Del 2: Potensielle fordeler av flavonoider på progresjonen av aterosklerose etter deres effekt på vaskulær glatt muskeleksitabilitet

For mer informasjon, kontakttina.xiang@wecistanche.com

Klikk på lenken for å lære del 1:https://www.xjcistanche.com/news/part1-potential-benefits-of-flavonoids-on-the-55147149.html

3. Flavonoider i åreforkalkning

3.1. Generelle konsepter

3.1.1. Klassifisering og struktur

Flavonoiderhar en grunnleggende struktur som består av to aromatiske eller fenylringer, A og B, og en heterosyklisk ring C; den siste ringen er dannet med et oksygenatom (Figur 2). Deres grunnleggende struktur inneholder 15 karboner som kan forkortes som C6-C3-C6 [12,102], og de kan ha mer enn én substituent som danner forskjellige forbindelser fordi flavonoidens grunnleggende struktur kan bli modifisert. Disse modifikasjonene inkluderer økning eller reduksjon i antall hydroksylgrupper, flavonoidkjerne- eller hydroksylgrupper-metylering, orto-hydroksylgrupper-metylering, dimerisering, dannelse av bisulfater og hydroksylgruppeglykosylering for å produsere flavonoider O-glykosider eller glykosylering av flavonoidkjerner å produsere flavonoider C-glykosider. De fleste av dem tilhører følgende grupper: chalconer, auroner, flavanoler, katekiner, flavoner, flavonoler, flavanoner, isoflavoner og antocyanidiner. Noen egenskaper for å skille dem ut basert på deres struktur, dvs. isoflavoner, har B-ringen i posisjon 3 av Cring [103] (tabell 3).

3.1.2. Flavonoider Diet Kilde og Absorpsjon

Anthocyanidiner er ofte funnet i plantepigmenter, mens flavanoler er i frukt og te, flavonoler i grønnsaker og frukt, flavanoner i sitrus, flavoner i grønnsaker, isoflavoner i belgfrukter, chalcones i grønnsaker og frukt, og auroner i blomstrende planter. Imidlertid avhenger deres fysiologiske effekter av deres biotilgjengelighet, som begynner med absorpsjonsprosessen. Generelt bruker vi større mengder antocyaniner, flavonoler, flavan-3-oler og flavanoner. Den naturlige formen forflavonoideri planter er glykosider. Vi bruker dem som -glykosider, bortsett fra katekiner. EnzVmes hydrolyserer disse forbindelsene i børstekanten til tynntarmsepitelceller. De frigjorte aglykonene er lipofile, og de kan krysse membraner ved passiv diffusjon inn i celler uten hjelp av transportører; permeabilitetsnivåer avhenger imidlertid av størrelse og hydrofobitet. Før de går inn i blodet, metaboliseres de av enzymer og omdannes til sulfat, glukuronid og/eller metylerte metabolitter. Absorpsjonen for de fleste av dem skjer i tynntarmen (tabell 3). Hvis de ikke absorberes, beveger de seg inn i distale tarmdeler hvor interaksjon med mikrobiota og produksjon av andre metabolitter finner sted [104,105]. Auroner har blitt brukt til fargestoff- og legemiddelutvikling; deres forutsagte absorpsjon er i tarmen demonstrert av i silico farmakokinetiske ADMET-parametre [106].

Klikk her for å lære flere produkter

3.1.3. Antioksidantmekanismer av flavonoider

Den karakteristiske flavonoidstrukturen gir dem antioksidative egenskaper. I noen tilfeller bekjemper de to mål samtidig; for eksempel har det blitt observert at en hemming av kolesterol-LDL-oksidasjon [110,111] og blodplateaggregering kan forekomme med bare én forbindelse [112]. I andre tilfeller hemmer de oksidaser, dvs. lipoksygenase og cyklooksygenase[113,114], eller gjør en overgangsmetallkelering av jern eller kobber[115], og regulerer metallblodnivåer [116].

Inntaket av flavonoider i et sunt kosthold er høyere enn andre antioksidanter som vitamin C eller E og karotener [117]. Noen flavonoider har stor kapasitet til å virke på frie radikaler som nøytraliserer dem ved elektrondonasjon og hydrogenoverføring; dette er tilfellet for quercetin og myricetin fordi de har orto-hydroksylgrupper i ring B i posisjon C3'og C4', eller C4'og C5'(Figur 3). Denne egenskapen, sammen med flavonolstrukturen, gir dem en bedre antioksidantkapasitet [118].

En annen antioksidantmekanisme er mulig for alle C3-OH- eller C5-OH-flavoner ved elektrondonasjon der en tautomer form kan oppføre seg som en antioksidant in vivo ved å hemme prooksidantenzymer (Figur 4) [119] .

Jernion-chelatorer forhindrer binding av jern til komponenter i membranen og forhindrer utfelling av Fe(OH)3; denne prosessen unngår dannelse av hydroksylradikaler eller peroksider (Figur 5) [120].

Noen krav er beskrevet for at flavonoider skal ha evnen til å hemme noen oksidaser, slik som OH-gruppen minst ved C7 eller en ekstra OH ved C5, inkludert en dobbeltbinding mellom C2 og C3 i benzopyronringen. Katekolgruppen i B-ringen kan være tilstede for å ha hemmende aktivitet på xantinoksidase (figur 6). Dette enzymet katalyserer oksidasjonen av xanthin og hypoxanthin til urinsyre [121-123]; dette kan brukes som base for å syntetisere inhibitorer for dette enzymet.

Flavonoider kan hemme lipoksygenaser hvis de oppfyller strukturelle spesifikasjoner som en dobbeltbinding mellom C2 og C3, en karbonylgruppe i C4, og en katekolgruppe i B-ringen (OH i C4' er grunnleggende, i kombinasjon med OH i C3' eller C5) Et overskudd av OH-grupper senker den lipofile affiniteten til flavonoider (Figur 7)[124].

Det er kjent at aglykoner kan beskytte lipider, siden flavonoidene uten glykosidegrupper er mindre vannløselige, mer reaktive, og de kan være nærmere lipider enn glykosylflavonoider. De kan delta i en lipoksygenasereaksjon som donerer hydrogen med ett elektron i det siste trinnet av reaksjonen for å få et stabilt lipid som tidligere var oksidert (Figur 8) [125,126].

3.2. Effekt av flavonoider i åreforkalkning

Inntak av flavonoider i et vanlig kosthold har vært assosiert med å redusere risikofaktorer i åreforkalkning, noe som sannsynligvis er på grunn av deres antioksidant- og vasoaktive egenskaper [127]. De gunstige effektene er relatert til vaskulær helse, inkludert hemming av LDL-oksidasjon [128], anti-blodplateaktivitet [129], reduksjon av aterosklerotisk lesjon [130], senking av blodtrykket [131], bedre endotelfunksjon [132], og forbedre vaskulære glatte muskelfunksjoner [133]. Effekter på VSMC kan være relatert til ionekanalaktivitetsmodulering siden effekten utøver vasodilatasjon i de fleste tilfeller. Effekten av apigenin eller Diocletian på kaliumkanaler reduserer deres aktivitet og gir vasorelaxation. Andre flavonoider produserer full vasorelaksasjon, for eksempel flavoner og flavanoner som acacetin, chrysin, apigenin, hesperetin, pinocembrin, luteolin, 4'-hydroksyflavanon, 5-hydroksyflavon, 5-metoksyflavon, {{12} }hydroksyflavanon og 7-hydroksyflavon; delvis avslapning observeres med quercetin, quercitrin, hesperidin og rhoifolin; og noen av dem gir ikke avslapning som quercetagetin og baicalein [134].

Anti-aterosklerose-effekten er hovedsakelig studert i to hovedgrupper av flavonoider: flavonoler og flavan-3-oler fordi de er de stoffene som finnes mest i det menneskelige kostholdet. De er også strukturelt like; begge inneholder en hydroksylgruppe ved C3; imidlertid inneholder flavonoler en karbonylgruppe ved C4 og en dobbeltbinding mellom C2 og C3 fra den heterosykliske ringen, mens flavan-3-oler ikke gjør det. Effekten deres er studert i mange biologiske aktiviteter med følgende funn: LDL-oksidasjon ble redusert ex vivo, ved bruk av quercetin og glabridin [93,94], serum-LDL-oksidasjon i apoE-/-mus ble redusert med myricitrinbehandling [91], aorta ROS ble redusert med kaempferol [92], og plasmafettkonsentrasjon ble redusert med quercetin [135].

Flavonoider avtaroksidativt stressved å fjerne frie radikaler og reaktive oksygenarter [136], nedregulere cyklooksygenaser og lipoksygenaser[137-139], oppregulere cellulære antioksidanter [140], og forbedreanti-inflammatoriskhandlinger[141]. I utviklingen av aterosklerose kan flavonoider unngå trombedannelse og forbedre lipid- og glukosemetabolismen [142-144].

Når vi inntar flavonoider, metaboliserer vi dem til glykosider eller aglykoner. Agly-kjegler er mer fettløselige og i stand til å samhandle med cellemembraner enn glykosidflavonoider [145,146]. Denne egenskapen hjelper dem å være i kontakt med ionekanaler.

3.3. Effekt av flavonoider i VSMCs ionekanaler

Ionekanaler på plasmamembranen til VSMC påvirkes av flavonoider. Modulasjonen avhenger av hvilken flavonoid som utøver sin effekt på dem. Glattmuskelcellemembranpotensialet moduleres direkte av bevegelsen av kalsiumioner fra det ekstracellulære rommet inn i det cytoplasmatiske rommet og indirekte av kalsiumfrigjøring fra sarkoplasmatisk retikulum og mitokondrier, som vi nevnte tidligere [86].

Riktige mengder kostholdsflavonoider påvirker utviklingen avhjerte- og karsykdommerved å beskytte bioaktiviteten til endotel nitrogenoksid. Flavonoider forstyrrer også signalkaskadene av betennelse. De kan forhindre overproduksjon av NO og dets skadelige konsekvenser. I sunt vev kan flavonoider øke endotelial nitrogenoksidsyntase (Enos) aktivitet, som er nødvendig for å produsere vasodilatasjon. Ved oksidativt stress og inflammatoriske tilstander hemmer flavonoider NFkB-veien for å forhindrebetennelse. Flavonoider reduserer peroksynitritt og superoksidnivåer og forhindrer overekspresjon av ROS-genererende enzymer [147].

Fusi et al. (2017)studerte ved dokkinganalyse interaksjonen mellom flavonoider og Cav1.2-kanals lc-underenheten. De analyserte to grupper av flavonoider; den første gruppen hemmet kalsiumstrømmer: scutellarein, morin, 5-hydroksyflavon, trihydroksyflavon, (±)-naringenin, daidzein, genistein, chrysin, resokaempferol, galangin og baicalein, og den andre gruppen stimulerte kalsiumstrømmer: myricetin, quercetin, isorhamnetin, luteolin, apigenin, kaempferol og tamarixetin. Denne studien viste forskjeller mellom flavonoid-interaksjoner; epigallocatechin gallate påvirker Cav1.2-strømmer på en endotel-uavhengig måte, mens epicatechin gallate ikke påvirker dem. Hesperetin og kardemomme blokkerer Cav1.2-kanaler og øker Kv-strømmer, noe som gir vasorelaksasjon. Samtidig forårsaker kaempferol 3-O-(6'-trans-p-cumaroyl)- -D-glukopyranosid(salidrosid) delvis hemming av Cav1.2-kanaler i vaskulær glatt muskulatur [148].

Andre mulige mekanismer som påvirker aterosklerose inkluderer effekten av flavonoider på ionekanaler for blodtrykksregulering. Marunaka (2017) rapporterer en quercetinaktivitet utenfor vaskulært vev som stimulerer Na pluss -K pluss -2Cl-cotransporter 1(NKCC1), som regulerer den cytosoliske Cl-konsentrasjonen i lungeendotelceller. Den forhøyede kloridkonsentrasjonen nedregulerer uttrykket av epiteliale Na*-kanaler, og kontrollerer blodvolumet ved Nat-reabsorpsjon med en påfølgende reduksjon i blodtrykket [149].

Nylig har Fusi et al. (2020) studerte de gunstige effektene av flavonoider på det kardiovaskulære systemet, og la vekt på studiet av kaliumkanaler ved dokkinganalyse. De beskriver flavonoid-kanalinteraksjoner på molekylært nivå og relaterer dem med eksperimentelle bevis. De observerte at de viktigste vasodilatoreffektene er assosiert med åpningen av K-kanaler. I noen forsøk er effekten doseavhengig; for eksempel senker baicalin i daglige doser på 50 til 200 mg/kg kroppsvekt blodtrykket i et eksperiment med hypertensive rotter på grunn av ATP-avhengig K pluss (KATp) aktivering [150].

4. Effekter av flavonoider på aterosklerose gjennom modulering av ionekanaler i VSMC-aktivitet

Flavonoider kan utøve effekter på forskjellige ionekanaler i VSMC og produsere endringer i progresjonen av aterosklerose. Effekter kan modulere ionekanalaktivitet og gjøre endringer i ionestrømmer og vaskulær tonus. Flere flavonoider hemmer kalsiumstrømmer, og produserer vasorelaksasjon; dette er tilfellet for genistein, phloretin og biochanin-A, som virker gjennom en endotel-uavhengig mekanisme; denne mekanismen involverer ikke ATP-sensitive kaliumkanaler, men kan involvere andre kanaler [151]. Scutellarin slapper av rotteaortaringer i en doseavhengig form ved å hemme kalsiumstrømmer; denne prosessen er uavhengig av spenningsavhengige kalsiumkanaler, noe som viser deltakelsen av andre kalsiumkanaler for kalsiumtilstrømningsmediering under sammentrekning. Kandidatene for denne handlingen inkluderer blant annet ikke-selektive kationkanaler, reseptoropererte kalsiumkanaler (ROCC) og butikkopererte kalsiumkanaler (SOCC). Som et resultat av denne effekten brukes scutellarin til å behandle iskemiske sykdommer eller hypertensjon relatert til aterosklerose [152]. Andre biologiske aktiviteter relatert til avslappende flavonoidvirkninger er anti-blodplateaggregering og hemming av glattmuskelcelleproliferasjon [153]. Daidzein, genistein, apigenin og trans-resveratrol hemmer SOCCer og hindrer blodplateaggregering og trombedannelse, med en effekt som er relatert til andre budbringere [154].

Epigallocatechin fra grønn te kan virke på to nivåer: For det første øker kalsiumtilstrømningen for å generere endotel-uavhengig vasokonstriksjon, og for det andre ved å hemme spenningsstyrte kalsiumkanaler for å indusere vasodilatasjon. Lange behandlinger på 200 mg/kg/dag med epigallokatekin reduserer systolisk blodtrykk betydelig hos spontant hypertensive rotter; hos normotensive rotter ble effekter vist ved en dose på 25-100 mg/kg/dag[155,156]. （一）-Epigallocatechin-3-gallate og (-)-epicatechin-3-gallate reduserer aktiviteten til Karp-kanaler ved lave konsentrasjoner, men høyere konsentrasjoner hemmer kanalen fullstendig [157]. Quercetin er et flavonoid som aktiverer L-type Ca2 pluss-kanaler i VSMC-er; quercetin-induserte vasorelakserende mekanismer er imidlertid mer relevante enn økningen i Ca2-tilstrømningen. På den annen side virker rutin, glykosidformen av quercetin, bare under endotelavhengig avslapning på grunn av dens lavere fettløselighet [158]. Quercetin reduserer celleoverflateekspresjonen avvaskulærcelleadhesjonsmolekyler og reduserer lipidperoksidasjon [109]. De signifikante quercetin-effektene er observert i resistensarterier sammenlignet med ledende arterier [107].

Aktivering av kalsiumaktiverte kaliumkanaler er en nøkkelmekanisme i flavonoid-indusert vasorelaksasjon. Kaempferol aktiverer BKCa-kanaler i endotelceller, noe som resulterer i membranhyperpolarisering, og denne mekanismen bidrar til vasodilatasjon [159], mens puerarin aktiverer BKCa-kanaler på glatte muskelceller, noe som resulterer i vasodilatasjon [160]. Diocletian genererer hypotensjon hos normale rotter, som er forårsaket av åpningen av KCa-kanalene [161. Saponara et al. (2006) viste at naringenin aktiverer BKCa-kanaler og utvider aortaringer [162]. De samme resultatene ble oppnådd med quercetin, puerarin, epigallocatechin og proanthocyanidiner gjennom ionekanalaktivering, hyperpolarisering og vasorelaksasjon [162-164]. Bidraget til BKCa-agonister i aterosklerose er å senke blodtrykket og forbedre andre kardiovaskulære symptomer [160].

Genistein hemmer Kv-strøm med langsom gjenvinning av spenningsstyrte kaliumkanaler [165]. Aktiveringen av kaliumkanaler viser vasodilaterende effekter. Tilianin produserer vasorelaksasjon som kan produseres på grunn av en åpning av disse kaliumkanalene [166]. Kolaviron, amentoflavon, pinocembrin, luteolin og kardemomme virker via to effekter: for det første ved å redusere kalsiumstrømmer og for det andre ved å øke kaliumstrømmer, begge øker vasodilatasjon [167-171].

Calderone et al. (2004) undersøkte den endotel-uavhengige vasorelakserende effekten av flavonoider mediert av kaliumkanaler. Resultatene deres viste at to flavonoider var nesten helt ineffektive: baicalein og quercetagetin. Quercetin, quercitrin, rhoifolin og hesperidin hadde delvis vasorelakserende effekter, mens resten viste full vasorelakserende effekter, slik som acacetin, apigenin, chrysin, hesperetin, luteolin, pinocembrin, 4'-hydroksyflavanon, 5-hydroksyflavon, 5- 5}}metoksyflavon, 6-hydroksyflavanon og 7-hydroksyflavon, alle tilhører flavanoner og flavongrupper. Studien konkluderte med en sammenheng mellom flavonoidstrukturen og kalsiumaktiverte kaliumkanaler med stor ledningsevne. Det ser ut til at tilstedeværelsen av C5-OH-gruppen er nødvendig for interaksjonen og også for involvering av ATP-sensitive kaliumkanaler [134].

På den annen side forhindrer acacetin atrieflimmer, hemmer ultraraske forsinkede likeretterkaliumstrømmer og blokkerer den acetylkolinaktiverte kaliumstrømmen, og oppnår forlengelse av aksjonspotensialet og den effektive refraktære perioden, og forhindrer atrieflimmer [172]. Studier har vist at isoliquiritigenin hemmer aterosklerose ved å blokkere TRPC5-kanaluttrykk i VSMC-er. Denne butikkopererte kanalen aktiverer transkripsjonen av tidlige responsgener for å proliferere og migrere [108].

Tabell 4 beskriver effekten av flavonoider på ionekanaler og deres innvirkning på ateroskleroseprogresjon; Figur 9 viser lokaliseringen av ionekanaler som oppsummerer flavonoidenes effekter.

Endotel, atrium glatt muskel og vaskulære glatte muskelceller er presentert. Kanaler hemmes (rød linje) eller stimuleres (grønn pil) av flavonoider, noe som resulterer i forskjellige effekter under ateroskleroseprogresjon. IKur: ultrarask forsinket likeretter K pluss strømmer; IK: kaliumstrømmer; ICa: kalsiumstrømmer; Kv1.5: spenningsavhengig kaliumkanal; BKCa: kalsiumaktivert kaliumkanal med stor ledningsevne; Karp:ATP-aktivert kaliumkanal; Cav1.2: spenningsavhengig kalsiumkanal;SKCa:kaliumkanal med liten konduktans; KCa: kalsiumaktivert kaliumkanal; TRPC5: forbigående reseptorpotensial kanonisk 5-kanal.

5. Fremtidsperspektiv i behandlingen

De skadelige effektene av oksidanter har vært anerkjent i flere tiår, og mange patogene mekanismer har blitt identifisert i en rekke sykdommer. Tilfellet aterosklerose er et typisk eksempel siden sykdomsprogresjon ikke ville finne sted uten oksidasjon av lipider, som har blitt grundig gjennomgått her. Under forhold med oksidativt stress er imidlertid ikke lipider de eneste berørte molekylene. Rollen til andre endrede molekylære strukturer må vurderes for riktig fysiopatologiforståelse og fremtidig legemiddeldesign. Med denne anmeldelsen prøvde vi å understreke rollen til spenningsstyrte ionekanaler i VSMC-er. Membranpotensialregulering er transcendental for muskelfunksjon og avhenger av den riktige funksjonen til hver ionisk konduktans. Det er fortsatt mange ubesvarte spørsmål om den spesifikke rollen til de oksiderte kanalene under utbruddet og utviklingen av aterosklerose. Å avdekke spesifikke patogene mekanismer for hver kanaltype vil åpne nye terapeutiske mål som kan forhindre kardiovaskulære komplikasjoner. Her har vi vist de viktigste ionekanalene som påvirkes av oksidasjon; ytterligere innsats for å beskrive hvordan og når feilfunksjonen påvirker sykdomsutviklingen er nødvendig.

På den annen side utvider de gunstige effektene av matvarer våre muligheter for å finne nye naturlige forbindelser som kan brukes på forskjellige stadier av aterosklerose. Selv om antioksidative, antitrombotiske, antiinflammatoriske og vasorelakserende mekanismer til flavonoider er kjent, må omfanget av fordelene deres utvides til nye molekylære mål som vanligvis ikke vurderes. Som vist i tabell 4, er effekten av flavonoider på ionekanaler blitt omfattende beskrevet; Imidlertid må sammenhengen mellom deres funksjonelle restaurering og sykdomsforbedring nærmes i detalj.

Antioksidantmekanismene til flavonoider regnes som en del av medisinsk kjemi; det er nødvendig å utdype deres strukturelle og funksjonelle forhold og rollen til farmakokinetikk og farmakodynamikk for deres effekt [173]. Nanoteknologi kan snart spille en nøkkelrolle for å forbedre biotilgjengeligheten til forbindelsene. Fremtidig arbeid ved hjelp av nettverksfarmakologiske tilnærminger vil være nødvendig for å finne betydelige mål i behandlingen av aterosklerose. Når det gjelder quercetin, en av de mest studerte flavonoidene, identifiserte en fersk nettverksfarmakologistudie 47 kardiovaskulære sykdommer-relaterte mål og 12 veier i Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes, som til og med kan vise synergistiske terapeutiske effekter. Studier som docking-analyse vil avdekke de nøyaktige mekanismene som flavonoider samhandler med spesifikke lipider og proteinmål [174]. Vårt arbeid viser hvordan ernæringsmessig og tradisjonell medisin kan kombineres med sofistikerte bioinformatiske tilnærminger for å vise spesifikke molekylære mål for naturlige forbindelser med høy presisjon for å støtte utvikling av legemidler.

6. Konklusjoner

Avslutningsvis har flavonoider direkte eller indirekte effekter over ionekanaler og vaskulær glattmuskelfunksjon; de er vasodilatoriske forbindelser,antioksidanter, redusere peroksidative reaksjoner, hemme blodplateaggregering og redusere trombotisk tendens.

Blant disse aktivitetene har de antioksidantkapasiteten til å beskytte LDL, redusere reaktive oksygenarter og oksiderende enzymer, deres aktivitet til å fange metallioner, forsterke den endogene antioksidantkapasiteten. Å kombinere disse handlingene, arbeid med forskjellige mål, inkludert ionekanaler, påvirker utviklingen av aterosklerose på en betydelig måte, og forbedrer vaskulær glattmuskelfunksjon.

Referanser

1. Buckley, ML; Ramji, DP Påvirkningen av dysfunksjonell signalering og lipidhomeostase i å formidle de inflammatoriske responsene under aterosklerose. Biochim. Biofys. Acta Mol. Basis Dis. 2015, 1852, 1498–1510. [CrossRef] [PubMed]

2. Benjamin, EJ; Muntner, P.; Alonso, A.; Bittencourt, MS Heart Disease and Stroke Statistics—2019 Update: En rapport fra American Heart Association. Opplag 2019, 139, e56–e528. [CrossRef]

3. WHO—Verdens helseorganisasjon. Verdens hjertedag 2017; HVEM: Genève, Sveits, 2017; Tilgjengelig på nett: https://www. who.int/cardiovascular_diseases/world-heart-day-2017/en/ (åpnet 15. april 2021).

4. Stocker, R.; Keaney, JF Rollen til oksidative modifikasjoner i aterosklerose. Physiol. Rev. 2004, 84, 1381–1478. [CrossRef]

5. Galkina, E.; Ley, K. Immune og inflammatoriske mekanismer for aterosklerose. Annu. Rev. Immunol. 2009, 27, 165–197. [CrossRef]

6. Wang, S.; Petzold, M.; Cao, J.; Zhang, Y.; Wang, W. Direkte medisinske kostnader ved sykehusinnleggelser for kardiovaskulære sykdommer i Shanghai, Kina: Trender og anslag. Medisin 2015, 94, e837. [CrossRef] [PubMed]

7. Zhao, Y.; Chen, BN; Wang, SB; Wang, SH; Du, GH Vasorelaxant effekt av formononetin i rotte thorax aorta og dens mekanismer. J. Asian Nat. Prod. Res. 2012, 14, 46–54. [CrossRef]

8. Wang, M.; Zhao, H.; Wen, X.; Ho, C.-T.; Li, S. Sitrusflavonoider og tarmbarrieren: Interaksjoner og effekter. Kompr. Rev. Food Sci. Mat Saf. 2021, 20, 225–251. [CrossRef]

9. Rusznyák, S.; Szent-Györgyi, A. Vitamin P: Flavonoler som vitaminer. Nature 1936, 138, 27. [CrossRef]

10. Crozier, A.; Jaganath, IB; Clifford, MN Kostholdsfenoler: kjemi, biotilgjengelighet og effekter på helse. Nat. Prod. Rep. 2009, 26, 1001–1043. [CrossRef] [PubMed]

11. Scarano, A.; Chieppa, M.; Santino, A. Ser på flavonoid biologisk mangfold i hagebruksvekster: En farget gruve med ernæringsmessige fordeler. Planter 2018, 7, 98. [CrossRef]

12. Bondonno, CP; Croft, KD; Ward, N.; Considine, MJ; Hodgson, JM Kostholdsflavonoider og nitrat: Effekter på nitrogenoksid og vaskulær funksjon. Nutr. Rev. 2015, 73, 216–235. [CrossRef]