk nyresykdom; Ciliopatier; Perinatal nyresykdom; Medfødt leverfibrose;Cistanche-fordeler.

Introduksjon

Autosomal recessiv polycystisk nyresykdom (ARPKD) er en sjelden sykdom med en estimert prevalens på 1/20,000 hos kaukasiere, tilsvarende en bærerfrekvens på omtrent 1:70 [1 - 6]. For pasienter, familier og omsorgspersoner er denne sykdommen fortsatt en stor utfordring i pediatrisk nefrologi. Det er gjort betydelige fremskritt de siste to tiårene i vår forståelse av denne alvorlige sykdommen, men mange ubesvarte spørsmål gjenstår. Det er bevis for betydelig, til og med intrafamiliær, fenotypisk variasjon mellom pasienter, men de mest alvorlig rammede pasientene vil opptre i den perinatale perioden. Derfor fokuserer denne gjennomgangen på ulike aspekter ved ARPKD-håndtering tidlig i livet.

Klikk her for å kjøpeCistanche ekstrakt

Generell klinisk presentasjon og differensialdiagnoser

Klinisk er ARPKD-nyrefenotypen typisk preget av massiv bilateral nyreforstørrelse med dårlig kortikomedullær differensiering på ultralyd (Figur 1). Nyreforstørrelse skyldes en generell utvidelse av de distale nyreenhetene, vanligvis med start fra samlekanalene [2]. Denne prosessen begynner vanligvis prenatalt og fører til typiske mikrocyster (figur 2). Store cyster kan ligne den ADPKD-lignende fenotypen og kan utvikle seg i løpet av sykdomsforløpet, og den kliniske differensialdiagnosen mellom ARPKD og svært tidlig debut ADPKD (VEO ADPKD) kan være vanskelig [7,8]. Nyrefunksjonen hos pasienter med ARPKD viser et helt annet forløp, fra prenatal skade som fører til lavt eller ingen fostervann til intakt nyrefunksjon i voksen alder. Det er anslått at omtrent 50 prosent av pasientene med ARPKD trenger nyreerstatningsterapi i løpet av de første 20 leveårene [5,9 - 14]. Det anslås at opptil 30 prosent av barna kan dø av respirasjonssvikt kort tid etter fødselen, men det er viktig å huske at mange av estimatene for overlevelse ble gjort før den siste utviklingen innen neonatal intensivmedisin og respirasjonsstøtte. En fersk beregning i USA viste en overlevelsesrate på 79 prosent mellom 2010 og 2014. I tillegg ble 10-årsoverlevelsen for disse pasientene behandlet i den første levemåneden tidligere funnet å være svært høy.

Selv om sykdommen kalles "autosomal recessiv polycystisk nyresykdom", er leverfenotypen forårsaket av en defekt i utviklingen av gallegangen (ductal plate misdannelse) obligatorisk ved ARPKD. Tverrfaglig behandling bør etableres tidlig i livet. Leversykdom kan klinisk manifestere seg som medfødt leverfibrose (CHF) med variabel dilatasjon av intrahepatiske og ekstrahepatiske galleveier (Caroli syndrom) [15]. I løpet av sykdommen kan denne hepatiske fenotypen føre til portal hypertensjon med risiko for variceal blødning og økt risiko for kolangitt. Pasienter med ARPKD med feber bør aktivt søkes for kolangitt. Viktigere er at hepatocyttfunksjonen vanligvis forblir stabil. Derfor er serumleverenzymer i de fleste tilfeller innenfor normalområdet. Kolestatiske parametere kan være forhøyede [10,14,15]. ARPKD er en av de to hovedindikasjonene for kombinert lever- og nyretransplantasjon hos barn, men det er ingen klare anbefalte indikasjoner [16-18]. En ensartet og organspesifikk sykdomsprogresjon i lever og nyre er rapportert ved ARPKD, men de underliggende mekanismene er ikke fullt ut forstått [5,9,19]. Hos mange pasienter med ARPKD manifesterer leversykdommen seg klinisk senere enn nyresykdom [5,20,21] og er derfor ikke fokus for denne gjennomgangen. Viktige aspekter ved leversykdom og dens kliniske behandling og oppfølging er inkludert i nyere oversikter [1,3,21] og internasjonale konsensusanbefalinger for diagnostisering og behandling av ARPKD [10].

Klinisk diagnose av ARPKD kan baseres på de modifiserte Zerres-kriteriene med typisk nyreavbildning og ett eller flere tilleggskriterier, inkludert typisk leveravbildning, typiske kliniske eller laboratoriemessige tegn på medfødt leverfibrose, leverpatologi som viser abnormiteter i gallekanalplater, fravær av nyreforstørrelse. hos begge foreldrene eller høyoppløselig ultralyd som viser karakteristisk avbildning hos begge foreldrene. og patologisk eller genetisk diagnose av ARPKD hos berørte søsken [3,22]. Likevel, i moderne tid, anbefales postnatal genetisk bekreftelse for diagnostisering av tidlig oppstått bilateral cystisk nyresykdom [7]. I tillegg til VEO ADPKD inkluderer brede differensialdiagnoser Bardet-Biedl syndrom (BBS), hnf1b nefropati, cystisk nyredysplasi, infantil renal vaskulopati, fettsyreoksidasjonsdefekter og andre metabolske forstyrrelser [2,7,10].

Urte Cistanche

Genetikk

ARPKD er en autosomal recessiv lidelse med lik prevalens hos menn og kvinner [5,9,13]. Søsken risikerer å være bærere av heterozygoter. Sykdommen er i de fleste tilfeller forårsaket av varianter av polycystisk nyre- og leversykdom 1-genet (PKHD1) på kromosom 6 [23,24]. Nylig ble varianter av det DAZ-interagerende sinkfingerproteinet 1-lignende (DZIP1L)-genet identifisert i en liten gruppe pasienter med ARPKD-lignende fenotype [25]. PKHD1 koder for et veldig stort protein kalt fibronektin (også kjent som poly tubulin), som inneholder en stor ekstracellulær del, et enkelt transmembrant strukturelt domene og en kort cytoplasmatisk hale [2,23,24]. Blant andre cellulære loki er fibronektin lokalisert til begynnende flimmerhår, og prekliniske og kliniske data tyder på at dette proteinet kan være involvert i å regulere intracellulære signalveier som også påvirkes i den mer vanlige autosomal dominante PKD (ADPKD) [26-30 ]. Men generelt er funksjonen til fibronektin fortsatt ufullstendig forstått. En detaljert beskrivelse av proteinet og dets funksjon er utenfor rammen av denne artikkelen.

Gitt at differensialdiagnosene for de delvis overlappende fenotypene beskrevet ovenfor kan være klinisk vanskelig å skille fra hverandre, kan genetisk diagnose av pasienter med tidlig debuterende ARPKD-fenotyper være nyttig for å gi råd til familiene deres, for eksempel angående risikoen for tilbakefall og, i noen tilfeller angående risiko for sykdomsprogresjon [7,10]. I tillegg kan den identifiserte genetiske diagnosen peke på mulig utvikling av ekstrarenale komplikasjoner og kan bidra til utviklingen av personlig medisinsk behandling. Dette inkluderer for eksempel risikoen for å utvikle autismespekterforstyrrelser hos pasienter med HNF1B-sletting. I sammenheng med foreldrenes verdier og tro, må potensielle fordeler og risikoer veies nøye, og småbarnsforeldre må veiledes i detalj før genetisk testing utføres etter informert samtykke. Der det er mulig, bør genetisk testing eller i det minste informasjon om genetisk testing gjøres tilgjengelig for familier [7].

PKHD1 rene eller sammensatte heterozygote varianter er til stede hos omtrent 80-90 prosent av ARPKD-pasienter [9,12,31 - 33]. Minst én variant finnes i opptil 95 prosent av familiene. Den vanligste varianten som fører til endringer i dette proteinet T36M påvirker omtrent 10 prosent av de screenede allelene [34]. Genotype-fenotype-korrelasjoner forblir løse og tolkningen av genotyper utfordres av et stort antall kjente private varianter uten klart definerte hotspots og komplekse PKHD1-spleisingsmønstre [34]. Det er allment akseptert at pasienter med begge trunkerende varianter viser en mer alvorlig fenotype og hyppigere perinatale eller neonatale dødsfall. En mildere fenotype er observert hos pasienter med minst én missense-variant. Til og med tilstedeværelsen av to missense-varianter kan imidlertid være ledsaget av en alvorlig fenotype som er uforenlig med neonatal overlevelse, og nyere rapporter har også vist tilstedeværelsen av to trunkerte varianter hos noen pasienter som overlevde neonatalperioden [34-36] . I tillegg er intrafamiliære varianter og varianter mellom lever- og nyrefenotyper beskrevet [15,37], og noen pasienter med overbevisende PKHD1-varianter viser milde kliniske effekter selv i voksen alder [20,38]. Derfor må det utvises stor forsiktighet når man konsulterer familier basert på genotype. Mer data er nødvendig. Flere studier har begynt å samle longitudinelle data for å få mer innsikt i klinisk sykdomsforløp [6,39]. Disse dataene kan også være nyttige for genetisk diagnose før fødselen, noe som er mulig ved ARPKD, spesielt for potensielle foreldre med en historie med alvorlig barnesykdom eller for par med høy risiko for tilbakefall. Hvis PKHD1-varianten er identifisert i foreldrekopi, kan embryoene biopsieres for genetisk testing etter in vitro fertilisering [40,41]. Ikke-invasive metoder vil sannsynligvis bli viktigere i fremtiden. Medisinske, juridiske og etiske aspekter må helt klart vurderes, inkludert respekt for autonomi og pasientens perspektiv, samt foreldrenes verdier og tro [42].

Standardisert Cistanche

Perinatale og tidlige aspekter ved klinisk presentasjon

I moderne tid blir mange pasienter med ARPKD diagnostisert prenatalt. Den typiske fenotypen inkluderer nyreforstørrelse og hyperekogenisitet med eller uten hypo- eller vannfri fostervann, selv om denne presentasjonen krever vurdering av andre differensialdiagnoser [7,43,44]. Lite eller fraværende fostervann kan resultere i den klassiske "Porter-sekvensen"-fenotypen med pulmonal hypoplasi, en karakteristisk fase, og innsnevrede ekstremiteter og eksopoder. Selv om neonatal intensivmedisin har utviklet seg kraftig med sofistikerte metoder for mekanisk ventilasjon og/eller påføring av overflateaktive stoffer, er dødeligheten av alvorlig berørte ARPKD-nyfødte fortsatt høy. Prenatal lunge-ultralyd eller MR-evaluering for å forutsi det postnatale forløpet er fortsatt svært utfordrende, men tidlig påvisning av lavt fostervann ser ut til å være assosiert med dårligere resultater. En fersk anbefaling fant at det ikke var tilstrekkelige data til å støtte kontinuerlig fostervannsinfusjon [7]. Eksplisitt bruk av prenatale kortikosteroider for å støtte lungemodning hos sene premature spedbarn kan være nyttig. Lungestatus i de første dagene av livet er en nøkkelfaktor i den totale prognosen [8,10]. Pneumothorax kan være et problem. Beskrivelsen av den nøyaktige behandlingen av pulmonal hypoplasi ligger utenfor fokuset i denne gjennomgangen. Generelle prinsipper gjelder.

Tatt i betraktning det potensielt alvorlige forløpet, kan prenatal undersøkelse for bilaterale forstørrede og hyperekkoiske nyrer med mistanke om cystisk nyresykdom føre til svangerskapsavbrudd [45]. Det er viktig å merke seg at ikke alle pasienter med prenatalt påvist hyperekkoisk nyreforstørrelse har ARPKD. som nevnt ovenfor, må flere differensialdiagnoser vurderes, inkludert ADPKD, BBS og HNF1B nefropati. Gitt arten av denne tilstanden, er det begrenset bevis for å hjelpe med individuell rådgivning. En fersk stor kohortstudie fant en god postnatal nyreprognose hos fostre med isolert nyrehyperekogenisitet, med nesten 80 prosent av fostrene født med normal nyrefunksjon. Alle barn med ekkogene nyrer og normale fostervannsnivåer ble født med normal postnatal nyrefunksjon. Andre nyre- og ekstrarenale manifestasjoner er viktige. Spesielt tyder nyere data på at HNF1B nefropati viser god nyreoverlevelse [46]. Generelt har barn med alvorlig nedsatt nyrefunksjon fra fødselen den dårligste prognosen, men det avhenger også av ekstrarenale komorbiditeter.

Andre prenatale nyrefunksjonstester enn hypohydramnion/vannfritt fostervann er ikke godt etablert for diagnostisering av cystisk nyresykdom. Viktige generelle aspekter ved biokjemiske markører i føtalt serum og urin har nylig blitt gjennomgått [47]. En fersk ARPKD-spesifikk studie fra ARegPKD-konsortiet på 385 pasienter fant at prenatale ultralydfunn av forstørrede nyrer, nyrecyster og lav/ingen vannføring av fostervann som prenatale markører kan bidra til å forutsi tidlig dialyseavhengighet hos pasienter med ARPKD [13]. Denne studien sammenlignet 36 pasienter som trengte dialyse i det første leveåret med 349 pasienter som ikke trengte dialyse i det første leveåret. Interessant nok, ifølge multivariat Cox-regresjonsanalyse, viste litteraturen om lavt eller lavt fostervann, prenatal nyreforstørrelse, lav Apgar-score og behovet for respiratorisk støtte i den postnatale perioden en uavhengig sammenheng med et økt risikoforhold for behov for dialyse i første leveår. I prediktive modeller fra datasettet [13] viste prenatal påvisning av forstørrede nyrer, nyrecyster og registreringer av lite/ingen fostervann alene eller i kombinasjon en progressiv økning i sannsynligheten for tidlig postnatal dialyseavhengighet. Validering og utvidelse av disse markørene krever tilleggsdata. Nylig har en proteomikkbasert tilnærming blitt brukt for å analysere fostervannspeptider som markører for å forutsi postnatal nyreoverlevelse ved utviklingsmessig nyresykdom med fokus på medfødte anomalier i nyre og urinveier (CAKUT) [48]. Hvorvidt sammenlignbare metoder har potensial til å bli brukt på ARPKD gjenstår å bestemme.

Gitt kompleksiteten av postnatal behandling av pasienter med mistenkt ARPKD, kan levering på sykehus med spesialisert neonatal og pediatrisk nefrologisk behandling være nødvendig [7,10]. Alvorlig rammede barn og deres familier vil ha nytte av tverrfaglig behandling. Dette inkluderer situasjoner der palliative beslutninger som begrenser intensivbehandling (inkludert dialyse) kan måtte tas.

Cistanche supplement

Hvorfor kanCistanchenytte nyrene?

Cistancher har en lang historie med bruk i Kina. De gamle kineserne pleide å ta Cistanches direkte med vann mens det var varmt. Moderne medisin har også funnet ut at Cistanches inneholder mye alkaloider, nøytrale stoffer, aminosyrer, vitaminer og sporstoffer, så det kan brukes som styrkende for nyre-yang og for essens og blod, og har en meget god effekt på symptomer på polycystisk nyresykdom. I tillegg kan Cistanche være nyttig for menn med nyremangel, kvinner med uregelmessig menstruasjon og kvinner med amenoré og infertilitet.

REFERANSER

1. Hartung EA, Guay-Woodford LM (2014) Autosomal recessiv polycystisk nyresykdom: en hepatorenal fibrocystisk lidelse med pleiotropiske effekter. Pediatri 134:e833–e845.

2. Bergmann C, Guay-Woodford LM, Harris PC, Horie S, Peters DJM, Torres VE (2018) Polycystisk nyresykdom. Nat Rev Dis Primer 4:50.

3. Sweeney WE, Avner ED (1993) Polycystisk nyresykdom, autosomal recessiv. I: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJ, Stephens K, Amemiya A (red) GeneReviews. University of Washington, Seattle, Seattle (WA)

4. Bergmann C, Küpper F, Dornia C, Schneider F, Senderek J, Zerres K (2005) Algoritme for effektiv PKHD1-mutasjonsscreening ved autosomal recessiv polycystisk nyresykdom (ARPKD). Hum Mutat 25:225–231.

5. Guay-Woodford LM, Desmond RA (2003) Autosomal recessiv polycystisk nyresykdom: den kliniske erfaringen i Nord-Amerika. Pediatri 111:1072–1080

6. Alzarka B, Morizono H, Bollman JW, Kim D, Guay-Woodford LM (2017) Design og implementering av Hepatorenal Fibrocystic Disease Core Center Clinical Database: en sentralisert ressurs for karakterisering av autosomal recessiv polycystisk nyresykdom og andre hepatorenale fibrocystiske sykdommer. Front Pediatr 5:80.

7. Gimpel C, Avni FE, Bergmann C, Cetiner M, Habbig S, Haffner D, König J, Konrad M, Liebau MC, Pape L, Rellensmann G, Titieni A, von Kaisenberg C, Weber S, Winyard PJD, Schaefer F (2018) Perinatal diagnose, behandling og oppfølging av cystiske nyresykdommer: en klinisk praksisanbefaling med systematiske litteraturgjennomganger. JAMA Pediatr 172:74–86.

8. Gimpel C, Avni EF, Breysem L, Burgmaier K, Caroli A, Cetiner M, Haffner D, Hartung EA, Franke D, König J, Liebau MC, Mekahli D, Ong ACM, Pape L, Titieni A, Torra R, Winyard PJD, Schaefer F (2018) Avbildning av nyrecyster og cystiske nyresykdommer hos barn: en konsensuserklæring fra internasjonal arbeidsgruppe. Radiologi 181243.

9. Bergmann C, Senderek J, Windelen E, Küpper F, Middeldorf I, Schneider F, Dornia C, Rudnik-Schöneborn S, Konrad M, Schmitt CP, Seeman T, Neuhaus TJ, Vester U, Kirfel J, Büttner R, Zerres K, APN (Arbeitsgemeinschaft für Pädiatrische Nephrologie) (2005) Kliniske konsekvenser av PKHD1-mutasjoner hos 164 pasienter med autosomal-recessiv polycystisk nyresykdom (ARPKD). Nyre Int 67:829–848.

10. Guay-Woodford LM, Bissler JJ, Braun MC, Bockenhauer D, Cadnapaphornchai MA, Dell KM, Kerecuk L, Liebau MC, Alonso-Peclet MH, Shneider B, Emre S, Heller T, Kamath BM, Murray KF, Moise K , Eichenwald EE, Evans J, Keller RL, Wilkins-Haug L, Bergmann C, Gunay-Aygun M, Hooper SR, Hardy KK, Hartung EA, Streisand R, Perrone R, Moxey-Mims M (2014) Konsensusekspertanbefalinger for diagnose og behandling av autosomal recessiv polycystisk nyresykdom: rapport fra en internasjonal konferanse. J Pediatr.

11. Abdul Majeed N, Font-Montgomery E, Lukose L, Bryant J, Veppumthara P, Choyke PL, Turkbey IB, Heller T, Gahl WA, Gunay-Aygun M (2020) Prospektiv evaluering av nyre- og leversykdom ved autosomal recessiv polycystisk nyresykdom medfødt leverfibrose. Mol Genet Metab.

12. Gunay-Aygun M, Font-Montgomery E, Lukose L, Tuchman M, Graf J, Bryant JC, Kleta R, Garcia A, Edwards H, Piwnica Worms K, Adams D, Bernardini I, Fischer RE, Krasnewich D, Oden N, Ling A, Quezado Z, Zak C, Daryanani KT, Turkbey B, Choyke P, Guay-Woodford LM, Gahl WA (2010) Korrelasjon av nyrefunksjon, volum og avbildningsfunn og PKHD1-mutasjoner hos 73 pasienter med autosomal recessiv polycystisk nyresykdom. Clin J Am Soc Nephrol 5:972–984.

13. Burgmaier K, Kunzmann K, Ariceta G, Bergmann C, Buescher AK, Burgmaier M, Dursun I, Duzova A, Eid L, Erger F, Feldkoetter M, Galiano M, Geßner M, Goebel H, Gokce I, Haffner D, Hooman N, Hoppe B, Jankauskiene A, Klaus G, König J, Litwin M, Massella L, Mekahli D, Melek E, Mir S, Pape L, Prikhodina L, Ranchin B, Schild R, Seeman T, Sever L, Shroff R , Soliman NA, Stabouli S, Stanczyk M, Tabel Y, Taranta-Janusz K, Testa S, Thumfart J, Topaloglu R, Weber LT, Wicher D, Wühl E, Wygoda S, Yilmaz A, Zachwieja K, Zagozdzon I, Zerres K , ESCAPE Study Group, GPN Study Group, Dötsch J, Schaefer F, Liebau MC, ARegPKD-konsortium (2018) Risikofaktorer for tidlig dialyseavhengighet ved autosomal recessiv polycystisk nyresykdom. J Pediatr 199:22–28.e6.

14. Dorval G, Boyer O, Couderc A, Delbet JD, Heidet L, Debray D, Krug P, Girard M, Llanas B, Charbit M, Krid S, Biebuyck N, Fila M, Courivaud C, Tilley F, Garcelon N, Blanc T, Chardot C, Salomon R, Lacaille F (2020) Langsiktig nyre- og leverutfall hos 50 barn med autosomal recessiv polycystisk nyresykdom. Pediatr Nephrol.

15. Gunay-Aygun M, Font-Montgomery E, Lukose L, Tuchman Gerstein M, Piwnica-Worms K, Choyke P, Daryanani KT, Turkbey B, Fischer R, Bernardini I, Sincan M, Zhao X, Sandler NG, Roque A , Douek DC, Graf J, Huizing M, Bryant JC, Mohan P, Gahl WA, Heller T (2013) Kjennetegn på medfødt leverfibrose i en stor gruppe pasienter med autosomal recessiv polycystisk nyresykdom. Gastroenterologi 144:112–121.e2.

16. Brinkert F, Lehnhardt A, Montoya C, Helmke K, Schaefer H, Fischer L, Nashan B, Bergmann C, Ganschow R, Kemper MJ (2013) Kombinert lever-nyretransplantasjon for barn med autosomal recessiv polycystisk nyresykdom (ARPKD) : indikasjon og utfall. Transpl Int 26:640–650.

17. Mekahli D, van Stralen KJ, Bonthuis M, Jager KJ, Balat A, Benetti E, Godefroid N, Edvardsson VO, Heaf JG, Jankauskiene A, Kerecuk L, Marinova S, Puteo F, Seeman T, Zurowska A, Pirenne J , Schaefer F, Groothoff JW, ESPN/ERA-EDTA Registry (2016) Nyre versus kombinert nyre- og levertransplantasjon hos unge mennesker med autosomal recessiv polycystisk nyresykdom: data fra European Society for Pediatric Nephrology/European Renal Association-European Dialysis and Transplant (ESPN/ERA-EDTA) Register. Am J Kidney Dis 68:782–788.

18. Jalanko H, Pakarinen M (2013) Kombinert lever- og nyretransplantasjon hos barn. Pediatr Nephrol 29:805–814.

19. Denamur E, Delezoide AL, Alberti C, Bourillon A, Gubler MC, Bouvier R, Pascaud O, Elion J, Grandchamp B, Michel-Calemard L, Missy P, Zaccaria I, Le Nagard H, Gerard B, Loirat C, de Foetopathologie SF, Barbet J, Beaufrère AM, Berchel C, Bessières B, Boudjemaa S, Buenerd A, Carles D, Clemenson A, Dechelotte P, Devisme L, Dijoud F, Espérandieu O, Fallet C, Gonzalès M, Hillion Y, Jacob B, Joubert M, Kermanach P, Lallemand A, Laquerrière A, Laurent N, Liprandi A, Loeuillet L, Loget P, Martinovic J, Ménez F, Narcy F, Roux JJ, Rouleau-Dubois C, Sinico M, Tantau J, Wann AR (2010) Genotype-fenotype korrelasjoner hos fostre og nyfødte med autosomal recessiv polycystisk nyresykdom. Nyre Int 77:350–358.

20. Burgmaier K, Kilian S, Bammens B, Benzing T, Billing H, Büscher A, Galiano M, Grundmann F, Klaus G, Mekahli D, Michel Calemard L, Milosevski-Lomic G, Ranchin B, Sauerstein K, Schaefer S, Shroff R, Sterenborg R, Verbeeck S, Weber LT, Wicher D, Wühl E, Dötsch J, Schaefer F, Liebau MC (2019) Kliniske kurs og komplikasjoner av unge voksne med autosomal recessiv polycystisk nyresykdom (ARPKD). Sci Rep 9:7919.

21. Hoyer PF (2015) Kliniske manifestasjoner av autosomal recessiv polycystisk nyresykdom. Curr Opin Pediatr 27:186–192.

22. Zerres K, Rudnik-Schöneborn S, Deget F, Holtkamp U, Brodehl J, Geisert J, Schärer K (1996) Autosomal recessive polycystic kidney disease in 115 children: clinical presentation, course, and influence of gender. Arbeitsgemeinschaft für Pädiatrische, Nephrologie. Acta Paediatr 85:437–445

23. Onuchic LF, Furu L, Nagasawa Y, Hou X, Eggermann T, Ren Z, Bergmann C, Senderek J, Esquivel E, Zeltner R, RudnikSchöneborn S, Mrug M, Sweeney W, Avner ED, Zerres K, Guay Woodford LM , Somlo S, Germino GG (2002) PKHD1, genet for polycystisk nyre og leversykdom 1, koder for et nytt stort protein som inneholder flere immunglobulinlignende plexin-transkripsjonsfaktordomener og parallelle beta-helix 1-repetisjoner. Am J Hum Genet 70:1305–1317.

24. Ward CJ, Hogan MC, Rossetti S, Walker D, Sneddon T, Wang X, Kubly V, Cunningham JM, Bacallao R, Ishibashi M, Milliner DS, Torres VE, Harris PC (2002) Genet muterte i autosomal recessiv polycystisk nyresykdom koder for et stort, reseptorlignende protein. Nat Genet 30:259–269.

25. Lu H, Galeano MCR, Ott E, Kaeslin G, Kausalya PJ, Kramer C, Ortiz-Brüchle N, Hilger N, Metzis V, Hiersche M, Tay SY, Tunningley R, Vij S, Courtney AD, Whittle B, Wühl E, Vester U, Hartleben B, Neuber S, Frank V, Little MH, Epting D, Papathanasiou P, Perkins AC, Wright GD, Hunziker W, Gee HY, Otto EA, Zerres K, Hildebrandt F, Roy S, Wicking C, Bergmann C (2017) Mutasjoner i DZIP1L, som koder for et ciliær overgangssoneprotein, forårsaker autosomal recessiv polycystisk nyresykdom. Nat Genet 49:1025–1034.

26. Follit JA, Li L, Vucica Y, Pazour GJ (2010) Den cytoplasmatiske halen av fibrocystin inneholder en ciliær målrettingssekvens. J Cell Biol 188: 21-28.

27. Ward CJ, Yuan D, Masyuk TV, Wang X, Punyashthiti R, Whelan S, Bacallao R, Torra R, LaRusso NF, Torres VE, Harris PC (2003) Cellulær og subcellulær lokalisering av ARPKD-proteinet; fibrocystin uttrykkes på primære flimmerhår. Hum Mol Genet 12:2703–2710.

28. Menezes LFC, Cai Y, Nagasawa Y, Silva AMG, Watkins ML, Da Silva AM, Somlo S, Guay-Woodford LM, Germino GG, Onuchic LF (2004) Polyductin, PKHD1-genproduktet, omfatter isoformer uttrykt i plasma membran, primær cilium og cytoplasma. Nyre Int 66:1345–1355.

29. Bergmann C, von Bothmer J, Ortiz Brüchle N, Venghaus A, Frank V, Fehrenbach H, Hampel T, Pape L, Buske A, Jonsson J, Sarioglu N, Santos A, Ferreira JC, Becker JU, Cremer R, Hoefele J, Benz MR, Weber LT, Buettner R, Zerres K (2011) Mutasjoner i flere PKD-gener kan forklare tidlig og alvorlig polycystisk nyresykdom. J Am Soc Nephrol 22:2047–2056.

30. Garcia-Gonzalez MA, Menezes LF, Piontek KB, Kaimori J, Huso DL, Watnick T, Onuchic LF, Guay-Woodford LM, Germino GG (2007) Genetiske interaksjonsstudier kobler autosomal dominant og recessiv polycystisk nyresykdom i en felles vei . Hum Mol Genet 16:1940–1950.

31. Furu L, Onuchic LF, Gharavi A, Hou X, Esquivel EL, Nagasawa Y, Bergmann C, Senderek J, Avner E, Zerres K, Germino GG, Guay Woodford LM, Somlo S (2003) Mildere presentasjon av recessiv polycystisk nyre sykdom krever tilstedeværelse av aminosyresubstitusjonsmutasjoner. J Am Soc Nephrol 14:2004–2014

32. Losekoot M, Haarloo C, Ruivenkamp C, White SJ, Breuning MH, Peters DJM (2005) Analyse av missense-varianter i PKHD1--genet hos pasienter med autosomal recessiv polycystisk nyresykdom (ARPKD). Hum Genet 118:185–206.

33. Gunay-Aygun M, Tuchman M, Font-Montgomery E, Lukose L, Edwards H, Garcia A, Ausavarat S, Ziegler SG, Piwnica-Worms K, Bryant J, Bernardini I, Fischer R, Huizing M, Guay-Woodford L, Gahl WA (2010) PKHD1-sekvensvariasjoner hos 78 barn og voksne med autosomal recessiv polycystisk nyresykdom og medfødt leverfibrose. Mol Genet Metab 99:160–173.

34. Bergmann C, Senderek J, Küpper F, Schneider F, Dornia C, Windelen E, Eggermann T, Rudnik-Schöneborn S, Kirfel J, Furu L, Onuchic LF, Rossetti S, Harris PC, Somlo S, Guay-Woodford L , Germino GG, Moser M, Büttner R, Zerres K (2004) PKHD1-mutasjoner i autosomal recessiv polycystisk nyresykdom (ARPKD). Hum Mutat 23:453–463.

35. Ebner K, Dafinger C, Ortiz-Bruechle N, Koerber F, Schermer B, Benzing T, Dötsch J, Zerres K, Weber LT, Beck BB, Liebau MC (2017) Utfordringer med å etablere genotype-fenotype-korrelasjoner i ARPKD: case rapport om et lite barn med to alvorlige PKHD1-mutasjoner. Pediatr Nephrol 32:1269–1273.

36. Frank V, Zerres K, Bergmann C (2014) Transkripsjonell kompleksitet i autosomal recessiv polycystisk nyresykdom. Clin J Am Soc Nephrol 9:1729–1736.

37. Deget F, Rudnik-Schöneborn S, Zerres K (1995) Forløp av autosomal recessiv polycystisk nyresykdom (ARPKD) hos søsken: en klinisk sammenligning av 20 søsken. Clin Genet 47:248–253

38. Adeva M, El-Youssef M, Rossetti S, Kamath PS, Kubly V, Consugar MB, Milliner DM, King BF, Torres VE, Harris PC (2006) Klinisk og molekylær karakterisering definerer et utvidet spekter av autosomal recessiv polycystisk nyresykdom (ARPKD). Medisin (Baltimore) 85:1–21.

39. Ebner K, Feldkoetter M, Ariceta G, Bergmann C, Buettner R, Doyon A, Duzova A, Goebel H, Haffner D, Hero B, Hoppe B, Illig T, Jankauskiene A, Klopp N, König J, Litwin M, Mekahli D, Ranchin B, Sander A, Testa S, Weber LT, Wicher D, Yuzbasioglu A, Zerres K, Dötsch J, Schaefer F, Liebau MC, ESCAPE Study Group; GPN Study Group (2015) Begrunnelse, design og mål for ARegPKD, en europeisk ARPKD-registerstudie. BMC Nephrol 16:22.

40. Thornhill AR, de Die-Smulders CE, Geraedts JP, Harper JC, Harton GL, Lavery SA, Moutou C, Robinson MD, Schmutzler AG, Scriven PN, Sermon KD, Wilton L, ESHRE PGD Consortium (2005) Retningslinjer for beste praksis for klinisk preimplantasjonsgenetisk diagnose (PGD) og preimplantasjonsgenetisk screening (PGS). Hum Reprod 20:35–48.

41. . Gigarel N, Frydman N, Burlet P, Kerbrat V, Tachdjian G, Fanchin R, Antignac C, Frydman R, Munnich A, Steffann J (2008) Preimplantasjonsgenetisk diagnose for autosomal recessiv polycystisk nyresykdom. Reprod Biomed Online 16:152–158.

42. Bergmann C (2017) Genetikk av autosomal recessiv polycystisk nyresykdom og dens differensialdiagnoser. Front Pediatr 5:221.

43. Chaumoitre K, Brun M, Cassart M, Maugey-Laulom B, Eurin D, Didier F, Avni EF (2006) Differensialdiagnose av føtale hyperekogene cystiske nyrer som ikke er relatert til nyrekanalanomalier: en multisenterstudie. Ultralyd Obstet Gynecol 28:911–917.

44. Yulia A, Napolitano R, Aiman ​​A, Desai D, Johal N, Whitten M, Ushakov F, Pandya PP, Winyard PJD (2020) Perinatal og spedbarnsutfall i prenatalt diagnostiserte hyperekogene nyrer. Ultralyd Obstet Gynecol.

45. Wiesel A, Queisser-Luft A, Clementi M, Bianca S, Stoll C, EUROSCAN Study Group (2005) Prenatal påvisning av medfødte nyremisdannelser ved føtal ultrasonografisk undersøkelse: en analyse av 709 030 fødsler i 12 europeiske land. Eur J Med Genet 48:131–144.

46. ​​Okorn C, Goertz A, Vester U, Beck BB, Bergmann C, Habbig S, König J, Konrad M, Müller D, Oh J, Ortiz-Brüchle N, Patzer L, Schild R, Seeman T, Staude H, Thumfart J, Tönshoff B, Walden U, Weber L, Zaniew M, Zappel H, Hoyer PF, Weber S (2019) HNF1B nefropati har en sakte-progressiv fenotype i barndommen - med unntak av svært tidlige tilfeller: resultater fra det tyske multisenteret HNF1B Childhood Registry. Pediatr Nephrol 34: 1065–1075.

47. Aulbert W, Kemper MJ (2016) Alvorlige prenatalt diagnostiserte nyrelidelser: bakgrunn, prognose og praktisk tilnærming. Pediatr Nephrol 31:563–574.

48. Klein J, Buffin-Meyer B, Boizard F, Moussaoui N, Lescat O, Breuil B, Fedou C, Feuillet G, Casemayou A, Neau E, Hindryckx A, Decatte L, Levtchenko E, Raaijmakers A, Vayssière C, Goua V, Lucas C, Perrotin F, Cloarec S, Benachi A, Manca-Pellissier MC, Delmas HL, Bessenay L, Le Vaillant C, Allain-Launay E, Gondry J, Boudailliez B, Simon E, Prieur F, Lavocat MP, Saliou AH, De Parscau L, Bidat L, Noel C, Floch C, Bourdat-Michel G, Favre R, Weingertner AS, Oury JF, Baudouin V, Bory JP, Pietrement C, Fiorenza M, Massardier J, Kessler S, Lounis N, Auriol FC, Marcorelles P, Collardeau-Frachon S, Zürbig P, Mischak H, Magalhães P, Batut J, Blader P, Saulnier Blache JS, Bascands JL, Schaefer F, Decramer S, Schanstra JP, BIOMAN consortium (2020) Fostervannspeptider forutsi postnatal nyreoverlevelse ved utviklingsmessig nyresykdom. Nyre Int.

Max Christoph Liebau

Avdeling for pediatri og senter for molekylær medisin, Medisinsk fakultet og universitetssykehus Köln, Universitetet i Köln, Kerpener Str. 62, 50937 Köln, Tyskland