Del 2: Beskyttende effekter av flavonoider mot mitokondriopatier og assosierte patologier: Fokus på den prediktive tilnærmingen og personlig forebygging

For mer info. ta kontakt medtina.xiang@wecistance.com

4. Beskyttende effekter av flavonoider mot patologier assosiert med mitokondriopatier

Regelmessig inntak av flavonoider utøver gunstige helseeffekter som potensielt kan brukes mot flere mitokondriopatier, inkludert kreft, CVDs som aterosklerose og nevrodegenerative lidelser som AD [103,104].

4.1.Preklinisk forskning

Ulike studier in vitro og in vivo evaluerte effekten av flavonoider ved mitokondrierassosierte svekkelser og/eller sykdommer.

4.1.1.Kreft

Preklinisk kreftforskning viste den potente kapasiteten tilflavonoiderå modulere pro-karsinogen mitokondriell dysfunksjon, spesielt i signalkaskader assosiert med Warburg-fenotypen og den iboende apoptotiske veien. Apigenin (4',5,7-trihydroksyflavon) blokkerte cellulær glykolyse ved å hemme tumorspesifikk PKM2-aktivitet og uttrykk i HCT116, HT29 og DLD1 tykktarmskreftceller. Dessuten reduserte apigeninbehandling PKM2/PKM1-forholdet ved å blokkere -catenin/c-Myc/PTBP1-signalveien [105]. Dessuten,quercetinundertrykker glykolyse ved å nedregulere PKM2, glukosetransportør 1(GLUT1) og laktatdehydrogenase A(LDHA) i MCF-7 og MDA-MB-231 humane brystkreftcellelinjer. I tillegg hemmet quercetinbehandling glykolyse og induserte autofagi ved å hemme p-Akt/Akt i murine MCF-7 xenografter [106]. Dessuten hemmet shikoninbehandling glukoseopptak, laktatproduksjon og ATP-produksjon i Lewis-lungekarsinom- og B16-melanomceller ved å redusere PKM2-aktiviteten og følgelig reversere Warburg-effekten [107]. Videre konverterer enzymet heksokinase 2(HK2) glukose til glukose-6-fosfat i det første trinnet av glukosemetabolismen [108] og fremmer Warburg-effekten i kreftceller [109]. Imidlertid nedregulerte xanthohumol HK2 og glykolyse og økte deretter cytokrom c-frigjøring for å aktivere den iboende (mitokondrielle) apoptotiske veien i HT29, SW480, LOVO, HCT116 og SW620 kolorektale kreftcellelinjer [13]. Den apoptose-induserende faktoren (AF), et mitokondrielt protein, er implisert i caspase-uavhengig programmert celledød etter dens translokasjon til kjernen [110]. I en in vitro-undersøkelse ved bruk av flere biokjemiske analyser, ble xanthohumol oppdaget å forårsake spredningshemming og død av rottegliom C6-cellene (på en tids- og doseavhengig måte) via en mekanisme for å indusere AIF-baneapoptose ved å utløse mitokondrielt stress [111 ]. Imponerende nok er pyruvatdehydrogenasekinase 1(PDK1) en gatekeeper for glykolyse og mitokondriell OXPHOS; dens hemming kan reversere Warburg-fenotypen til tumorceller [112]. Lic-chalcone A undertrykte HIF1, GLUT1 og PDK1 i HCT116 kolorektal kreft, H1299 ikke-småcellet lungekarsinom og H322 primære bronkioalveolære karsinomceller. Dessuten ble høyere intracellulært oksygeninnhold som følge av direkte hemming av mitokondriell respirasjon observert etter licochalcone A-behandling [113]. Videre fremmet EGCG mitokondriell depolarisering og undertrykte glykolyse i 4T1 murine brystkreftceller, som demonstrert gjennom reduserte nivåer av glukose, laktat, ATP, HIF-1 og GLUT1. EGCG hemmet også flere glykolytiske enzymer, inkludert HK, fosfofruktokinase, LDH og PK, i samme modell [14]. Dessuten utøvde Albano B, en benzofuranflavonoid, potente anti-krefteffekter ved å indusere apoptose gjennom mtROS-produksjon og assosiert økt fosforylering av Akt og ekstracellulær signalregulert kinase 1/2(ERK1/2) i A549, BZR, H1975 og H226 menneskelige lungekreftcellelinjer. Anti-kreftpotensialet til Albano B var assosiert med induksjon av apoptose og G2/M-fase cellesyklusstans gjennom mtROS-produksjon [114]. Lysionotin, et bioaktivt flavonoid fra Li/sionofus pauciflorus Maxim., har blitt vist i et kombinert in vitro (HepG2 og SMMC-7721 celler) og in vivo (HepG2 og SMMC-7721-xenograft tumor musemodell) eksperiment evnen til å utøve bemerkede anti-leverkreftegenskaper gjennom en mekanisme som forårsaker caspase-3-mediert mitokondriell apoptosevei. Resultatene av denne studien har også avslørt at lysionotin kunne kontrollere oksidativt stress, som ble funnet å være involvert i lysionotin-mediert mitokondriell apoptose ved å regulere den nukleære faktoren erytroid 2-relaterte faktor2 (Nrf2) signalveien[115]. BAS-4, en prenylert flavonoid (isolert fra Amazonas-planten Brosimum acutifolium), ble observert å forårsake kreftegenskaper mot C6-gliomcellene ved å fremme apoptose mediert av mitokondrielt transmembranpotensialtap og Akt-baneavbrudd [116]. Videre viste behandling med isoquercitrin （25 μM）, en bioaktiv flavonol, anti-krefteffekter mot SK-Mel-2 humane melanomceller, og mekanismen ble observert å være relatert til dens effekt på mitokondriemediert apoptose. Ulike mekanismer ble rapportert, inkludert reduksjonen i nivåene av procaspase-8 og-9 og Bcl-2-protein, og forbedring av spaltede PARP- og Bax-uttrykk. Den caspase-uavhengige mitokondriemedierte apoptosen ble funnet å være knyttet til økningen av AIF- og Endo G-proteinuttrykk. Dessuten ble den anti-proliferative aktiviteten bestemt til å være assosiert med nedreguleringen av PI3K/Akt/mTOR-signalveien [117]. I en mekanistisk studie ved bruk av in vitro (A549-celler) og i silico-analyser, viste flavonoidet myricetin (73 ug/mL) kapasiteten til å indusere antikreftegenskaper mot lungekreftceller ved å fremme cellesyklusstans og ROS-avhengig mitokondrier-tilrettelagt apoptose [118 ]. Dessuten utøvde flavonoidet silibinin, et bioaktivt stoff fra Silybum marianum, en cytotoksisk effekt mot SCC-25 humane orale plateepitelkarsinomceller. In vitro-analysen avslørte virkningsmekanismen via indusering av apoptose ved å frigjøre mitokondriell cytokrom c inn i cytosolen etterfulgt av aktivering av kaspaser-3 og -9 [119].

Som demonstrert i de ovenfor diskuterte prekliniske studiene, har flavonoider potensial til å reversere Warburg-effekten ved å målrette mot signalmolekyler assosiert med mitokondrielle luftveisdefekter. Dessuten kan anti-Warburg-effekten av flavonoider multipliseres med enantioksidant, anti-inflammatorisk, ROS-fjernende, immunmodulerende, anti-angiogene [82] og andre anti-kreftaktiviteter som deltakelse i cellesyklusstans, apoptoseinduksjon, autofagi og undertrykkelse av kreftcelleproliferasjon og invasivitet [83].

Klikk her for å lære flere produkter

4.1.2. Kardiovaskulære sykdommer

Flavonoider påvirker kraftig de komplekse banene forbundet med CVD-relaterte mitokondrielle dysfunksjoner. Nukleær faktor-kB(NF-kB), en transkripsjonsfaktor, regulerer mange cellulære prosesser, inkludert immunitet, betennelse og celleoverlevelse. Dessuten er NF-kB-signalering også viktig for mitokondrielle prosesser, som biogenese, metabolisme og apoptose [120]. Videre er NF-kB en redokssensitiv transkripsjonsfaktor fordi ROS kan regulere aktiviteten. Et ekstrakt av Aronia melanocarpa rik på polyfenoler, spesielt antocyaniner, aktiverte NF-kB ved ROS-produksjon i humane aorta-endotelceller (HAEC), noe som resulterte i potensiell kardiobeskyttelse [121]. Dessuten regulerer peroxisomproliferasjonsaktivert reseptor (PPAR)-familien mitokondriell funksjon, omsetning og energimetabolisme. Derfor kan PPAR-aktivitet representere et terapeutisk mål for å gjenopprette nedsatt mitokondriell funksjon [122]. Cornelian kirsebær (Cornus mas L.) frukter rike på antocyaniner, fenolsyre, flavonoler og iridoider reduserte serum triglyseridnivåer og økte PPARa-proteinekspresjon i leveren, noe som tyder på beskyttende effekter på kostholdsindusert hypertriglyseridemi og aterosklerosemodell i en hyperkolesterolmodell. Dessuten indikerte økt ekspresjon av PPAR i leveren dens hypolipidemiske effekt oppnådd fra økt fettsyrekatabolisme som senere førte til reduserte triglyseridnivåer [123].

Interessant nok bidrar mitokondriell dysfunksjon til myokardiskemi-reperfusjon-indusert kardiomyocytt-apoptose. Yu et al. nylig rapportert at naringenin kan lindre myokardiskemi-reperfusjonsskade ved å redusere mitokondriell oksidativ stressskade, cytokrom c-frigjøring og oksidative markører. Dessuten ble mitokondriell biogenese opprettholdt av økt nukleær respiratorisk faktor 1 (NRF1), TFAM og OXPHOS I, ⅡII og IV subenhetskomplekser in vitro (H9c2 kardiomyoblaster) og in vivo (rotter) modeller [15].

Dessuten har mitokondriell dysfunksjon en avgjørende rolle i patogenesen av fruktoseindusert hjertehypertrofi. Bioflavonoiden naringin hemmet mtROS-produksjon og lindret derved mitokondriell dysfunksjon i H9c2 rottemyoblaster etter fruktoseeksponering og høy fruktoseindusert hjertehypertrofi. Faktisk ble undertrykkelsen av kardiomyocytthypertrofi av naringin mediert gjennom nedregulering av den AMP-aktiverte proteinkinase (AMPK) - det mekanistiske målet for rapamycin (mTOR) signalaksen [124]. Videre regulerer proteiner involvert i mitokondriell dynamikk, inkludert mitofusin 2(Mfn2), mitokondriell dynaminlignende GTPase(OPA1), dynaminrelatert protein 1(Drp1) og fisjon 1(Fis-1), mitokondriell homeostase under stress forhold [125]. Behandling av myokardiske iskemiske mus med 7,8-dihydroksyflavon (7,8-DHF) reverserte hjertedysfunksjon og kardiomyocyttavvik gjennom undertrykkelse av mitokondriell fisjon, som vist ved reduserte proteinnivåer av Fis-1 . Dessuten,7,8-forbedret DHF mitokondriell membranpotensial og reduserte mitokondrielle superoksidnivåer i hydrogenperoksid (H2O2)-behandlede H9c2 rottemyoblaster.7,8-DHF forhindrer også mitokondriell fisjon ved å hemme proteolytisk spaltning av OPA1 i H9c2-celler [126]. Tilsvarende forbedret 7,8-DHF hjertefunksjonen og hemmet hjerteskade mediert av økt OPAl-proteinekspresjon, Akt-aktivering, OXPHOS og mitokondriell membranpotensial dysregulering i doksorubicin-indusert kardiotoksisitet i Kunming-mus og H9c2-celler [127].

I mange tilfeller forårsaker diabetisk kardiomyopati hjertesvikt. Dihydromyricetin økte mitokondriell funksjon hos streptozotocin-induserte diabetiske mus, som demonstrert ved økninger i ATP-innhold, sitratsyntaseaktivitet og kompleks I, II, I, IV og V aktiviteter [128]. Dessuten beskyttet quercetin mitokondrier ved å gjenopprette den cellulære redoksbalansen etter isoproterenol-indusert hjertehypertrofi hos mus. Quercetin svekket hjertehypertrofi ved å øke sulfhydrylgruppetilgjengeligheten og mitokondriell superoksiddismutaseaktivitet og redusere mitokondriell permeabilitetsovergang poreåpning i samme modell [129]. Imponerende nok, reduserte intraperitoneal injeksjon av luteolin i mus med lipopolysakkarid-indusert myokardskade mitokondriell skade og oksidativt stress ved å redusere AMPK-fosforylering i septisk hjertevev og stabilisere mitokondriell membranpotensial. Oppsummert demper luteolin lipopolysakkarid-indusert myokardskade assosiert med mitokondrielle svekkelser hos mus gjennom hemming av apoptose og forsterket autofagi via modulering av AMPK-signalering [16]. Videre beskyttet icariin, et prenylert flavonolglykosid, H9C2-kardiomyocytter mot oksidativt stress ved å fjerne ROS og fremme ERK-veiens fosforylering. Icarian bevarte også Ca2 pluss homeostase og mitokondriell membranpotensialstabilitet [130]. Dessuten forbedret cyanidin, et antocyaninpigment, mitokondriell funksjon hos mus med lipopolysakkarid-indusert myokardskade ved å redusere oksidativ skade gjennom den assosierte faktoren Opal og antioksidantgenet thioredoxin-1 (Trx1)[131]. Tilianin, et naturlig flavonoidglykosid, er kjent for sin kardiobeskyttende effekt mot myokardiskemi/reperfusjonsskade (MIRI). I en omfattende preklinisk studie har virkningsmekanismen til denne forbindelsen blitt bestemt gjennom å hindre Ca2 pluss/calmodulin-avhengig proteinkinase II (CaMKII)-mediert mitokondriell apoptose og c-Jun N-terminal kinase (JNK)/NF-kBinflammasjon [132]. Dessuten har den kardiobeskyttende effekten av fisetin, et naturlig flavonoid, blitt grundig undersøkt i et kombinert eksperiment (in vitro, in vivo og in silico). Resultatene viste at behandling med fisetin kunne undertrykke mitokondrielt oksidativt stress og mitokondriell dysfunksjon og undertrykke glykogensyntase kinase 3 (GSK3) aktivitet, der de induserte effektene ble rapportert som mulige virkningsmekanismer [133]. I en annen dyrestudie svekket administrering av fisetin (20 mg/kg) hjerteinfarktstørrelsen, apoptose, laktatdehydrogenase og kreatinkinase i serum/perfusat av rottehjerter utsatt for iskemi/reperfusjonsskade. Resultatene konkluderte med at fosfoinositid 3-kinase(PI3K)-aktivering er nødvendig for å mediere fisetin-assosiert kardiobeskyttelse mot iskemi/reperfusjonsskade i rottehjerter [134]. Videre er fosforylering av Drpl ved serin 616 assosiert med økte Drpl enzymaktiviteter som følgelig bidrar til celledød. Det er kjent at myokardskade etter hjertestans (CA) fører til kritisk myokarddysfunksjon og

død, inkludert mitokondriell dysfunksjon. I denne forbindelse ble baicalin, et naturlig flavonoidmolekyl, studert in vivo for dets kardiobeskyttelse mot CA-indusert skade ved å regulere mitokondriell dysfunksjon. Sprague-Dawley hannrotter ble behandlet med baicalin (100 mg/kg, administrert intragastrisk én gang daglig i 4 uker) og resultatene viste at denne forbindelsen har kraftig redusert mitokondriell dysfunksjon og utviste kardiobeskyttende effekt etter CA ved en mekanisme via inhibering av fosforyleringen ved serin 616 og translokasjon av Drp1 og overdreven fisjon av mitokondrier. Som konklusjon kan hemmingen av Drp1-formidler mitokondriell fisjon være den mulige mekanismen til baicalin for å forhindre CA-indusert myokardskade [135].

Flere prekliniske (in vitro og in vivo) studier indikerer at flavonoider kan reversere CVD-assosierte mitokondriopatier ved å målrette mot ulike molekyler og signalveier.

4.1.3. Nevrodegenerative lidelser

Aluminium, et nevrotoksisk middel, forårsaker oksidativ skade som observert i forskjellige nevrodegenerative lidelser som AD [136]. Imidlertid reduserte naringin de nevrotoksiske effektene av aluminium hos rotter. Administrering av en høyere dose av naringin (80 mg/kg) forbedret kognitiv ytelse betydelig, reduserte mitokondriell oksidativ skade og nedregulerte visse mitokondrielle enzymer, inkludert NADH-dehydrogenase, succinatdehydrogenase og cytokromoksidase, sammenlignet med kontroll-aluminiumbehandlede rotter [137 . APP og A samlokaliseres i mitokondrier; A hemmer respirasjonskjeden, og endret mitokondriell funksjon kan resultere i endringer i APP og eventuelle endringer i produksjonen av amyloidogene derivater [138]. Likevel reduserte quercetin A- og BACE1-mediert spaltning av APP i en murin trippel transgen AD-modell (3xTg-AD)[139]. Behandling med quercetin reduserte også ROS-nivåer og gjenopprettet normal mitokondriell morfologi i hippocampale nevroner påvirket av H2O 2-indusert nevronal toksisitet, og A-indusert nevrodegenerasjon, dette antyder at quercetin kan forhindre nevronal mitokondriell dysfunksjon [140].

Videre oppregulerte quercetin proteinkinase D1(PKD1), Akt, cAMP-respons-elementbindende protein (CREB) og CREB-målgenet BDNF – som alle er assosiert med mitokondriell dysfunksjon relatert til nevrodegenerative lidelser [141 142] – i murin MN9D dopaminerge celler. Dessuten økte quercetin den mitokondrielle bioenergetiske kapasiteten og beskyttet MN9D-celler mot 6-hydroksydopamin (6-OHDA)-indusert nevrotoksisitet [143]. Interessant nok forårsaker acetylkolinesteraseaktivitet mitokondrielle svekkelser; kolinesterasehemmere øker imidlertid mitokondriell biogenese gjennom AMP-aktivert PK i hippocampus [144]. Mitokondriell y-sekretase deltar i metabolismen av mitokondrierassosiert APP [145]. I denne forbindelse avslørte en meta-analyse av 17 prekliniske studier på AD-dyremodeller at EGCG utøver nevrobeskyttende effekter ved å redusere acetylkolinesteraseaktivitet, øke -, - og y-sekretaseaktivitet, redusere A 42-nivåer og tau-fosforylering og modulere anti- oksidative, anti-inflammatoriske og anti-apoptotiske prosesser [146]. Dessuten forbedret flavonoiden isoquercitrin mitokondriell funksjon ved å dempe mitokondriell membranpotensialtap, nedregulere den ytre mitokondrielle membranspenningsavhengige anionkanalen (VDAC), og forhindre mtROS-akkumulering i en modell av streptozotocin-indusert AD i murine Neuro-2 neuroblastomceller [18]. To andre flavonoider, mangiferin og morin lindret A-indusert mitokondriell svekkelse som redusert respirasjonskapasitet, mitokondriell membrandepolarisering og cytokrom c-frigjøring i kortikale nevroner i AD-modellen [147].

Quercetin økte mitokondrielle kompleks I-aktivitet (demonstrert ved økt NADH-oksidasjon), og begrenset mtROS-produksjon i en rotenonindusert rottemodell av PD [17]. Nylig har den nevrobeskyttende effekten av quercetin blitt undersøkt i 6-OHDA-behandlede PC12 rottefeokromocytomceller og den 6-hydroksydopamin (6-OHDA)-lesjonde rottemodellen av PD. Resultatene av in vitro-analysen viste at behandling med quercetin (20 uM) fremmet mitokondriell kvalitetskontroll, reduserte oksidativt stress, økte nivåene av mitofagimarkørene (Parkin og PINK1), og senket -syn-proteinekspresjon i6-OHDA -behandlede PC12-celler. Dessuten viste resultatene av in vivo-testen at behandling av PD-rotter med quercetin (10 mg/kg/dag og 30 mg/kg/dag) i to uker ved oral sondeføring har ført til å produsere progressiv PD-lignende motorisk atferd, lindre neuronal død, og redusere mitokondriell skade og -syn-akkumulering. Alle eksperimentelle resultater antok at den nevrobeskyttende effekten av quercetin ble beseiret av knockdown av både PINK1 og Parkin [148]. Videre, i PC12 rotte binyreceller, forbedret det naturlig forekommende hydroksyflavonoidet myricitrin 6-OHDA-indusert mitokondriell skade gjennom hemming av mitokondriell oksidasjon, som demonstrert ved redusert ROS-produksjon og lipidperoksidasjon i rottehjernemitokondrier [149]. Myricitrin dempet også mitokondriell dysfunksjon ved å øke DJ-1-aktivitet i SN4741 substantia nigra dopaminerge celler med 1-metyl-4-fenylpyridinium-indusert mitokondriell dysfunksjon [150]. En annen studie viste at hesperidin, en sitrusflavanol, utøvde antioksidative og antiapoptotiske egenskaper ved å opprettholde mitokondriell funksjon mot rotenonindusert apoptose i en SK-N-SH neuroblastom cellulær modell av PD [151].

Mekanismen for den nevrobeskyttende effekten av Italiani mot cerebral iskemi ved bruk av oksygen-glukose deprivasjon (OGD) protokollen ble detaljert, der Italiani ble funnet å påvirke mitokondriell funksjon og betennelse ved å lindre CaMKII-avhengig mitokondriemediert apoptose og MAPK/NF-kB inflammatorisk aktivering etter cellulær OGD-skade [152]. I tradisjonell kinesisk medisin har hydroksysafflor gul A (HSYA; et C-glukosylkinochalkon som tilhører flavonoidfamilien) blitt mye brukt som et beskyttende middel mot iskemi/reperfusjonsskade. Denne forbindelsen har også blitt lagt merke til å redusere nivåene av ROS og undertrykke cellulær apoptose. I en mekanistisk studie ble HSYA funnet å redusere fenylalaninnivåer og fremme mitokondriell funksjon via oppregulering av mitokondrielt fisjonsprotein Drp1, noe som førte til å forårsake en nevrobeskyttende effekt mot cerebral iskemi/reperfusjonsskade [153]. En nylig in vivo-studie med Sprague Dawley-hannrotter ble designet for å vurdere de beskyttende effektene av HSYA-mediert mitokondriell permeabilitetsovergangspore (mPTP) på cerebral iskemi/reperfusjonsskade og dens mekanisme. De oppnådde resultatene indikerte at HSYA-behandling bemerkelsesverdig forbedret hjernens mikrovaskulære endotelceller (BMECs) levedyktighet, senket produksjonen av ROS, åpningen av mPTP og translokasjon av cytokrom c. HSYA ble også oppdaget for å potensere MEK og øke fosforylering av ERK-uttrykk i BMEC-er, hindre apoptose mediert av mitokondriell og undertrykke cyclophilin D(CypD). Interessant nok har HSYA blitt funnet å redusere infarktstørrelsen i dyremodeller [154]. Nobiletin, en polymetoksylert flavonoid, påvises ofte i slekten Citrus. I flere biokjemiske undersøkelser ble nobiletin funnet å regulere mitokondriell dysfunksjon mediert av ETC-systemets nedregulering ved å hindre kompleks og ⅢI i rene mitokondrier og de kortikale nevronene til rotter. Dette molekylet i forskjellige konsentrasjoner i mikromolare områder ble lagt merke til å kraftig redusere mitokondriell ROS-produksjon, re-strain apoptotisk signalering, forbedre ATP-produksjon og forbedre nevronal levedyktighet under forhold med kompleks I-undertrykkelse. Den induserte effekten var relatert til nedregulering av translokasjon av AI, oppregulering av kompleks I-aktivitet og uttrykk for antioksidantfaktorer som Nrf2 og hem oksygenase 1(HO-1). Basert på de innhentede dataene antydet denne studien at nobiletin kan ha lovende nevrobeskyttende virkning mot nevrodegenerative sykdommer som AD og PD [155].

Som diskutert ovenfor, kan flavonoider lindre mitokondrielle svekkelser hovedsakelig ved å redusere ROS eller opprettholde mitokondrielle funksjoner; disse evnene kan forbedre kognitiv funksjon assosiert med de to vanligste nevrodegenerative lidelsene, AD og PD (tabell 1).

4.2.Kliniske data

I tillegg til prekliniske studier, fremhever klinisk forskning også effekten av flavonoider i etiopatologien til mitokondriopatier, inkludert kreft, hjerte-kar-sykdom og nevrodegenerative lidelser.

4.2.1.Kreft

Til tross for de gunstige effektene av flavonoider belyst i prekliniskkreftstudier har ingen kliniske studier hittil direkte fokusert på de mekanistiske effektene av flavonoider på mitokondrielle svekkelser. Otto Warburg antok at mitokondriell dysfunksjon initierer kreftdannelse preget av redusert glykolytisk energiproduksjon i motsetning til mitokondriell respirasjon [156]. Målrettede terapier som bruker flavonoider mot Warburg-effekten kan ha viktige anvendelser i fremtidig kreftbehandling [157]. Flavonoidtilskudd kan støtte kreftforebygging, spesielt hos personer med høy risiko; nøkkelrisikofaktorer inkluderer fedme (på grunn av lav fysisk aktivitet og/eller stillesittende livsstil) [158,159], stresseksponering [160], Flammer syndrom [161], akselererte aldringsprosesser [162] og kronisk betennelse [163]. Videre er genetiske predisposisjoner [164], tidlig påvisning av mitokondrielle svekkelser [156] og påvisning av kreft med metastatisk potensial] 165|er svært prediktive i kreftbehandling. Derfor er individualisert pasientprofilering et viktig verktøy for kreftpredisposisjon og tidlig diagnostikk [166]. Ved evaluering av bruken av flavonoider i pasientstratifisering og individualisert terapi, er det viktig å vurdere de ulike mekanismene som ligger til grunn for kreft, ettersom kreftformer assosiert med mitokondriell svekkelse kan avvike fra de som er assosiert med nukleære mutasjoner [167-169].

Til slutt kan bruk av planteavledede naturlige stoffer som flavonoider alene eller i kombinasjon med kreftmedisiner utgjøre en lovende strategi mot Warburg-fenotypen innenfor rammen kl. 15.00.

4.2.2.Kardiovaskulære sykdommer

Mitokondrier spiller en betydelig rolle i patogenesen av forskjellige hjerte- og karsykdommer. Nåværende klinisk forskning som tar sikte på å finne nye molekyler som kan brukes mot hjerte- og karsykdommer, fokuserer imidlertid først og fremst på de generelle beskyttende egenskapene til flavonoider i stedet for deres direkte innvirkning på mitokondrielle svekkelser.

Isoflavonbehandling i 12 uker reduserte nivåer av høysensitivitet (hs)-C-reaktivt protein(CRP) i serum og forbedret brachial flowmediert dilatasjon hos pasienter med klinisk manifestert aterosklerose og tidligere iskemisk hjerneslag [170]. Dessuten kan diettinntak av flavonoidrike matvarer forhindre mitokondriopatier relatert til CVDs. Flavonoider, inkludert flavonoler, flavoner, flavanoner, antocyanidiner og proantocyanidiner, reduserte risikoen for CVD-dødelighet betydelig [171]. Interessant nok har flavonoider i svart, grønn, urte- og bærte beskyttende effekter mot ulike hjerte- og karsykdommer, inkludert slag, hjerteinfarkt og koronar hjertesykdommer [172].

Videre er transthyretin amyloidose en sjelden progressiv systemisk sykdom preget av økt venstre ventrikkelveggtykkelse og diastolisk dysfunksjon. I mange tilfeller fører denne sykdommen til amyloidotisk transthyretin mitokondriell kardiomyopati [173]. Etter 12 måneders behandling med grønn te og dens ekstrakter, hvor EGCG er rikelig, avslørte ekkokardiografi ingen endringer i hjerteveggtykkelse og masseprogresjon, noe som tyder på at grønn te utøver beskyttende effekter mot amyloidotisk transthyretin mitokondriell kardiomyopati [174]. Videre er overgangsalder hos kvinner ofte relatert til aldringsprosessen og høyere CVD-risiko med mulige mitokondrielle forbindelser [175,176]. Hos kvinner med tidlig overgangsalder reduserte tilskudd med soyaprotein og isoflavoner signifikant ulike CVD-risikomarkører [177].

Dessuten forårsaker endrede mitokondrielle funksjoner også hyperinsulinemi, glukoseintoleranse, dyslipidemi, fedme og forhøyet blodtrykk, samlet kjent som metabolsk syndrom [178]. Blåbær rike på flavonoider reduserte plasmaoksidert lavdensitetslipoprotein (LDL), serummalondialdehyd og hydroksynonenalkonsentrasjoner hos pasienter med metabolsk syndrom. Disse resultatene tyder på at blåbær har kardiobeskyttende effekter og lindrer metabolsk syndrom [179]. Videre økte tranebær (Vaccinium macrocarpon Ait.)rike på polyfenoler, inkludert flavonoider og ellaginsyre, plasmaantioksidantkapasitet og reduserte lipidoksidasjon ved å redusere oksidert LDL og malondialdehyd hos kvinner med metabolsk syndrom [180].

Videre er mitokondrielle struktur- og/eller funksjonsendringer assosiert med en høyere risiko for ulike hjerte- og karsykdommer, inkludert iskemisk kardiomyopati, hjertesvikt og hjerneslag [53]. Derfor reduserte høyere inntak av fruktbaserte flavonoider, spesielt gjennom antocyaninrik (cyanidin, delfinidin, malvidin, pelargonidin, petunidin, peonidin) og flavanonrik (eriodictyol, hesperetin, naringenin), risikoen for ikke-dødelig hjerteinfarkt og iskemisk hjerneslag hos menn [181]. Flavonoider har også potensial i sekundær forebygging av iskemisk hjertesykdom. Flavonoider i chokeberry (Aronia melanocarpa) ekstraherer reduserte serum-8-isoprostan, oksidert LDL, hsCRP og monocytt kjemoattraktant protein-1 (MCP-1) og økte adiponectinnivåer hos pasienter som overlevde hjerteinfarkt og hadde fått statinbehandling [182]. Som konklusjon gir nåværende kliniske studier overveiende generelle data om effekten av flavonoider mot hjerte- og karsykdommer i stedet for presise mekanismer relatert til mitokondriell funksjon.

4.2.3. Nevrodegenerative lidelser

Nevrodegenerative lidelser er nært forbundet med mitokondriell deregulering [69]. Flavonoider kan kraftig dempe den negative effekten av mitokondriell dysfunksjon på patogenesen av nevrodegenerative lidelser, som vist av preklinisk forskning.

Nåværende kliniske studier gir imidlertid først og fremst resultater som omhandler de generelle effektene av flavonoider på nevrodegenerative sykdommer. Økt cellulært oksidativt stress fører til -syn-akkumulering og deretter til mitokondriell dysfunksjon [183]. Flavonoid EGCG hemmer -syn aggregering og reduserer assosiert toksisitet. Derfor kan EGCG-behandling potensielt forsinke eller forhindre ulike mitokondriopatier assosiert med nevrodegenerative lidelser [184]. Imidlertid modifiserte EGCG-behandling ikke progresjonen av multippel systematrofi, en nevrodegenerativ sykdom assosiert med -syn-aggregering i nevroner og oligodendrocytter. I tillegg var høyere doser (1200 mg) knyttet til hepatotoksiske effekter hos flere pasienter [185].

Dessuten er mitokondriell dysfunksjon assosiert med nedsatt homocysteinmetabolisme, noe som fører til aldrende vevsdegenerasjon [186]. Derfor er forhøyede plasmahomocysteinnivåer typiske hos AD-pasienter i en moderat fase sammenlignet med AD-pasienter i initial- og kontrollgruppen. En polyfenolrik antioksidantdrikk reduserte totalt plasmanivå av homocystein hos AD-pasienter, spesielt i moderat fase [187]. Det flavonoidrike Ginkgo biloba-ekstraktet (EGb 761) forbedret kognisjon, dagligliv og sosial atferd hos pasienter med ukomplisert AD eller multi-infarkt demens - som begge er assosiert med mitokondriell svekkelse [188]. Videre forsinket administrering av EGCG hos pasienter progresjonen av funksjonshemminger knyttet til flere systemer med atrofi |189].

Selv om gunstige effekter av flavonoider ble observert i de nevnte kliniske studiene, ble ikke detaljerte mekanismer angående mitokondriell svekkelse evaluert. Derfor indikerer nåværende klinisk forskning betydelige positive effekter av flavonoider på nevrodegenerative sykdommer, men de direkte effektene av flavonoider på mitokondriell funksjon forblir uavklart. Tabell 2 gir en detaljert oversikt over de diskuterte kliniske studiene om rollen til flavonoider i etiopatologien til mitokondriopatier, inkludert kreft, CVDs og nevrodegenerative lidelser.

5. Konklusjoner

Nyere fremskritt innen 3P-medisin viser at pasientstratifisering og individualisert pasientprofilering er medvirkende til kostnadseffektiv målrettet forebygging og behandlinger tilpasset personen [4,5,7,9]. Individuell evaluering av mitokondrielle svekkelser [190,191] er avgjørende for risikovurderingen knyttet til mitokondriopatier og tilhørende patologier, inkludert men ikke begrenset til kreft, hjerte-kar-sykdom og nevrodegenerative lidelser [192-194]. Målretting mot mitokondriell homeostase er en lovende innovasjon i den overordnede terapeutiske strategien.

Behandling og forebygging av sykdommer hos pasienter med mitokondriopatier har tiltrukket seg mye oppmerksomhet i nåværende forskning, nye terapeutiske strategier. Kontekstuelt er flavonoider, naturlig forekommende polyfenoliske forbindelser av spesiell interesse og utøver betydelige helsemessige fordeler i primær, sekundær og tertiær omsorg som beskytter mot stressoverbelastning, genotoksisitet, mitokondriell dysfunksjon og tilhørende patologier [195-199].

Både prekliniske og kliniske studier viser flavonoider som svært beskyttende midler som reduserer mitokondrielle svekkelser og reduserer risikoen for tilhørende patologier. For å forbedre individuelle resultater og øke kostnadseffektiviteten, anbefales 15.00-tilnærmingen sterkt for å implementere disse fordelene i helsevesenet og gir nye muligheter for forebygging og behandling av stressrelaterte lidelser, onkologi, kardiologi og nevrologi, blant annet [4,5, 7,9,200,201].