Pasienter med infantil nefropatisk cystinose i Tyskland og Østerrike: En retrospektiv kohortstudie

ABSTRAKT

1. Bakgrunn

Infantil nefropatisk cystinose (INC) er en sjelden lysosomal lagringsforstyrrelse som resulterer i progressiv kronisk nyresykdom (CKD) og en rekke ekstrarenale manifestasjoner. Denne foreldreløse sykdommen er fortsatt utfordrende for pasienter, deres familier og helsepersonell. Det er foreløpig ingen omfattende studie om pasienters kliniske forløp i Tyskland og Østerrike.

2. Metoder

En retrospektiv kohortstudie inkludert 74 pasienter ved elleve omsorgssentre ble utført. Data om diagnosetidspunkt, CKD-stadium, leukocyttcystinnivåer (LCL), ekstrarenale manifestasjoner og behandling ble samlet inn fra medisinske diagrammer og deretter analysert ved hjelp av eksplorativ statistikk. Alder ved oppstart av nyreerstatningsterapi (KRT) ble evaluert ved Kaplan-Meier-analyser for ulike grupper av pasienter.

3. Resultater

Pasienter ble diagnostisert ved en median alder på 15 måneder (IQR: 10–29, område: 0–110), nyere fødselsår var ikke assosiert med tidligere diagnose. Oral cystindepleterende terapi (dvs. cysteamin) ble foreskrevet med en mediandose på 1,26 g/m2 per dag (IQR: 1.03–1.48, område: 0.22–1.99). 69,2 prosent av alle 198 LCL-målinger av 67 pasienter var innenfor ønsket målområde (mindre enn eller lik 1 nmol cystin/mg protein). Median gjennomsnittlig LCL per pasient (n=65) utgjorde 0,57 nmol cystin/mg protein (IQR: 0,33–0,98, område: 0,07–3,13) når man bare vurderer verdier på minst 1 år etter oppstart av terapi. Den totale medianhøyden på 242 målinger av 68 pasienter var ved 7. persentil (IQR: 1–25, område: 1–99). 40,5 prosent av verdiene var mindre enn eller lik 3. persentil. Pasientens kjønn og fødselsår var ikke assosiert med alder ved oppstart av KRT, men pasienter diagnostisert før 18 måneders alder trengte KRT betydelig senere enn pasienter diagnostisert i en alder av større enn eller lik 18 måneder (s {{47} }.033): median nyreoverlevelse var henholdsvis 21 år (95 prosent KI: 16, -) vs. 13 år (95 prosent KI, 10, -).

4. Konklusjon

Tidlig diagnose og initiering av cystindepleterende behandling er viktig for nyreoverlevelse hos barn med INC. Cysteamindoser og LCL viste at behandlingen i denne kohorten oppfylte internasjonale standarder, selv om det er stor interindividuell variasjon. Pasientvekst og andre aspekter ved sykdommen bør håndteres mer effektivt i fremtiden.

5. Nøkkelord

cystinose, dialyse, nyretransplantasjon, vekst, stoffskiftesykdom, sjelden sykdom, kronisk nyresykdom.

Klikk her for å få informasjon om Cistanche-fordelene

INTRODUKSJON

Infantil nefropatisk cystinose (INC), MIM 219800, er en lysosomal lagringsforstyrrelse på grunn av tap av funksjon av proton/cystin symporter cystinose på lysosomale membraner. Står for 95 prosent av alle tilfeller, er det den vanligste, men også den alvorligste formen for cystinose (1).

Det skyldes bi-alleliske mutasjoner av 12-exon CTNS-genet på kromosomregion 17p13 (2, 3). Til nå har over 140 forskjellige typer mutasjoner blitt beskrevet, den vanligste hos nordeuropeere er 57 kb-delesjonen av promotorregionen og de første 10 eksonene av CTNS-genet sammen med to oppstrømsgener (4, 5).

I nordeuropeiske studier utført i løpet av det tjuende århundre, ble prevalensen av INC estimert til {{0}},3 til 0,9 per 100,000 levendefødte (6). I 2018/19 oppdaget en screeningstudie av 292{10}} tyske nyfødte som brukte multipleks PCR og neste generasjons sekvensering 2 pasienter (7, 8). Ifølge den tverrfaglige cystinoseklinikken i Rosenheim er det for tiden omtrent 130 pediatriske og voksne INC-pasienter i Tyskland. Ved denne klinikken har alle tyske INC-pasienter mulighet til å motta standardisert og koordinert tverrfaglig behandling med årlige intervaller (9).

I INC står flere mekanismer for fenotypen (10). Men til tross for mange anstrengelser, er det fortsatt ikke fullt kjent hvordan disse mekanismene henger sammen eller hvordan de påvirker det kliniske forløpet av sykdommen.

Lysosomal utstrømning av cystin inn i cytoplasma er for det meste cystinoseavhengig. Etter tap av funksjon av cystinose i INC, akkumuleres og krystalliseres aminosyren inne i lysosomet (11). Endringer i mitokondriell metabolisme, lysosomal dynamikk, autofagi, apoptose, mTORC1--banen og inflammatoriske responser har også blitt utforsket i INC (10).

En diagnose av INC bekreftes ved måling av forhøyet LCL (nivåer av friske forsøkspersoner er under 0.2 nmol cystin/mg protein), spaltelampeundersøkelse av hornhinnecystinkrystaller som blir synlige i en alder av 18 måneder ved siste, og CTNS-gensekvensering (1, 12).

Selv om cystinose er uttrykt i alle vev, varierer manifestasjoner av INC i alvorlighetsgrad og tidspunkt for utbruddet: Barn har for det meste nyre-Fanconi-syndrom før første bursdag, noe som viser seg som manglende trives, polyuri, polydipsi, oppkast, dehydrering, elektrolytt ubalanse og hypofosfatemisk rakitt. Disse symptomene er forårsaket av at nyreproksimale tubulære celler ikke reabsorberer vann, glukose, aminosyrer, urinsyre, karnitin, fosfat, bikarbonat og andre små molekyler (1). Senere i livet forverres den glomerulære funksjonen også et fenomen som har vært knyttet til patognomonisk podocyttskade (13, 14). Ved adekvat behandling kan behovet for nyreerstatningsterapi (KRT) utsettes til andre eller til og med tredje tiår av livet (15), historiske kohorter nådde nyresvikt i sluttstadiet ved ca. 10 års alder (16).

Mange ekstrarenale komplikasjoner følger med INC og påvirker i stor grad en pasients livskvalitet: Oftalmologiske manifestasjoner kan påvirke alle deler av øyet – et tidlig og hyppig symptom er fotofobi på grunn av hornhinnekrystallavsetning (17). Gastrointestinale symptomer på INC er forårsaket av cysteaminbehandling og/eller av cystinavsetning i tarmveggen (18). De vanligste endokrinologiske komplikasjonene til sykdommen er hypotyreose, diabetes mellitus (1), pubertetsforsinkelse (19, 20) og mannlig infertilitet (21). Muskelsvekkelse er ikke bare en bekymring for benmetabolisme og styrke, men kan føre til svelgevansker og respirasjonssvikt (16, 18). Kortvoksthet, skjelettsmerter og deformiteter, samt høyere risiko for frakturer, er mer vanlig ved INC og vekst ser også ut til å følge et annet mønster enn i andre nosologiske enheter av kronisk nyresykdom (CKD) (22, 23). En primær defekt i cystinotiske osteoblaster og osteoklaster samt sekundære implikasjoner av INC står for den såkalte cystinoseassosierte metabolske beinsykdommen (22, 24, 25). Varierende individuelt, er det også rapportert om nevrologiske (26), hematologiske, dermatologiske, hjerte- og psykososiale implikasjoner av sykdommen (27).

Hvis den ikke behandles, er sykelighet og dødelighet i INC høy (1, 16, 28) – på grunn av utviklingen av adekvat spesifikk og støttende terapi, kan pasienter med den tidligere utelukkende barnesykdommen i dag leve forbi 40 år (29): Ved nyresykdom i sluttstadiet gis dialyse og nyretransplantasjon. Ekstrarenale manifestasjoner av INC behandles i henhold til symptomene, for eksempel ved administrering av tyroksin eller veksthormoner (12). Den eneste tilgjengelige spesifikke behandlingen for INC er det cystindepleterende middelet cysteamin, som administreres oralt. Selv om cysteamin ikke er en redningsbehandling for Fanconis syndrom – og ikke kan kurere INC – kan det forsinke utviklingen av sykdommen (16, 30). For tiden er et cysteaminbitartrat med øyeblikkelig frigjøring (IRC, administrert strengt hver 6. time) og en formulering med forlenget frigivelse (ERC, for dosering to ganger daglig) tilgjengelig (31). Topisk cysteaminpåføring er nødvendig for å adressere den avaskulære hornhinnen (32).

Forbedrede cysteaminformuleringer og nye tilnærminger basert på nylig oppdagede mekanismer blir undersøkt (10). En fase I/II klinisk studie pågår (NCT03897361) for å undersøke sikkerheten og effekten av autolog transplantasjon av hematopoetiske stamceller som uttrykker CTNS-genet etter lentiviral modifikasjon ex vivo.

Denne studien vurderer det kliniske forløpet til INC i en stor tysk-østerriksk kohort, karakteriserer faktorer assosiert med utviklingen av sykdommen og utforsker muligheter for forbedring av kvaliteten og strukturen til helsevesenet.

Herba Cistanche

METODER

For å delta måtte pasienter diagnostiseres med INC og ha mottatt behandling i Tyskland eller Østerrike i løpet av de siste 10 årene. Skriftlig informert samtykke fra pasientene selv og/eller deres foreldre/foresatte var obligatorisk. En overordnet godkjenning av etikkkomiteen ble mottatt av den etiske komiteen ved Hannover Medical School. Studien ble utført av Helsinki-erklæringen.

Baseline-data inkluderte fødselsdato, kjønn, tidspunkt for første diagnose og oppstart av systemisk cystindepleterende behandling, dialyse og nyretransplantasjon.

Data ble samlet inn retrospektivt fra pasientens helsejournal i de samarbeidende sykehusene: Disse inkluderte den nyeste rutineundersøkelsen sammen med undersøkelsesresultater med omtrent 12-månedlige intervaller fra det tidspunktet til opptil 10 år tidligere og på tidspunktet for den første diagnose.

Pasientenes journaler på rutineundersøkelser ble søkt etter antropometriske data, laboratorieparametre, medisinering og kliniske symptomer. Persentiler ble beregnet for pasientens høyde og vekt (33). Laboratorieparametere for å beregne estimert glomerulær filtrasjonshastighet (eGFR) i henhold til Schwartz 2009 [0.413 x (høyde i cm/serum-kreatinin i mg/dl)] ( 34) og CKD-stadiet i henhold til KDIGO 2012 (35) ble dokumentert, samt cystinnivået i blandede hvite blodlegemer (nmol cystin/mg protein) for å overvåke behandling med cysteamin. En leukocyttfraksjon ble isolert via tetthetsgradientsentrifugering. Cystininnhold ble analysert via GC-MS og normalisert til proteininnhold, resultatene våre ble multiplisert med en faktor 2 for å få 1/2 cystinresultater. Cut-off-verdier var 0,1–0,5 nmol cystin/mg protein for bærere, og tilstrekkelig terapikontroll hos INC-pasienter ble definert som LCL under 1,00 nmol cystin/mg protein.

Ytterligere data inkluderte medisininformasjon: cysteamin i g/m2 per dag beregnet i henhold til DuBois (36) med overdosering definert til anbefalt maksimum på 1,95 g/m2 per dag (12), type cysteamin (IRC vs. ERC), bruk av veksthormonbehandling og ytterligere støttemedisinering. Manifestasjoner av anemi, hypotyreose, rakitt, skjelettdeformiteter, gastrointestinale, oftalmologiske, nevrologiske og muskulære symptomer, samt behov for sondeernæring, ble registrert som binære variabler.

For statistisk analyse ble R (versjon: 4.0.5) brukt (37). Alle dokumenterte verdier for laboratorieparametre og cysteamindosering ble inkludert. Kontinuerlige data ble rapportert ved bruk av aritmetisk gjennomsnitt og standardavvik (SD) eller median, interkvartilområde (IQR) og område når data ikke fulgte en normalfordeling i henhold til Shapiro–Wilk-testen. Kategoriske data ble uttrykt ved bruk av tellinger og prosenter; relative frekvenser refererte alltid til det totale antallet pasienter uavhengig av manglende verdier. Hovedfokuset var på Kaplan-Meier-estimatorer inkludert 95 prosent -konfidensintervaller (95 prosent CI) og log-rank tester for p-verdi. Signifikansnivået ble satt til p=0.05. Tid til KRT ble analysert (alder i år ved første dialyse eller nyretransplantasjon) og stratifisert for alder ved første diagnose, kjønn og fødselsår for å undersøke om behandlingen var relatert til epoken. For å undersøke mulige korrelasjoner av data som ikke fulgte en normalfordeling, ble det brukt spredningsplott og Spearmans korrelasjon. Jo nærmere den absolutte verdien av Spearmans koeffisient ρ er 1, jo mer korrelerer dataene. Her ble p satt til 0,02 for å øke sannsynligheten for å forkaste nullhypotesen.

Cistanche supplement

DISKUSJON

Resultatene våre indikerer at cystindepletende behandling av INC i Tyskland og Østerrike er sammenlignbar med andre nylig rapporterte internasjonale data, hvor lengden på nyreoverlevelsen bestemmes av alder ved diagnose og påfølgende oppstart av cysteaminbehandling.

1. Klinisk presentasjon

Til tross for den enorme fremgangen behandlingen har gjort de siste tiårene, fortsetter INC å være en alvorlig kronisk tilstand (16, 28, 29).

Ofte er det første tegn på INC lagt merke til av foreldre og klinikere at de ikke trives (38). Vi observerte at barn ofte trengte støtte fra sondeernæring i ung alder, og fortsatte i flere år. Vekst har vært en viktig utfallsparameter i tidligere studier da den reflekterer multifaktoriell påvirkning av ulike aspekter ved sykdommen samt terapeutisk suksess (29, 38). Vi var i stand til å vise at selv om medisinering i Tyskland og Østerrike startet i tidlig alder, forble pasientene svært lave i vekst. Resultatene våre er i samsvar med en annen studie med fokus på pasientens kroppsvekst før oppstart av KRT (23). Dataene våre var imidlertid ikke tilstrekkelige til å forklare den store interindividuelle variasjonen, med flere pasienter som hadde færre vansker enn andre. Disse resultatene kan tyde på en forbedring i behandlingslengden og den medisinske utviklingen de siste årene, ettersom patologiske persentiler stort sett var konsentrert til yngre aldre og voksne født før 2001. Selv om det fortsatt er nødvendig med grundige analyser av effekten på vekst hos INC-pasienter, anbefaler vi en tidlig start av GH-behandling i spedbarnsalderen for barn med INC basert på forslaget om å lede den generelle populasjonen av spedbarn med CKD (39).

Vår studie viste også at det var påfølgende nyresvikt med økende alder. Total median nyreoverlevelse hos tyske og østerrikske pasienter tilsvarte den store europeisk-tyrkiske kohorten som nylig ble analysert av Emma et al. (29). Vi viste også at hos tysk-østerrikske pasienter utgjorde tidspunktet for initial diagnose en stor forskjell i median nyreoverlevelse med vårt grensepunkt i en alder av 1,5 år (vilkårlig valgt i en yngre alder enn i tidligere studier (15, 30) ), orientert mot alder ved første diagnose i vår kohort).

Informasjon om ekstrarenale symptomer og deres utbrudd kunne ikke fastslås så grundig som planlagt, men resultatene våre ga likevel innsikt i de største utfordringene rundt denne sykdommen. Tilsvarende internasjonale studier (30, 40), var hypotyreose, anemi, oftalmologiske, skjelett- og gastrointestinale komplikasjoner svært vanlige manifestasjoner av INC. Tatt i betraktning de ufullstendige helsejournalene om dette emnet, er det sannsynlig at flere pasienter ble rammet enn det som ble dokumentert i nåværende studie.

Cistanche pulver

2. Kvalitet på helsetjenester

Vi hadde som mål å karakterisere det kliniske forløpet for tyskøsterrikske pasienter med INC, med hovedfokus på å vurdere kvaliteten på helsevesenet deres ved å bruke data om innledende diagnose og behandling, samt å foreta en analyse av dosering og overvåking av spesifikke terapier.

I følge funnene til Bertholet-Thomas et al. (15), vår kohort var representativ for ledelsen av INC i utviklede land. Vi viste at systemisk påføring av cysteamin ble tilbudt pasienter veldig kort tid etter første diagnose, og tok for seg viktigheten av cystin-depleterende terapi. Forskrevne doser av systemisk cysteamin var på et optimalt nivå i henhold til internasjonale standarder (12), uavhengig av om IRC eller ERC ble brukt. Ingen relevante overdoser ble dokumentert.

Ettersom måling av LCL gir en indirekte innsikt i pasienters overholdelse og generelle suksess med cysteaminbehandling, var det viktig å analysere dette aspektet grundig i denne studien. Behandlingen tar sikte på å forbli Mindre enn eller lik 1 nmol cystin/mg protein, med et optimalt resultat som et nivå Mindre enn eller lik 0.5 (31). Vi fant ut at kohorten vår hadde generelt tilfredsstillende LCL-er når vi beregner det gjennomsnittlige tidsgjennomsnittet for hver pasient, så vel som når vi vurderer alle målinger individuelt. Behandlingen i vår kohort så ut til å være spesielt effektiv etter noen års behandling, noe som indikeres av observasjonen at disse verdiene over 1 nmol cystin/mg protein er funnet i yngre aldre enn de tilstrekkelige LCL-ene. Sammenligningen av funnene våre med internasjonale data (15, 29) er bemerkelsesverdig ettersom den viser at selv om det kan ha vært rom for forbedring på individuelt nivå, hadde denne kohorten eksepsjonell total terapikontroll basert på LCL. Analysen for å oppdage LCL, den nåværende gullstandarden for å overvåke cysteaminbehandling, er imidlertid teknisk krevende og ikke alltid tilgjengelig. Biomarkører for makrofagaktivering er lovende overvåkingskandidater, noe som gjenspeiler makrofagmediert betennelse i cystinose. Blant dem viste chitotriosidaseenzymaktivitet å være en god prediktor for LCL og var signifikant korrelert til ekstrarenale komplikasjoner (41). Konsentrasjonen av ceroid i makrofager (et produkt av lysosomal oksidasjon av LDL som spiller en viktig rolle i utviklingen av aterosklerose) kan bli en fremtidig markør for å overvåke de antioksidative egenskapene til cysteamin (42). Overvåking av terapioverholdelse bør ikke begrenses til analyse av direkte cysteamineffekter, men bør også inkludere biomarkørsporing av sykdomskomplikasjoner, slik som benstatus (43), skjoldbruskkjertelfunksjon og glukosemetabolisme. Den mest relevante kliniske biomarkøren korrelert til cysteamineffekten forblir utvilsomt bevaring av glomerulær filtrasjonshastighet (44) og kan være den beste motivasjonen for terapioverholdelse.

Alder ved førstegangsdiagnose i vår pasientkohort var sammenlignbar med nyere erfaringer i andre land (15, 29). Interessant nok, i vår kohort som spenner over fire tiår, var en nyere fødselsdato ikke assosiert med tidligere diagnose eller relevant forbedret nyreoverlevelse, noe som førte til hypotesen om at bevisstheten for diagnose av cystinose i det første leveåret ikke har økt og en optimal terapeutisk tilnærming kan allerede ha blitt nådd. Nye tiltak, som nyfødtscreening for å muliggjøre tidligere diagnose, må derfor implementeres for å oppnå enda gunstigere resultater. Det må imidlertid bemerkes at det foreløpig er uklart om cysteaminbehandling har flere fordeler enn risiko når den settes i gang før barn opplever symptomer på INC.

3. Begrensninger

Begrensninger i vår studie var nært knyttet til dens retrospektive natur og besto hovedsakelig av ufullstendige journaler på noen pasienter samt heterogen fordeling av varigheten av individuell oppfølging.

Det var ingen tilgjengelig informasjon om den underliggende genetiske defekten.

Spesielt i tilfeller der det ikke var rapportert om ekstrarenale manifestasjoner, forble det uklart om informasjonen manglet eller om symptomene ikke oppsto, så flere pasienter kan ha blitt rammet. Våre tall på disse manifestasjonene er derfor å forstå som minimaltall. Pasientens alder ved debut forble også usikker. Når det gjelder alle ekstrarenale manifestasjoner og spesielt våre data om vekst, kunne viktig informasjon ikke evalueres: Data om støttemedisin, ernæringsintervensjon, acidose, beinsykdom og andre sykdomsrelaterte så vel som terapeutiske faktorer var ikke tilgjengelig.

For Kaplan–Meier-analyser ble data om åtte pasienter inkludert, selv om det ikke var kjent om disse personene hadde fått dialyse før den dokumenterte transplantasjonsdatoen. Etter vår mening ble det likevel ansett som viktig å inkludere data om disse pasientene for å unngå tap av verdifull informasjon.

I tillegg, til tross for å være en stor kohort for nasjonale studier på denne foreldreløse sykdommen, var statistisk analyse fortsatt mangelfull på grunn av dens relativt lille prøvestørrelse.

En viss grad av skjevhet kan også ha spilt en rolle ettersom pasientenes fødselsdato varierte sterkt og helsevesenet har endret seg fundamentalt for pasienter som er født nylig. Endringer i bevissthet og dyp kunnskap om INC, farmasøytisk utvikling som tilgjengeligheten av cysteamin og veksthormoner, fremskritt i KRT, men også individuelle pasienters egenskaper som adherens og psykososiale aspekter generelt kan ha hatt en innvirkning på våre observasjoner som vi ikke kan skille mellom. heller ikke kvantifisere.

Videre kan det ha vært prøvetakingsskjevhet da det sjelden er koordinerte programmer for overgang til spesialiserte sentre i voksen alder og det derfor var svært vanskelig å inkludere voksne pasienter i denne studien. Voksne nefrologer ble kontaktet mye, men rapporterte ikke tilbake. Flertallet av alle pediatriske nefrologisentre i Tyskland som behandler pasienter med cystinose har inkludert dataene sine i registeret til det tyske foreningen for pediatrisk nefrologi. Etter vårt syn vil etablering av nasjonale og internasjonale registre være nøkkelen til å forstå og håndtere denne foreldreløse sykdommen i fremtiden.

Cistanche kapsler

KONKLUSJON

Denne studien er den første som omfattende karakteriserer en stor gruppe pasienter med INC i Tyskland og Østerrike, med fokus på det foregående tiåret. Våre funn understreker at det er behov for kontinuerlig overvåking av effekten av behandling ved sjeldne sykdommer gjennom internasjonale initiativ. Våre resultater bekrefter nylige internasjonale rapporter om at behandling med cysteamin er tilstrekkelig, mens andre sykdomsaspekter, som vekst og behandling av ekstrarenale manifestasjoner, bør optimaliseres i fremtiden.

REFERANSER

1. Gahl WA, Thoene JG, Schneider JA. Cystinose. N Engl J Med. (2002) 347:111–21. doi: 10.1056/NEJMra020552

2. Cystinosis Collaborative Research Group. Kobling av genet for cystinose til markører på den korte armen til kromosom 17. Nat Genet. (1995) 10:246-8. doi: 10.1038/ng0695-246

3. Town M, Jean G, Cherqui S, Attard M, Forestier L, Whitmore SA, et al. Et nytt gen som koder for et integrert membranprotein er mutert i nefropatisk cystinose. Nat Genet. (1998) 18:319-24. doi: 10.1038/ng0498-319

4. David D, Berlingerio SP, Elmonem MA, Arcolino FO, Soliman N, van den Heuvel B, et al. Molekylær basis for cystinose: geografisk fordeling, funksjonelle konsekvenser av mutasjoner i CTNS-genet og potensial for reparasjon. Nephron. (2019) 141:133–46. doi 10.1159/000495270

5. Freed KA, Blangero J, Howard T, Johnson MP, Curran JE, Garcia YR, et al. Slettingen på 57 kb hos cystinosepasienter strekker seg inn i TRPV1 og forårsaker dysregulering av transkripsjon i mononukleære celler i perifert blod. J Med Genet. (2011) 48:563–6. doi: 10.1136/jmg.2010.083303

6. Levy M, Feingold J. Estimering av prevalens i enkelt-gen nyresykdommer som utvikler seg til nyresvikt. Nyre Int. (2000) 58:925–43. doi: 10.1046/j.1523-1755.2000.00250.x

7. Fleige T, Burggraf S, Czibere L, Haering J, Glück B, Keitel LM, et al. Neste generasjons sekvensering som en andre-lags test i high-throughput nyfødtscreening for nefropatisk cystinose. Eur J Hum Genet. (2020) 28:193–201. doi 10.1038/s41431-019-0521-3

8. Hohenfellner K, Bergmann C, Fleige T, Janzen N, Burggraf S, Olgemoeller B, et al. Molekylærbasert nyfødtscreening i Tyskland: oppfølging for cystinose. Mol Genet Metab Rep. (2019) 21:100514. doi 10.1016/j.ymgmr.2019.100514

9. Hohenfellner K, Deerberg-Wittram J. Koordinert, kostnadseffektiv behandling for sjelden sykdom: cystinose poliklinisk konsultasjonsprogram ved RoMed. NEJM Catal Innov Care Deliv. (2020) 1. doi: 10.1056/CAT.19.1116

10. Jamalpoor A, Othman A, Levtchenko EN, Masereeuw R, Janssen MJ. Molekylære mekanismer og behandlingsalternativer for nefropatisk cystinose. Trender i Mol Med. (2021) 27:673–86. doi: 10.1016/j.molmed.2021.04.004

11. Thoene JG, Lemons RM. Cystinakkumulering i cystinotiske fibroblaster fra fritt og proteinbundet cystin, men ikke cystein. Biochem J. (1982) 208:823-30. doi: 10.1042/bj2080823

12. Emma F, Nesterova G, Langman C, Labbe A, Cherqui S, Goodyer P, et al. Nefropatisk cystinose: et internasjonalt konsensusdokument. Nephrol-skivetransplantasjon. (2014) 29(Suppl 4):iv87. doi 10.1093/ndt/gfu090

13. Elmonem MA, Khalil R, Khodaparast L, Khodaparast L, Arcolino FO, Morgan J, et al. Cystinose (CTNS) sebrafiskmutant viser pronefri glomerulær og tubulær dysfunksjon. Sci Rep. (2017) 7:42583. doi: 10.1038/srep42583

14. Ivanova EA, Arcolino FO, Elmonem MA, Rastaldi MP, Giardino L, Cornelissen EM, et al. Cystinosemangel forårsaker podocyttskade og tap forbundet med økt cellemotilitet. Nyre Int. (2016) 89:1037–48. doi 10.1016/j.kint.2016.01.013

15. Bertholet-Thomas A, Berthiller J, Tasic V, Kassai B, Otukesh H, Greco M, et al. Verdensomspennende syn på nefropatisk cystinose: resultater fra en undersøkelse fra 30 land. BMC Nephrol. (2017) 18:210. doi: 10.1186/s12882-017-0633-3

16. Gahl W, Balog J, Kleta R. Nefropatisk cystinose hos voksne: naturhistorie og effekter av oral cysteaminbehandling. Ann Intern Med. (2007) 147:242–50. doi 10.7326/0003-4819-147-4-200708210-00006

17. Pinxten AM, Hua MT, Simpson J, Hohenfellner K, Levtchenko E, Casteels I. Klinisk praksis: en foreslått standardisert oftalmologisk vurdering for pasienter med cystinose. Oftalmol Ther. (2017) 6:93–104. doi 10.1007/s40123-017-0089-3

18. Topaloglu R, Gültekingil-Keser A, Gülhan B, Ozaltin F, Demir H, Ciftci T, et al. Cystinose utover nyrene: gastrointestinal system og muskelinvolvering. BMC Gastroenterol. (2020) 20:242. doi: 10.1186/s12876-020-01385-x

19. Gültekingil-Keser A, Topaloglu R, Bilginer Y, Besbas N. Langsiktige endokrinologiske komplikasjoner av cystinose. Minerva Pediatr. (2014) 66:123–130.

20. Winkler L, Offner G, Krull F, Brodehl J. Vekst og pubertal utvikling i nefropatisk cystinose. Eur J Pediatr. (1993) 152:244-9. doi 10.1007/BF01956154

21. Rohayem J, Haffner D, Cremers JF, Huss S, Wistuba J, Weitzel D, et al. Testikkelfunksjon hos menn med infantil nefropatisk cystinose. Hum Reprod. (2021) 36:1191–204. doi: 10.1093/humrep/deab030

22. Ewert A, Leifheit-Nestler M, Hohenfellner K, Büscher A, Kemper M, Oh J, et al. Ben- og mineralmetabolisme hos barn med nefropatisk cystinose sammenlignet med andre CKD-enheter. J Clin Endocrinol Metab. (2020) 105:dgaa267. doi: 10.1210/clinem/dgaa267

23. Kluck R, Müller S, Jagodzinski C, Hohenfellner K, Bascher A, Kemper M, et al. Kroppsvekst, overarmsfettområde og kliniske parametere hos barn med nefropatisk cystinose sammenlignet med andre pediatriske kroniske nyresykdommer. J Arve Metab Dis. (2022) 11:170. doi 10.1002/jimd.12473

24. Hohenfellner K, Rauch F, Ariceta G, Awan A, Bacchetta J, Bergmann C, et al. Håndtering av beinsykdom ved cystinose: en uttalelse fra en internasjonal konferanse. J Arve Metab Dis. (2019) 42:1019–29. doi 10.1002/jimd.12134

25. Battafarano G, Rossi M, Rega L, Di Giovamberardino G, Pastore A, D'Agostini M, et al. Iboende beindefekter hos cystinotiske mus. Am J Pathol. (2019) 189:1053–64. doi: 10.1016/j.ajpath.2019. 01.015

26. Curie A, Touil N, Gaillard S, Galanaud D, Leboucq N, Deschênes G, et al. Nevropsykologisk og nevroanatomisk fenotype hos 17 pasienter med cystinose. Orphanet J Rare Dis. (2020) 15:59. doi 10.1186/s13023-019-1271-6

27. Kasimer RN, Langman CB. Voksenkomplikasjoner av nefropatisk cystinose: en systematisk gjennomgang. Pediatr Nephrol. (2021) 36:223–236. doi 10.1007/s00467-020-04487-6

28. Manz F, Gretz N. Progresjon av kronisk nyresvikt i en historisk gruppe pasienter med nefropatisk cystinose. European Collaborative Study on Cystinosis. Pediatr Nephrol. (1994) 8:466-71. doi 10.1007/BF00856532

29. Emma F, Van't Hoff W, Hohenfellner K, Topaloglu R, Greco M, Ariceta G, et al. En internasjonal kohortstudie som strekker seg over fem tiår vurderte utfall av nefropatisk cystinose. Nyre Int. (2021) 100:1112–23. doi 10.1016/j.kint.2021.06.019

30. Brodin-Sartorius A, Tete M, Niaudet P, Antignac C, Guest G, Ottolenghi C, et al. Cysteaminbehandling forsinker progresjonen av nefropatisk cystinose hos sene ungdommer og voksne. Nyre Int. (2012) 81:179–89. doi 10.1038/ki.2011.277

31. Ahlenstiel-Grunow T, Kanzelmeyer N, Froede K, Kreuzer M, Drube J, Lerch C, et al. Bytte fra cysteamin med umiddelbar til utvidet frigjøring hos pasienter med nefropatisk cystinose: en retrospektiv virkelighetsstudie med enkeltsenter. Pediatrisk Nephrol. (2017) 32:91–7. doi: 10.1007/s00467-016-3438-x

32. Castro-Balado A, Mondelo-Garcia C, Varela-Rey I, Moreda-Vizcaino B, Sierra-Sanchez JF, Rodriguez-Ares MT, et al. Nyere forskning på okulær cystinose: medikamentleveringssystemer, cysteamindeteksjonsmetoder og fremtidsperspektiver. Farmasøytikk. (2020) 12:1177. doi 10.3390/pharmaceutics12121177

33. Kromeyer-Hauschild K, Wabitsch M, Kunze D, Geller F, Geiß H, Hesse V, et al. Perzentile für den Body-mass-Index für das Kindes- und Jugendalter unter Heranziehung verschiedener deutscher Stichproben. Monatsschr Kinderheilk. (2001) 149:807–18. doi 10.1007/s001120170107

34. Schwartz GJ, Munoz A, Schneider MF, Mak RH, Kaskel F, Warady BA, et al. Nye ligninger for å estimere GFR hos barn med CKD. J Am Soc Nephrol. (2009) 20:629–37. doi 10.1681/ASN.2008030287

35. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD Work Group. KDIGO 2012 klinisk praksis retningslinje for evaluering og behandling av kronisk nyresykdom. Nyre Int Suppl. (2013) 3:1–150. doi 10.1038/kisup.2012.76

36. DuBois D, DuBois E. En formel for å estimere det omtrentlige overflatearealet hvis høyde og vekt er kjent. Arch Intern Med. (1916) 17:863–71. doi 10.1001/archinte.1916.00080130010002

37. R Kjerneteam. R: Et språk og miljø for statistisk databehandling. Wien (2021). Tilgjengelig online på: https://www.R-project.org/

38. Greco M, Brugnara M, Zaffanello M, Taranta A, Pastore A, Emma F. Langsiktig resultat av nefropatisk cystinose: en 20-års erfaring med enkeltsenter. Pediatr Nephrol. (2010) 25:2459–67. doi 10.1007/s00467-010-1641-8

39. Drube J, Wan M, Bonthuis M, Wühl E, Bacchetta J, Santos F, et al. Kliniske anbefalinger for veksthormonbehandling hos barn med kronisk nyresykdom. Nat Rev Nephrol. (2019) 15:577–89. doi 10.1038/s41581-019-0161-4

40. Topaloglu R, Gülhan B, Inözü M, Canpolat N, Yilmaz A, Noyan A, et al. Det kliniske og mutasjonsspekteret til tyrkiske pasienter med cystinose. Clin J Am Soc Nephrol. (2017) 12:1634–41. doi: 10.2215/CJN.00180117

41. Veys KRP, Elmonem MA, Dyck MV, Janssen MC, Cornelissen EAM, Hohenfellner K, et al. Chitotriosidase som en ny biomarkør for terapeutisk overvåking av nefropatisk cystinose. J Am Soc Nephrol. (2020) 31:1092–106. doi 10.1681/ASN.2019080774

42. Wen Y, Ahmada F, Mohrib Z, Weinberg PD, Leake DS. Cysteamin hemmer lysosomal oksidasjon av lipoprotein med lav tetthet i humane makrofager og reduserer aterosklerose hos mus. Aterosklerose. (2019) 291:9–18. doi 10.1016/j.atherosclerosis.2019.09.019

43. Bertholet-Thomas A, Claramunt-Taberner D, Gaillard S, Deschanes G, Sornay-Rendu E, Szulc P, et al. Tenåringer og unge voksne med nefropatisk cystinose viser betydelig skjelettsykdom og kortikal svekkelse. Pediatr Nephrol. (2018) 33:1165–72. doi: 10.1007/s{10}}x

44. Nesterova G, Nesterova G, Williams C, Williams C, Bernardini I, Bernardini I, et al. Cystinose: renal glomerulær og renal tubulær funksjon om samsvar med cystindepletende terapi. Pediatr Nephrol. (2015) 30:945–51. doi: 10.1007/s00467-014-3018-x

Nina O'Connell 1 , Jun Oh2 , Klaus Arbeiter 3 , Anja Büscher 4 , Dieter Haffner 1 , Jessica Kaufeld5 , Christine Kurschat 6 , Christoph Mache7 , Dominik Müller 8 , Ludwig Patzer 9 , Lutz T. Weber 10, Marcus Tönshoff 10 Weitz 12 , Katharina Hohenfellner 13 og Lars Pape1,4

1 Avdeling for pediatriske nyre-, lever- og metabolske sykdommer, Hannover Medical School, Hannover, Tyskland,

2 Avdeling for pediatrisk nefrologi, Universitetssykehuset Hamburg-Eppendorf, Hamburg, Tyskland,

3 avdeling for pediatrisk nefrologi og gastroenterologi, avdeling for pediatri og ungdomsmedisin, Medical University of Vienna, Wien, Østerrike,

4 Barneavdelingen II, Universitetssykehuset i Essen, Universitetet i Duisburg-Essen, Essen, Tyskland,

5 Avdeling for nefrologi og hypertensjon, Medical School of Hannover, Hannover, Tyskland,

6 Institutt II for indremedisin, Senter for molekylær medisin Köln og Senter for sjeldne sykdommer Köln, Det medisinske fakultet og universitetssykehuset Köln, Universitetet i Köln, Köln, Tyskland,

7 Universitetssykehus for barn og unge, Universitetet i Graz, Graz, Østerrike,

8 avdeling for pediatrisk nefrologi, Charité universitetsmedisin, Berlin, Tyskland,

9 Barne- og ungdomssykehus, Elisabeth Krankenhaus, Halle, Tyskland,

10 Avdeling for pediatrisk nefrologi, Barne- og ungdomssykehuset, Universitetssykehuset i Köln, Det medisinske fakultet, Universitetet i Köln, Köln, Tyskland,

11 Barneavdelingen I, Universitetsbarnesykehuset Heidelberg, Heidelberg, Tyskland,

12 Universitetssykehus for barn og unge, Universitetet i Tübingen, Tübingen, Tyskland,

13 Barnesykehus, Klinikum Rosenheim, Rosenheim, Tyskland