Del 2: Nefrobeskyttende planter: En gjennomgang av bruken ved pre-renal og post-renal sykdommer

For mer info. ta kontakt medtina.xiang@wecistanche.com

4. Plantenes rolle i nyrepatofysiologi

4.1.Pre-renale faktorer

4.1.1.Diabetes mellitus

Diabetesmellitus (DM) er en sykdom preget av hyperglykemi og insulinresistens. Ved type 1 diabetes er bukspyttkjertelens p-celler som er ansvarlige for insulinproduksjonen kompromittert og forårsaker en økning i glukosenivået. Type 2 diabetes, er en lav respons av insulin utskilt til målvevet [72,73]. Over tid er DM en risikofaktor for CKD, og ​​diabetisk nefropati er den vanligste årsaken til sluttstadietnyresykdom[45,79]. Patofysiologien indusert av DM utvikler seg i multifaktorielle former og kan til og med utløse andre nyrerisikofaktorer.

Diabetes forårsaker glomerulær hyperfiltrering og øker intraglomerulært trykk på grunn av de høye mengder glukose som skal filtreres. Natrium-glukose transportproteiner (SLGT) og glukose transporter (GLUT) transportører i de proksimale kronglete tubuli må overarbeide, noe som fører til nyrehyperfusjon. Tubulene kan ikke håndtere mengden glukose, og utskillelsen av den gjennom urinen induserer osmotisk diurese. Dessuten kan dette gradvis forårsake mikroalbuminuri, makroalbuminuri, nefrotisk syndrom og kronisk nyresvikt. Hyperglykemi forårsaker også cellulær dehydrering ved å øke det osmotiske trykket i den ekstracellulære væsken. Derfor kan en hypovolemisk tilstand nås på grunn av tap av urin, på grunn av noen få reabsorpsjoner og intracellulær dehydrering. Denyre, gjennom baroreseptorer, oppdager lavt trykk og aktiverer kontinuerlig renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS), noe som fører til hypertensjon [80-82]. På den annen side forårsaker insulinresistens overproduksjon av mitokondriell superoksid, aktiverer proteinkinase C(PKC)-veier via aldosesorbitol-akkumulering og dannelse av avanserte glykeringssluttprodukter (AGE). De reaktive oksygenarter (ROS) induserer alvorlig skade gjennom lipidperoksidasjon, oksiderende lavdensitetslipoprotein (LDL). ROS aktiveres ogsåinflammatorisk responsaktiverer signalveien med transkripsjonsfaktorene Bcl2, NF-kB som fremmer uttrykket av inflammatoriske cytokiner (IL-16, IL-2, IL-6, IL-12 og IL -18, TNF- og MCP1) og apoptosekaskade[45,80]. Til slutt oppstår glomerulær hypertrofi med fortykning av basalmembranen og mesangial ekspansjon, noe som kan føre til glomerulosklerose, hemodynamisk dysregulering og tubulointerstitiell fibrose (Figur 2) [45,79].

Klikk her for å lære om organisk cistanche

Kakaopulver kan bidra til å motvirke hyperglykemi ved å regulere glukosehomeostase og insulinresistens. 10 prosent kakao-dietten for Zucker diabetiske fete rotter gjenopprettet glukosetransportørene (SGLT-2 og GLUT-2) og forhindret inaktivering av glykogenesen som regulerer GSK-3(glykogensyntasekinase 3) /GS(glykogensyntase)-vei og fosforylering(G-6-PASE: glukose 6-fosfataser). I tillegg reverserer kakao reduksjonen av de fosforylerte nivåene av tyrosin-fosforylert insulin [58]. Vandig ekstrakt av Coffea arabica-masse, rik på polyfenoler, forhindrer effektivt hyperglykemi, insulinresistens og forstyrrelser i lipidmetabolismen. Kaffemasseekstraktet økte nivåene av leverenzymene katalase (CAT) og kobber-sinksuperoksiddismutase (Cu-Zn SOD), og blokkerte den stressfølsomme signalveien ved å redusere ekspresjonsnivåene av p-PKCo/PKCo, og forbedre kationisk transportere. Slike effekter ble observert med kaffeekstrakten administrert som kosttilskudd med 1000 mg/kg kroppsvekt (BW) i en modell av type 2 diabetes hos rotter, indusert av en fettrik diett, og effekten ble sammenlignet med metformin som antidiabetisk behandling ( 30 mg/kg kroppsvekt), og en kombinert behandling med kaffemasseekstrakt/metformin (1000/30 mg/kg kroppsvekt)[59]. På samme måte, hos Wistar-rotter med nyreskade forårsaket av diabetes og det nefrotoksiske stoffet streptozotocin, reverserer bruken av vandig bladekstrakt av Anchomanes difformis vevsskade på mesangiale celler, glomerulær hypertrofi og membranskade. På molekylært nivå reduserte ekstraktet serumkonsentrasjonen av urea, reduserte oksidativt stress ved å øke nivåene av CAT og SOD, og ​​hadde anti-inflammatoriske effekter ved å redusere uttrykket av NF-kB og Bdl2, og dermed redusere IL{{ 23}}, IL-18 og TNF, IL-18 nivåer. I dette arbeidet ble det ikke funnet noen signifikant forskjell mellom de to testede konsentrasjonene: 200 og 400 mg/kg kroppsvekt, og effekten var ikke spesifikt assosiert med fytokjemikalier [45]. I motsetning til dette, lignende antioksidanteffekter av Hibiscus sabdariffa-infusjon i det metabolske syndromet rottemodellen har blitt tilskrevet det høye innholdet av antioksidanter fytokjemikalier som polyfenoler, antocyaniner, flavonoider og fenolsyrer. I tillegg til forbedrede antioksidantfysiologiske veier, deltar fenoliske forbindelser i nøytralisering av ROS ved å donere et hydrogenatom eller et elektron. Den gunstige effekten på kroppsvekt, lipidmetabolisme, insulinhomeostase og nyrefunksjon ble oppnådd ved behandling av 2 prosent av H. sabdariffa-infusjon i drikkevann [61]. I tillegg har isolerte flavonoider fra Eysenhardtia polystachya blitt testet for deres antidiabetiske og nefroprotektive effekter hos diabetiske mus med nyreskade indusert av streptozotocin. Resultatene viste at 20 mg/kg kroppsvekt av det rensede ekstraktet signifikant reduserte oksidative skader i både nyrene og leveren, og en slik effekt har vært relatert til den høye antioksidantkapasiteten til de karakteriserte fytokjemikaliene [60]. I tillegg til polyfenoler, ble antioksidative effekter og reduksjon av serumlipidavvik observert hos diabetiske Wistar-rotter behandlet med Agave lechuguilla-biproduktekstrakter tilskrevet saponinene (triterpenoidglykosider), og den effektive konsentrasjonen ble etablert til 300 mg/kg kroppsvekt [ 83].

Bruk av planter som tilleggsbehandling for diabetes og nyrebeskyttelse støttes av de gjennomgåtte studiene. En vanlig faktor for plantene for å motvirke effekten av diabetesrelaterte patologier er deres antioksidant- og antiinflammatoriske egenskaper. Slike bioaktiviteter har for det meste blitt tilskrevet fenoliske forbindelser. Imidlertid kan andre fytokjemikalier også være ansvarlige for de observerte effektene, og ytterligere målrettede studier er nødvendig for å belyse deres terapeutiske potensial. På den annen side må dose-respons-studier utføres for å fastslå doseringen.

4.1.2. Hypertensjon

Hypertensjon er en sykdom karakterisert ved permanent eller kontinuerlig høyt trykk; i henhold til internasjonale retningslinjer for hypertensjon må systolisk blodtrykksverdier være høyere enn 140 mmHg og diastolisk blodtrykk høyere enn 90 mmHg. Farmakologiske behandlinger avhenger imidlertid av pasientens alder og komorbiditeter [84-87]. Nyren har selvregulerende mekanismer for å dempe svingninger i systemisk blodtrykk for å unngå en økning i intraglomerulært trykk. Ved konstant høyt blodtrykk svikter imidlertid disse nyremekanismene fordi de innkommende karene blir svakere, stivere eller tynnere, og det oppstår et fenomen som kalles myogen refleks. Under den første kompensatoriske responsen forårsaker depolariseringen av membranen, ved å øke den intracellulære kalsiumfluksen gjennom L-type kanalene, en endring i kaliber (sammentrekning) i den afferente arteriolen. Når denne første mekanismen svikter, er det en økning i intraglomerulær filtrasjon og trykk, også forbundet med en økning i natriumkloridbelastningen. For å kompensere slås en annen autoregulatorisk mekanisme kalt tubuloglomerulær tilbakemelding på, som oppdages i den distale tubuli av makula densa-cellene. Feilen i kompenserende selvregulerende mekanismer endte i glomerulonefritt, utvikling av glomerulosklerose og et brudd på fenestra, noe som førte til filtrering av større molekyler som proteiner, noe som fører til proteinuri. Når proteiner akkumuleres i tubuli, aktiverer de profibrotiske, proinflammatoriske og cytotoksiske veier, og forårsaker tubulointerstitiell skade og nyrearrdannelse (Figur 3) [88-90].

I denne sammenhengen viste tinktur oppnådd fra urteplanten Cichorium intybus lovende kardiobeskyttende og nefroprotektive effekter i den rotteisoprenalin-induserte myokardiske iskemimodellen. Terapeutiske effekter ble påvist av økt aktivitet av antioksidanter og antiinflammatoriske mekanismer og redusert kreatininkinase myokardbånd (CK-MB), aspartataminotransferase (AST) og malondialdehyd (MDA) nivåer. Slike effekter har vært relatert til den høye antioksidantkapasiteten bestemt in vitro og tilskrevet polyfenolsyrene ogflavonoiderkvantifisert i ekstraktene. Den høyere nefroprotektive effekten ble oppnådd med 100 mg/ml i drikkevann sammenlignet med lavere konsentrasjoner, noe som understreker at høyere konsentrasjoner kan ha uheldige oksidant- og inflammatoriske effekter [62]. Tilsvarende har den antihypertensive effekten av polyfenolrik H. sabdariffa-infusjon blitt påvist hos mennesker med ukontrollert hypertensjon. Bevis på effekt er oppnådd med doser fra 10,000 til 20,000 mg/d, men forfatterne antok at en lavere dose kunne være tilstrekkelig, fra 2500 til 5000 mg/d, og kan bidra til å minimere sannsynligheten for surhet i magen som har blitt observert som en bivirkning i svært få tilfeller [46]. Mekanismen for blodtrykksregulering er videre beskrevet hos spontant hypertensive rotter og Wistar-Kyoto rotter supplert med 360 mg/kg kroppsvekt av Gardenia jasminoides etanolekstrakter eller 25 og 50 mg/kg kroppsvekt av de rensede aktive forbindelsene geniposid (terpen iridoid glykosid). Dette arbeidet viste at geniposid reduserte venstre ventrikkel endediastolisk diameter (LVEDD) og venstre ventrikkel endesystolisk diameter (LVESD), og forbedret den systoliske funksjonen ved å øke venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) og venstre ventrikkelfraksjonsforkorting (LVFS) . På et molekylært nivå avslørte analysen av biomarkører for myokardskade at geniposidbehandling forbedret hjertefunksjonen ved å aktivere den energimetabolske banen (AMPK/SirT1/FOXO1), og reduserte apoptosehastigheten ved å regulere p38/Bcl2/BAX-banen [63]. Effektene av G.jasminoides er bare delvis forklart av folkemordet; dermed må andre bioaktive forbindelser også ha kardiobeskyttende fordeler og må karakteriseres. Fra et annet perspektiv kan den synergiske effekten av fytokjemikalier på planteekstrakter potensielle den terapeutiske effekten.

De gode resultatene som er oppnådd, spesielt i den menneskelige studien, oppmuntrer til ytterligere studier av de antihypertensive egenskapene til planter for å bestemme effektive doser, karakterisere de bioaktive fytokjemikaliene, evaluere potensielle bivirkninger og relatere deres bruk med nefroprotektive effekter.

4.1.3. Leverskade

Leveren er det viktigste organet som er ansvarlig for metabolisering av fremmedlegemer, og metabolske prosesser som hydroksylering, konjugering, acylering, reduksjon, oksidasjon, sulfonering og glukuronideringer [50]. Hovedårsakene til leverskade er høye doser av ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler, alkoholforbruk, leptospirose, infeksjoner, paracetamolforgiftning, antibiotika og viral hemorragisk feber [91,92].

Leversykdom har 4 forskjellige stadier; stadier 1 og 2 tilhører den kompensatoriske fasen karakterisert ved å være asymptomatiske, mens stadier 3 og 4 tilhører den dekompensatoriske fasen, karakterisert ved ascites, variceal blødning og leverencefalopati, som ender i det siste stadiet i sepsis og nyresvikt. Skrumplever er representativt for det siste stadiet av kronisk leversykdom, ofte kalt skrumplever, preget av regenerative knuter, progressiv fibrose og kronisk inflammatorisk respons, som fører til hypertensjon. Flere mekanismer som forårsaker akutt nyreskade, sekundært cirrhose, er observert. En endring i leverens sirkulasjonssystem som følge av kronisk betennelse og hypertensjon resulterer i en overdreven frigjøring av vasodilatorer som karbonmonoksid (CO) og nitrogenoksid (NO). Det foregående reduserer vaskulær motstand som forårsaker hjertesvikt, som i utgangspunktet kompenseres av en økning i hjertefrekvensen. Etter hvert som sykdommen utvikler seg, synker GFR, noe som fører til aktivering av endogene vasokonstriktorsystemer som det sympatiske nervesystemet (SNS), endotelin (ET), arginin vasopressin(AT), RAAS, tromboksan A2 og leukotriener, som igjen forårsaker ødem og ascites (Figur 4).

Sekundært til det ovennevnte er det en økning i intestinal permeabilitet, noe som forårsaker bakteriell translokasjon, systemisk betennelse og oksidativt stress [91,93].

Modellen for leverskade indusert av karbontetraklorid (CCl) er preget av lipidperoksidasjon og påfølgende MDA. I tillegg interagerer CCl3O2·-radikalet med de flerumettede fettsyrene i det endoplasmatiske retikulumet som gjenspeiles i høye konsentrasjoner av bilirubin, serumglutamin-pyrodruesyretransaminase (SGPT), serumglutaminoksaloacetattransaminase (SGOT) og alkalisk fosfatase (ALP). Over tid genererer slik metabolsk endring nekrose av levervev. I den CCl4-induserte Wistar-rottemodellen modererte metanolekstrakt av medisinplanten Tinospora crispa økningen av alle biomarkørene betydelig og forbedret antioksidantresponsen og økte nivåene av SOD. Den maksimale hepatobeskyttende aktiviteten ble observert ved 400 mg/kg kroppsvekt, som var den høyeste konsentrasjonen som ble testet i studien. Blant fytokjemikaliene som er karakterisert i ekstraktet, antydet in silico-prediksjonen av aktivitetsspektra for stoffer at diterpenoid tinokrisposid har det høyeste hepatobeskyttende potensialet. Imidlertid avslørte den datastøttede farmakodynamiske analysen at denne forbindelsen ikke er en egnet medikamentkandidat, faktisk var det bare flavonoidet genkwanin som dukket opp som et trygt leverbeskyttende naturprodukt. Denne studien fremhevet paradokset mellom terapeutiske egenskaper og potensiell toksisitet til fytokjemikaliene [50]. I samme modell viste ikke-polare ekstrakter av blomstene Cirsium vulgare og Cirsium ehrenbergi sammenlignbare hepatobeskyttende effekter med et stykke doseavhengig responsbevis mellom 250 og 500 mg/kg kroppsvekt. Hovedmolekylet som finnes i ekstraktene er lupeolacetat (triterpenoid), og derfor antok de at det var det beskyttende middelet. Studien antydet at lupeolacetat har antioksidantegenskaper og unngår skade forårsaket av oksidativt stress; det hemmer pro-inflammatoriske enzymer og forhindrer glykogenutarming [51]. Selv om slike terapeutiske egenskaper må bekreftes ved å evaluere isolert lupeolacetat-effekt in vivo eller forutsi dens aktivitet gjennom silico PASS og farmakodynamisk analyse. Det vandig-etanoliske ekstraktet av den spiselige halofyttplanten Suaeda vermiculata, med høyt innhold av antioksidantflavonoider, viste seg å fange opp frie radikaler generert av CCl, dette ekstraktet oppnådde en reduksjon i AST og ALT, hos Sprague Dawley hannrotter. I tillegg til de hepatobeskyttende, nefroprotektive og kardiobeskyttende effektene vist ved 250 mg/kg kroppsvekt, ble sikkerheten til ekstraktet bekreftet ved 5 g/kg kroppsvekt, og IC50 ble etablert til 56,19 og 78,40 ug/ml ved in vitro-analyse. Videre var IC50 for det cytotoksiske stoffet doksorubicin 2.77- ganger reversert når det ble administrert sammen med S.vermiculata-ekstraktene, denne effekten ble definert som synergisk [52]. På samme måte beskyttet curcuminpulver (polyfenolforbindelse hentet fra rhizomet til Curcuma longa) nyren mot skader forårsaket av doksorubicin i Wistar-rotter ved 200 mg/kg kroppsvekt. Biomarkøranalysen viste at curcumin øker antioksidant

enzymaktivitet (GPx(glutationperoksidase), CAT og SOD), forhindrer lipidperoksidasjon, reduserer betennelse ved å modulere cytokinnivåer (TNF-, NF-kB, IL-1, iNOS og COX-2) , og reduserer toksisitet ved å begrense apoptoseaktivering (caspase 3) [65].

En annen type levertoksisitet er acetaminofen-indusert toksisitet (APAP) som skyldes produksjonen av den reaktive metabolitten N-acetyl-p-benzokinonimin (NAPQI) gjennom sulfatering og glukuronidering metabolske veier. Ved høye konsentrasjoner overveldes lever-GSH og NADQI, som ikke er renset, reagerer med mitokondrielle proteiner i hepatocyttene. Mitokondriell skade øker oksidativt stress og fører deretter til hepatocyttnekrose [92]. Dessuten stiger nitrogenoksid (NO)-nivåer i de proksimale kronglete tubuli i nyrene, glomerulus og distale convoluted tubuli; denne vasodilatoren endrer nyresirkulasjonssystemet. I en studie med sveitsiske albino-mus med acetaminophen-indusert skade, ble samtidig administrering av Descurainia Sophia-frøekstrakt ved 300 mg/kg betydelig beskyttet mot nefrotoksisitet. Proksimal sammenviklet tubulistruktur ble bevart, betennelse, hevelse og nekrose ble redusert, og lavere nivåer av urinsyre, kreatinin og blod urea nitrogen (BUN) ble observert [53].

I en annen toksisitetsmodell gjenskaper tioacetamid (TAA) akutt leverskade og skrumplever på samme måte som CCL4 og APAPA. Når det metaboliseres, produseres det svært reaktive tioacetamid-S-dioksidet med påfølgende økning av oksidativt stress og inflammatoriske cytokinnivåer [94]. Hos Sprague-Dawley hannrotter ble tioacetamidindusert levertoksisitet og nefrotoksisitet vellykket redusert med et urteekstrakt. Det høye innholdet av antioksidantpolyfenoler i Euphorbia para las-ekstrakter forbedret redoksstatusen til nyrevevet, reduserte serumkreatinin og serumurea og økte CAT- og SOD-nivåer. Den histologiske analysen avslørte at ekstraktet, administrert med 200 mg/kg kroppsvekt, effektivt forhindret skade på nefronet av blodkar og glomerulær skade [67].

Hepatotoksisitet og påfølgende nefrotoksisitet kan også induseres av ikke-steroide antiinflammatoriske (NSAID) medisiner som paracetamol, en av de mest brukte smertestillende midler i verden. I en studie av den paracetamol-induserte toksisitetsmodellen hos Wistar-rotter behandlet med Eurycoma longifolia, ble beskyttelse observert ved reduserte nivåer av kreatinin, urea, albumin og totalt serumprotein. På vevsnivå oppnådde den bevaring av glomeruli, interstitium og tubuli i nyrene. Medisinsk urteekstrakt viste en effekt ved 200 mg/kg kroppsvekt, med en doseavhengig effekt observert når økt til 400 mg/kg kroppsvekt [54]. På samme måte opprettholdt pasjonsfrukt (Passiflora spp.)-skallekstrakt biomarkørene for serumnyrefunksjon som urea og kreatinin på normale nivåer når det ble administrert sammen med paracetamol hos albinorotter. Forfatterne fremhevet også en doseavhengig nefroprotektiv aktivitet fra 150 til 500 mg/kg kroppsvekt. Denne effekten har vært assosiert med antioksidantpotensialet til flavonoider og tanniner som de viktigste fytokjemikaliene som finnes i ekstraktene [66].

Når pre-renale sykdommer når sine siste stadier, er skader irreversible, og organtransplantasjoner er nødvendig. Cyclosporine-A brukes som et immunsuppressivt medikament for å øke transplantasjonssuksessen, selv om overdoser av dette molekylet induserer organskade. Hos albino hann-Wistar-rotter med Cyclosporine-A-indusert nefrotoksisitet, hemmet bladekstraktet av medisinplanten Costus, ved 200 mg/kg kroppsvekt, redusert serumkalium og blodurea nitrogennivåer, hemmet økning av MDA, økt antioksidantforsvar og forhindret enhver strukturell endring (glomerulær og tubulær histologi)[69].

Leverskader skyldes hovedsakelig inntak av giftige stoffer, og hepatotoksisitet og nefrotoksisitet er nært beslektet. Den beskyttende effekten av planteproduktene er rapportert fra 200 mg/kg kroppsvekt med en doseavhengig respons. Et slikt terapeutisk potensiale til planter, i flere toksisitetsmodeller og kombinert med mye brukte medikamenter, støtter deres bruk for å behandle pre-renal sykdom samt for å forhindre sekundære nyreskader. Det nevnte arbeidet understreket virkningsmekanismene til planteprodukter, selv om ytterligere analyse er nødvendig for å nøyaktig relatere den observerte effekten med fytokjemikalier, som kan være gjennom målrettet in vivo-analyse eller nye in silico-tilnærminger.

4.1.4.Antibiotikaskade

Ytterligere risikofaktorer er infeksjoner som også kan genereres av multiresistente bakterier; i disse tilfellene bør bruk av visse antibiotika som polymyksiner og kolistin vurderes som en siste utvei. Planter er allment anerkjent som en kilde til antibakterielle midler og er av interesse for å være aktive mot antibiotika-resistente stammer. For eksempel har råekstrakter og løsemiddelfraksjoner av blader og stilker av medisinplanten Arbutus Bavaria blitt evaluert på meticillin-resistente Staphylococcus aureus (MRSA)-stammer. In vitro-analysene viste at alle ekstraktene og fraksjonene hadde bakteriostatiske og bakteriedrepende effekter. Metabolittprofileringen antydet at fenolsyrer og flavonoider, som de viktigste fytokjemikaliene i ekstraktene og fraksjonene, er ansvarlige for den antibakterielle aktiviteten [55]. De antimikrobielle egenskapene til planter har blitt mye rapportert. Imidlertid er det meste av studien utført in vitro, og resultatene må bekreftes gjennom in vivo-analyser videre for å anbefale deres bruk i behandlingen av infeksjonssykdommer. Det kan forklare hvorfor antibiotika fortsatt i stor grad brukes.

Antibiotika kan føre til hepatotoksisitet og nefrotoksisitet. Den toksiske effekten genereres ved forankring i membranen til den proksimale tubuli; på kanten av børsten er det negative ladninger og disse antibiotika har en polykationisk ring i strukturen, for påfølgende internalisering og cellulær skade. I tillegg oppregulerer det kolesterolbiosyntesen og øker kolesterolnivået i urinen. Nefrotoksisiteten til gentamicin følger en forankring i det samme området av den proksimale tubuli, påfølgende internalisering ved endocytose, ruptur i cellen, frigjøring av proteaser og skade på organellene, generering av ROS, som ender i nekrose [56,95]. Noen antibiotika kan forårsake AKI gjennom mitokondriell skade med påfølgende ROS-produksjon og endring i metabolsk energiforbruksvei, endringer i nyresirkulasjonen på mikro- og makronivåer og vevsskade [13]. Bruk av antibiotika er avgjørende i dagliglivet for å bekjempe infeksjoner, som, hvis de ikke behandles, kan forårsake sepsissjokk; her kan det observeres at bekjempelse av disse sykdommene med antibiotika også forårsaker hepatotoksisitet og nefrotoksisitet. In vivo har planter bevist sitt potensial for å gjenopprette antibiotika-indusert skade i lever- og nyrevev. Hos Wistar-rotter behandlet med gentamicin og Atlas mastikstre (Pistacia Atlantica), viste bladekstrakter samtidig lavere antibiotika-indusert nefropati med en doseavhengig respons påvist mellom 200 og 800 mg/kg kroppsvekt. Den beskyttende effekten ble tilskrevet den antioksidante og anti-inflammatoriske effekten av fenolsyrene og flavonoidene. Reduksjonen av betennelse vises ved en reduksjon i serumlipidprofilnivået og en økning i nivået av høydensitetslipoproteiner (HDL). Beskyttende effekter mot oksidativ skade ble reflektert i reduksjonen av MDA-prevalens ved å øke plasmaantioksidantkapasiteten med høyere aktivitet av CAT og SOD og høyere vitamin C-nivåer [68]. Tilsvarende, i den samme gentamicin-induserte nefropatimodellen, reduserte bladekstraktet av Punica granatum (granateple) serumkreatinin, urea og albuminnivåer samt urinalbumin. I tillegg eliminerte dette ekstraktet hydroksylradikaler og singlett oksygen, økte antallet antioksidantenzymer som CAT, SOD og GSH, reduserte MDA og ekspresjon av TNF-, og til slutt, i vevet forbedret det morfologiske endringer som tubulær atrofi, nekrose, vaskularisering og overbelastning av peritubulære blodkar. Slik effekt ble demonstrert ved 200 og 400 mg/kg kroppsvekt, mens det ved 100 mg/kg kroppsvekt ble oppnådd ufullstendig nefrobeskyttelse |56]. Derimot viste 100 mg/kg kroppsvekt av granateplefruktskallekstrakt effektive leverbeskyttende og nefroprotektive egenskaper ved samtidig behandling med høye doser av antibiotikumet vankomycin, og bedre beskyttelse ble fremhevet når det ble administrert før vankomycinbehandling 57]. Dette resultatet antyder en antagonisteffekt av antibiotikumet og planteekstraktet.

Derfor kan planter og deres forskjellige deler brukes til å reversere antibiotikatoksisitet, ikke bare i nyrene, men også i leveren og tarmen, spesielt som antioksidanter og anti-inflammatorisk. Strategien for komplementær behandling som administrasjonsmåte og doser må studeres videre for å garantere den terapeutiske effekten av både planteprodukter og antibiotika.

4.1.5. Tarmmikrobiotaen

Studier av tarmmikrobiota har fått betydning siden det har blitt bevist at endringen fører til produksjon av uremiske retensjonsstoffer (URS) og er direkte relatert til en forringelse av nyrefunksjonen. En av disse giftige metabolittene er trimethylamine N-Oxide (TMAO) . TMA-molekylet produseres av mikrobiotaen fra dens diettforløpere som karnitin, kolin og betain hentet hovedsakelig fra animalsk proteininntak. Senere, i leveren, oksideres det takket være monooksygenase, slippes ut i sirkulasjonen og når nyrene, i denne delen må nyrene jobbe for å skille ut metabolitten. TMAO øker endogen betennelse, fremmer aterogenese og modulerer lipidmetabolismen. Det er vist in vivo-studier og kliniske studier at inntak av vegetabilsk protein reduserer TMAO-nivåene [96,97], noe som støtter fordelen med et plantebasert kosthold og bruk av plantetilskudd for å behandle pre-renale sykdommer.

Antidiabetika, antibiotika, smertestillende og febernedsettende midler og andre medikamenter, i tillegg til å forårsake lever- og nyreskade, er også ansvarlige for endringer i tarmmikrobiotaen, som forårsaker diaré, blant andre fysiologiske lidelser. Ved diaré påvirkes nedgangen i probiotika og det er en overvekst av opportunistiske patogener. En av de vanligste bruksområdene for planter som komplementær farmasøytisk behandling er som prebiotika. Flere fytokjemikalier har allerede vist seg å positivt modulere tarmmikrobiota, øke probiotikaveksten og begrense utviklingen av patogener. Blant dem er polyfenol resveratrol en forbindelse syntetisert av et stort mangfold av planter. På grunn av den lave biotilgjengeligheten, metaboliseres den ikke tidlig, og når tykktarmen og interagerer med tarmmikrobiotaen, og endrer sammensetningen av det mikrobielle samfunnet. Ved å endre mikrobiotaen kan tight junctions økes for å danne en barriere som hindrer skadelig metabolsk avfall fra å krysse og ankomme leveren; denne interaksjonen kalles tarm-lever-aksen. Resveratrol (50 mg/kg kroppsvekt) reparerte den tette forbindelsen ved ikke-alkoholholdig fettleversykdom indusert av høyfettdietten i C57BL/6J-musemodellen. Det økte også Olsenella og Allocaculu slekten, som viser en gunstig endring for sykdommen [98]. I en C57BL/6 musemodell med lincomycinhydroklorid-indusert diaré, flere medisinske urterester (Dioscorea motsatt rhizom, Pseudostellaria heterophylla rotknoll, Crataegus pinnatifida frukt, Citrus reticulata pericarp, og Hordeum Tularedulare frukt, Asillus ferment, asillus ferment, probiotika og frukt) og Lactobacillus Plantarum M3) ble testet for deres gunstige effekt på tarmmikrobiota. Fermenteringssupernatanten hemmet betydelig diaré forårsaket av antibiotika, forbedret bakteriediversiteten og gjenopprettet Lactobacillus johnsoni-dominansen i tarmmikrobielle samfunnet. Videre ble antioksidant- og antibakterielle egenskaper demonstrert in vitro [99]. I dette siste refererte verket oppfordrer forfatterne til bruk av medisinske urterester tidligere behandlet av farmakologiske firmaer for å skaffe nye terapeutiske produkter. Dette fremhever at potensialet til planter innen farmakologi langt fra er fullt utnyttet.

4.1.6. Rabdomyolyse

Rabdomyolyse er et syndrom preget av muskelsarcolemmaskader. To veier er identifisert, svikt i energiproduksjonen av natrium-kalium AT-Pase og kalsium ATPase pumper, og aktivering av kalsiumavhengige fosfolipaser og proteaser ved en økning i intracellulært kalsium. Disse enzymene ødelegger membranen og cytoskjelettproteinene og forårsaker nekrose. På grunn av nekrose frigjøres elektrolytter og intracellulære proteiner som myoglobin, kreatinkinase, laktatdehydrogenase, aspartattransaminase og aldose til den systemiske sirkulasjonen. Rabdomyolysesyndrom er hovedsakelig forårsaket av metabolske, genetiske, strukturelle, inflammatoriske og/eller traumatiske årsaker som f.eks. crush-syndrom, muskelhypoksi, intens trening, genetiske defekter, narkotika- og/eller medisinmisbruk[100,101]. I tillegg til disse faktorene er det en assosiasjon med antibiotika som cefditoren, daptomycin, cefaclor, norfloxacin, erytromycin, klaritromycin, azitromycin, meropenem, cefdinir, trimetoprim-sulfametoksazol, piperacillin-tazobactam, lineprofloxacin [1022zolid] og ciprofloxacin.

Rabdomyolysen forårsaker deretter nyreskade gjennom aktivering av blodplater og hemgruppen (produkt av muskelnekrose); denne gruppen interagerer med makrofagantigen 1(Mac-1) og fremmer citrullinering av histoner, ROS-produksjon og påfølgende dannelse av makrofag ekstracellulær felle (MET). Nyreskader oppstår gjennom skade på celler i den proksimale kronglete tubuli på grunn av akkumulering av ROS, lipidperoksidasjon og utfelling av myoglobin med uromodulin (Figur 5) [100,103].

Fordi denne sykdommen må behandles nøye, er det viktig å ta ekstra vare på nyrene, og unngå eventuelle bivirkninger fra medisiner. For eksempel har noen medisinske urter (Pteridium sp.) blitt undersøkt for å være ansvarlige for rabdomyolyse og multippelorgandysfunksjon hos pasienter uten spesiell medisinsk historie og en med hypertensjon. Denne planten inneholder flavonoider, hjerteglykosider, saponiner ogfenoler; toksisiteten kunne imidlertid ikke tilskrives et fytokjemikalium spesielt [104]. I motsetning til dette har effektene av curcumin blitt presentert som et lovende alternativ for behandling av rabdomyolyse. I en glyserolindusert rabdomyolysemodell av C57BL/6J-mus reduserte curcumin ROS-produksjonen ved aktivering av Nrf2/HO-1-aksen, reverserte reduksjonen av nyre-GSH-nivåer og reduserte aktiveringen av NF-KB og ERK pro -inflammatoriske veier. Dessuten viste histopatologi at curcumin forbedret tubulær celledød og lumendilatasjon, interstitielt ødem og tap av børstekant. Slike effekter ble oppnådd ved å bruke 1000 mg/kg kroppsvekt curcumin som forebyggende behandling og etter induksjon av rabdomyolyse. Videre ble HO-1 identifisert som en nøkkelvei involvert i den nefroprotektive effekten av curcumin [64]. Bruk av planter for å forhindre nyreskader krever spesiell oppmerksomhet når pre-renal faktor er rabdomyolyse på grunn av den potensielle uønskede effekten av enkelte plantefytokjemikalier. I denne sammenhengen må rensede ekstrakter og forbindelser foretrekkes fremfor komplekse ekstrakter for å unngå negative effekter og gi et terapeutisk alternativ.