Fenotypestandardisering for medikamentindusert nyresykdom

Ravindra L Mehta, MD^1,*, Linda Awdishu, Pharm^D2,* et al

Abstrakt

Legemiddel-indusertnyresykdomer en hyppig årsak til nedsatt nyrefunksjon; Det finnes imidlertid ingen standarder for å identifisere og karakterisere spekteret av disse lidelsene. Vi kalte sammen et panel av internasjonale, voksne og pediatriske, nefrologer og farmasøyter for å utvikle standardiserte fenotyper for legemiddelindusert nyresykdom som en del av fenotypestandardiseringsprosjektet initiert av International Serious Adverse Events Consortium. Vi foreslår fire fenotyper av medikamentindusert nyresykdom basert på klinisk presentasjon: akuttnyreskade, glomerulær, tubulær og nefrolithiasis, sammen med primære og sekundære kliniske kriterier for å støtte fenotypedefinisjonen, og et tidsforløp basert på KDIGO/AKIN-definisjonene av akuttnyreskade, akutt nyresykdom og kronisk nyresykdom. Etablering av årsakssammenheng i medikamentindusertnyresykdomer utfordrende og krever kunnskap om biologisk plausibilitet for det spesifikke stoffet, skademekanisme, tidsforløp og vurdering av konkurrerende risikofaktorer. Disse fenotypene gir et konsistent rammeverk for klinikere, etterforskere, industri og reguleringsorganer for å evaluere stoffets nefrotoksisitet på tvers av ulike miljøer. Vi tror at dette er det første skrittet for å gjenkjenne medikamentindusert nyresykdom og utvikle strategier for å forebygge og håndtere denne tilstanden.

Nøkkelord:Nefrotoksisitet, akuttnyreskade; narkotika; overfølsomhet; bivirkning; tubulær toksisitet; nefrolithiasis; glomerulonefritt; krystalluri

Ta kontakt med:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Cistanche deserticola forebygger nyresykdom, klikk her for å få prøven

Introduksjon

Legemiddel-indusertnyresykdom(DIKD) står for omtrent 19-26 prosent av tilfellene avakuttnyreskade(AKI) hos innlagte pasienter [1]. Det er ingen standarder for å identifisere medikamentindusert nefrotoksisitet og som et resultat - DIKD er ofte ukjent. De siste årene har International Serious Adverse Event Consortium (iSAEC) initiert et fenotypestandardiseringsprosjekt for legemiddelinduserte bivirkninger[2]. I forbindelse med iSAEC har vi utviklet konsensusdefinisjoner for DIKD, tatt i betraktning det brede spekteret og behovet for å balansere praktisk med påliteligheten til klassifikasjonene på tvers av ulike innstillinger.

Konsensusprosess

Med støtte fra iSAEC organiserte vi en serie på åtte telekonferanser etterfulgt av to ansikt-til-ansikt møter med internasjonale, voksne og pediatriske, nefrologer og farmasøyter. Panelet utviklet fenotypiske kriterier ved å bruke en modifisert Delphi-prosess for å tillate identifikasjon av pasienter på tvers av 4 kategorier som representerer spekteret av DIKD, for rekruttering av emner til en genetisk studie av DIKD (DIRECT). Panelet ble delt inn i undergrupper og forsket på spesifikke fenotyper. Kriterier ble oppsummert og presentert for den større gruppen for konsensus. Kriterier ble vurdert i sammenheng med bruk av elektroniske journaler for å screene for pasienter med DIKD både i sykehus og ambulerende omgivelser.

Paneldeltakerne ble bedt om å vurdere de kjente mekanismene for nefrotoksisitet, tidsforløpet for medikamenteksponering og innstillingen som diskutert mer detaljert nedenfor. For fenotypen akutt nyreskade (AKI) ble etablerte definisjoner vurdert som utgangspunkt og tilpasset DIKD (f.eks. AKIN/KDIGO-kriterier for AKI) [3].

Beskrivelse av fenotype

Vi foreslår at DIKD presenteres i en av fire fenotyper: AKI, glomerulær lidelse, tubulær lidelse eller nefrolithiasis/krystalluri. Den kliniske presentasjonen av hver fenotype er basert på en endring i biomarkører og andre bevis: Scr (AKI), proteinuri eller hematuri (glomerulær), elektrolyttavvik (tubulær), ultralydfunn (nephrolithiasis). For å standardisere den innledende fenotypen utviklet vi primære og sekundære kriterier. Vi foreslår at minst ett primærkriterium må oppfylles for alle legemidler som mistenkes for å forårsake DIKD (tabell 1).

Mekanismer

Bivirkninger kan klassifiseres i type A- og B-reaksjoner. Type A-reaksjoner er doseavhengige toksisiteter som er forutsigbare basert på den kjente farmakologien til legemidlet og lindres ved å redusere legemiddeleksponeringen (dvs. dosereduksjon) eller seponering av legemidlet (f.eks. aminoglykosidetoksisitet). Type B-reaksjoner er uforutsigbare basert på den kjente farmakologien til stoffet. Toksisitet er ikke doseavhengig og krever vanligvis seponering av medikamenter for å løse seg (f.eks. akutt interstitiell nefritt fra protonpumpehemmere).

Ofte kan det samme legemidlet presenteres som forskjellige DIKD-fenotyper. NSAIDs kan for eksempel resultere i AKI på grunn av hemodynamiske endringer eller akutt interstitiell nefritis (AIN), eller nefrotisk

variere proteinuri fra glomerulær skade. Risikofaktorene som disponerer individer for å utvikle en bivirkning fra et enkelt legemiddel er i de fleste tilfeller ukjente. Genetiske risikofaktorer dukker opp for utvikling av alvorlige legemiddelinduserte bivirkninger [4]. Ved type A-reaksjoner kan genetisk variasjon i legemiddeleliminering bestemme den totale legemiddeleksponeringen og farmakologisk effekt. For eksempel kan endringer i uttrykket av organiske aniontransportører (OAT) i nyrene føre til økte intracellulære konsentrasjoner av visse antimikrobielle stoffer med økt toksisitet til nyretubuli. Mekanismene som ligger til grunn for type B-reaksjoner er mer komplekse og variable enn type A-reaksjoner. I mange tilfeller av organrettet toksisitet kan den medikamentinduserte sykdommen etterligne andre sykdommer. For eksempel er hydralazin-assosiert glomerulonefritt (GN) immunmediert, kan etterligne lupus eller ANCA-positiv GN, og kan kategoriseres som en type B-reaksjon. Basert på vår nåværende forståelse klassifiserte vi vanlige legemidler assosiert med DIKD i forhold til type A- og B-reaksjoner (tabell 2&3).

Tidsforløpet

Several factors affect the presentation of DIKD, including the drug exposure duration, time course for biomarker change, identification of renal abnormalities, and the duration of the DIKD event. Drugs vary widely in the presentation of nephrotoxicity within each mechanistic type with some causing acute injury (examples: aminoglycosides (Type A) and cephalosporins (Type B)) while others are associated with a slower insidious insult (example: lithium (Type A)). Recognition of DIKD depends on the frequency with which the diagnostic tests are obtained and reviewed and will differ based on the setting (discussed further below). The interplay of factors including the mechanism of toxicity, duration of drug exposure, and frequency of biomarker testing influence the recognition, management and outcomes of DIKD. Based on these observations we propose categorizing DIKD into three broad subsets reflecting the time course of events. These categories build on conceptual models proposed by KDIGO for AKI (considered if the injury develops within 7 days) and CKD (persistence of injury for >90 days). Injury to the kidney beyond 7 days but less than 90 days reflects sub-acute injury similar conceptually to acute kidney disease proposed in KDIGO guidelines. The development of DIKD can similarly be divided into acute (1-7 days), sub-acute (8-90 days), and chronic (>90 dager) etter legemiddeleksponering (figur 1). Vi foreslår å bruke dette rammeverket som en praktisk tilnærming for å bruke de primære kriteriene for alle 4 fenotyper av DIKD som diskutert videre nedenfor. Basert på denne konseptuelle modellen, for hver fenotype, kan det etableres terskler for å oppdage DIKD, definere alvorlighetsgraden og fastslå utvinning.

Omgivelser

Nefrotoksisitet er vanlig i både sykehusinnlagte og ambulerende omsorgsmiljøer, men den rapporterte frekvensen varierer basert på flere faktorer. Innlagte pasienter er generelt sykere, har høyere risiko for eksponering for nefrotoksiner, kontrastmidler og prosedyrer, og overvåkes oftere enn pasienter med ambulerende behandling. Å gjenkjenne DIKD i ambulant omsorg er vanskeligere, mer sannsynlig å bli savnet og ikke rapportert. I tillegg er det vanskeligere å fastslå årsakssammenheng når biomarkørverdier mangler og historien om medikamenteksponering er ufullstendig. Dette er spesielt viktig for AKI-fenotypen, hvor vår nåværende

definisjoner evaluerer endringer i Scr over en bestemt tidsperiode i forhold til en spesifikk referanse. Ofte er denne referansen kreatinin utilgjengelig. Kroniske former for DIKD (f.eks. tubulære lidelser, nefrolithiasis og glomerulære lidelser) er på samme måte mer sannsynlig å bli gjenkjent i klinikker, men det kan være vanskeligere å fastslå årsakssammenheng til et spesifikt medikament.

For å redegjøre for disse faktorene foreslår vi at DIKD-saker oppfyller minimumskriteriene, som følger:

1. Legemiddeleksponeringen må være minst 24 timer før hendelsen.

2. Rimelig bevis for biologisk plausibilitet for årsaksstoffet, basert på kjent mekanisme for medikamenteffekt; metabolisme og immunogenisitet.

3. Fullstendige data (inkludert medisinhistorie, biomarkørkonsentrasjoner, komorbide sykdommer, samtidige risikofaktorer) kreves for å ta hensyn til samtidig risiko og eksponering for andre nefrotoksiske midler.

4. Styrken på forholdet mellom det tilskrivbare stoffet og fenotypen bør være basert på stoffets eksponeringsvarighet, omfanget av primære og sekundære kriterier oppfylt, og tidsforløpet for skaden.

Akutt nyreskade fenotype

Viktige funksjoner

AKI-fenotypen var basert på KDIGO-kriterier med modifikasjoner for å ta hensyn til tilstedeværelsen av underliggende CKD, tidsforløp og innstilling [3]. Siden endringer i serumkreatinin er kjennetegnet for denne fenotypen, inkluderer den akutt tubulær nekrose og akutt interstitiell nefritis. Selv om hemodynamiske endringer er anerkjent for spesifikke legemidler, f.eks. angiotensinkonverterende enzymhemmere (ACE), angiotensinreseptorblokkere (ARB) og ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDs), er det foreløpig ingen konsensusdefinisjoner på hemodynamisk skade. Siden forbigående endringer i kreatinin (vanligvis Stage 1 AKI) kan oppstå fra andre faktorer, f.eks. dehydrering og hypotensjon i forbindelse med legemiddeleksponering, og forsvinne når disse faktorene korrigeres, er det ofte vanskelig å skille primære legemiddelinduserte effekter fra andre faktorer. Nyere studier fra hjertekirurgipasienter eksponert for ACE/ARB tyder på at disse endringene generelt er milde (stadium 1-kriterier), forsvinner med dosereduksjon eller seponering, og kanskje ikke representerer en klinisk signifikant skade [5]. Følgelig, for å øke spesifisiteten, inkluderte vi ikke hemodynamiske endringer som distinkte kriterier, og vi foreslo at de primære kriteriene må oppfylle minimum KDIGO Stage 2, for å bli betraktet som en potensiell DIKD-hendelse (tabell 1).

Den generelle alvorlighetsgraden av AKI skal være basert på KIDGO iscenesettelseskriterier.

For ytterligere å karakterisere AKI-fenotypen basert på den første presentasjonen, foreslår vi de sekundære kriteriene vist i tabell 1. Sekundære kriterier brukes for ytterligere å skille fenotyper (dvs. positiv galliumskanning for AIN), tillate stratifisering og analyse innenfor forhåndsspesifiserte undergrupper ( f.eks. oliguriske vs ikke-oliguriske presentasjoner). AKI-fenotypen i seg selv omfatter flere mekanismer. For eksempel kan nyrefunksjonsforandring reflektere en direkte nefrotoksisk effekt (dvs. ATN fra aminoglykosid eller cisplatin), eller en idiosynkratisk effekt(dvs. AIN fra en protonpumpehemmer). I begge tilfeller vil endringer i Scr og urinproduksjon definere fenotypen, men sekundære kriterier som urin og perifer eosinofili og en positiv galliumskanning kan gi ytterligere klassifisering (tabell 1). Vi foreslår at når det er mulig, vil nyrebiopsidata bli brukt til å bekrefte de underliggende mekanismene (f.eks. AIN vs ATN) og karakterisere fenotypen. Et pasienttilfelle er presentert i figur 2, som viser anvendelsen av AKI-kriteriene for DIKD. I dette AKI-tilfellet har pasienten en betydelig økning i serumkreatinin sekundært til legemiddelskade. I dette tilfellet er det en referanse serumkreatinin før legemiddelstart og gjentatt under behandlingsforløpet for å etablere en klar tidslinje for skade. I tillegg til nyreskade har pasienten et kløeutslett som tyder på at dette kan være en type B-reaksjon. Basert på tidslinjen for medikamenteksponering og plausible mekanismer for toksisitet, er det sannsynlig at hun har vankomycinindusert AKI, men underklassifiseringen av akutt tubulær nekrose versus akutt interstitiell nefritis er vanskelig å etablere uten histologisk bevis. Deretter bekrefter en nyrebiopsi akutt tubulointerstitiell skade og behandlingsplanen inkluderer bytte av antibiotika og en kur med steroider. Nye biomarkører for nyreskade (f.eks. NGAL, KIM-1< il18)="" combined="" with="" functional="" markers="" (e.g.="" serum="" creatinine="" and="" urine="" output)="" may="" permit="" further="" delineation="" of="" these="" events="" including="" transient="" hemodynamic="" alterations,="" and="" could="" aid="" in="" defining="" the="" aki="">

Påvirkning av CKD

For å tillate en klar vurdering av underliggende CKD-status, og for å etablere en standardisert tilnærming for å bestemme utbruddet og varigheten av AKI, standardiserte vi definisjonene av "grunnlinje" og "referanse" Scr-verdier (vedlegg 1). Vi erkjente at i noen tilfeller kan pasienter ha en forhøyet Scr uten en foregående referanseverdi. I disse tilfellene foreslår vi å akseptere en absolutt eller relativ nedgang i Scr tilsvarende et stadium 1 over 48 timer (etter endring av medikamentdose) eller 7 dager (seponering av legemiddel). I disse tilfellene vil nedgangen i Scr måtte oppfylle kriteriene innen 2 uker etter at stoffet ble stoppet for å sikre spesifisitet. Noen former for AKI kan ta lengre tid å løse etter seponering av legemidlet (i tilfelle av AIN) og vil bli kategorisert som en subakutt skade. Utviklingen av AKI i setting av allerede eksisterende CKD krever et lignende nivå av endring i Scr eller urinproduksjon; pasienter må imidlertid oppfylle kriterier for CKD (vedlegg 1).

Effekt av tidsforløp og setting

Siden mange medikamenter manifesterer biomarkørendringer utenfor tidsrammen for den akutte tidsperioden, foreslår vi en subakutt fenotype som krever en lignende alvorlighetsgrad av Scr-endring som i AKI-fenotypen, men som tillater en Scr-økning innen 4 uker fra initiering av medikamentet og i innstillingen for fortsatt legemiddeleksponering eller innen maksimalt to uker etter seponering. For pasienter der en nedgang i Scr skulle betraktes som bevis på nyreskade, må kriteriene oppfylles innen 90 dager etter endring i medikamentdosering eller seponering. Denne tilnærmingen tillater klassifisering og sporing av skader for varighet og utfall.

Glomerulær fenotype

Selv om flere medikamenter har vært assosiert med utvikling av glomerulær skade, er dette en relativt sjelden form for DIKD. Betydelig proteinuri, hematuri og tilhørende urinsedimentavvik er de viktigste kjennetegnene for denne fenotypen; dette må imidlertid skilles fra en primær (f.eks. idiopatisk minimal endringssykdom) eller sekundær (f.eks. diabetes) glomerulær prosess. Følgelig foreslo vi at fenotypen krever en nyrebiopsi under fortsatt medikamenteksponering eller innen 4 uker etter seponering av medikamentet, og viser spesifikke egenskaper som tidligere var assosiert med legemiddeltoksisitet (f.eks. kollapsende fokal segmentell glomerulosklerose med pamidronat). Vi erkjente at biopsifunksjonene ofte ville bli forvirret av andre faktorer (f.eks. samtidige sykdommer) og måtte være i samsvar med legemiddeleksponeringsperioden. Vi valgte et urinprotein til kreatinin (UPCR) og urin albumin til kreatinin (UACR) forhold > 0.8 eller en 24 timers proteinutskillelse

>1 gram per dag som bevis for signifikant proteinuri [6]. Vi foreslo i tillegg at en urinanalyse med mer enn 50 røde blodlegemer per kraftig felt eller dysmorfe røde blodceller (som akantocytter) eller RBC-støp som bevis for betydelig hematuri og glomerulær involvering. Disse definisjonene gjenspeiler kliniske situasjoner der de fleste klinikere vil vurdere en nyrebiopsi. Vi erkjente at UPCR og UACR ikke er likeverdige, men for praktiske formål foreslår vi at begge testene brukes i fravær av en tidsbestemt samling for å identifisere pasienter med mistenkte glomerulære lesjoner. Vi valgte mer spesifisitet ved å definere dette syndromet gitt dets sjeldenhet i motsetning til idiopatiske glomerulære lidelser og andre årsaker til asymptomatisk proteinuri. Figur 2 viser et tilfelle av glomerulær lidelse som fremhever anvendelsen av kriteriene ovenfor med bekreftende bevis på DIKD på nyrebiopsi.

Tubulær lidelse

Legemiddelinduserte tubulære lidelser er beskrevet med flere medisiner som håndteres gjennom tubulære transportmekanismer, og det er mulig at mutasjoner i nyretransportører kan gi opphav til tubulær toksisitet. Flere forskjellige mekanismer har vært implisert avhengig av stedet for legemiddelhåndtering, legemiddeleksponering og behandlingsvarighet. I de fleste tilfeller er disse doserelaterte og ses vanligvis ved kronisk, fortsatt eksponering. Flere mønstre er beskrevet, alt fra isolerte abnormiteter (f.eks. fosfatlekkasje) til mer generaliserte lesjoner som bidrar til en proksimal renal tubulær acidose (RTA) eller et ervervet Fanconis syndrom. I erkjennelse av det brede spekteret av tubulær dysfunksjon, foreslo vi å klassifisere denne fenotypen til å inkludere abnormiteter i urintap av fosfat, glukose, magnesium, kalium og tubulære proteiner eller vannhåndtering. Disse vil være assosiert med sekundære endringer i serumelektrolytter, bikarbonat og pH (tabell 1). Et nøkkelspørsmål er å skille DIKD fra medfødte defekter, andre sykdommer (f.eks. sarkoid) eller toksinmediert tubulær dysfunksjon. Ved tubulære lidelser kan primærkriteriene alene brukes til elektronisk overvåking og påvisning av mulig skade, men sekundære kriterier er avgjørende for å bekrefte diagnosen og forbedre spesifisiteten.

Nefrolitiasis

Medisiner kan utfelles til krystaller avhengig av deres urinløselighet. Utfellingen av medisiner spenner over spekteret av asymptomatisk, isolert krystalluri til obstruktive steiner. Krystalluri kan også føre til AIN. Dette er godt beskrevet med antiretrovirale midler som indinavir som ofte forårsaker isolert krystalluri, men mindre vanlig obstruktiv nefropati. Legemiddelinduserte nyresten er også beskrevet med sulfa-antibiotika og triamteren. I tillegg kan nefrolithiasis være assosiert med RTA-syndromer relatert til tubulære lidelser. Bildediagnostikk er ofte den eneste metoden for å oppdage nefrolithiasis, men er kanskje ikke tilgjengelig i alle tilfeller. Men gitt den høye forekomsten av nefrolithiasis i den generelle befolkningen, er det viktig å demonstrere det tidsmessige forholdet til stoffet og analysere steinsammensetningen, hvis tilgjengelig.

Kombinasjonsfenotyper

Selv om fenotypene har distinkte trekk, kan en pasient utvikle mer enn én fenotype. For eksempel kan medikamentindusert krystalluri og nefrolithiasis føre til AKI fra obstruksjon eller AIN. Vi vurderte at disse kombinasjonsfenotypene er mulige. I slike tilfeller vil hver av fenotypene måtte evalueres uavhengig for å etablere en sammenheng med legemiddeleksponeringen.

Årsaksvurdering og bedømmelse

Årsaksvurderingsverktøy som Naranjo-skalaen har blitt brukt for å tilskrive legemiddelbivirkninger og har blitt modifisert for å forbedre følsomheten for spesifikke typer bivirkninger [7]. Årsaksvurderingsverktøy for DIKD er ikke utviklet eller rapportert. Utfordringer i årsaksvurdering inkluderer eksponeringer for flere medikamenter og samtidige AKI-risikoer. For eksempel vil risikoen for DIKD fra antibiotika ved sepsis bli forsterket av hypotensive episoder og eksponering for kontrastmidler. I disse situasjonene foreslår vi at hvert legemiddel vurderes individuelt med hensyn til dets mulige bidrag til fenotypen og underliggende risikofaktorer som vurderes. Ved multimedikamenteksponering bør hvert årsaksagens klassifiseres (dvs. primært, sekundært) basert på den tidsmessige sammenhengen, omfanget og varigheten av effekten, og kunnskap om den underliggende mekanismen.

Forventet bruk og begrensninger

Det er ingen nåværende systematisk måte å identifisere DIKD gitt variasjonen i presentasjonen med hvert enkelt legemiddel. Fenotypestandardisering gir rammeveiledning til farmasøytisk industri for utvikling av legemidler, til regulatoriske instanser for sikkerhetsovervåking, leger og pasienter for anerkjennelse. Den foreslåtte klassifiseringen krever validering, men kan brukes av reguleringsorganer for å standardisere dokumentasjonen av nyretoksisitet i kliniske studier. Hvis disse kriteriene blir validert i kliniske studier, vil leger ha en enhetlig metode for å beskrive og registrere uønskede legemiddelhendelser og for å informere pasienter om den potensielle risikoen og konsekvensene av spesifikke legemiddeltoksisiteter. Forskere ville bygge på disse innledende fenotypene med nye verktøy, f.eks. skade biomarkører for ytterligere å karakterisere komponentens toksisitet. Elektroniske medisinske journaler (EMR) kan trenes til å identifisere de 4 brede fenotypene og bygge varslingssystemer for farmasøyter og leger for å gjenkjenne stoffets nefrotoksisitet og utvikle kvalitetsmålinger for å forhindre stoffets nefrotoksisitet. Denne tilnærmingen er vellykket implementert av nyere studier i pediatri og voksne som viser forekomsten av legemiddeltoksisitet og effektiviteten til et varslingssystem for å korrigere det [8]. Fenotypestandardiseringen forventes å forbedre gjenkjennelsen av DIKD. Når disse kriteriene er validert, kan de også brukes til kvalitetsmåling. Dette vil forbedre beskrivelsen av epidemiologien til DIKD, som ble demonstrert av Selby og kolleger med implementeringen av KDIGO-kriterier for screening og anerkjennelse av AKI [9]. Vi erkjenner at fenotypekategoriseringen er bred. Imidlertid bringer en hierarkisk kategorisering med primære og sekundære kriterier frem fellestrekk ved skadene for å gi økt gjenkjennelse. De strukturerte sekundære kriteriene skiller skaden ytterligere. For eksempel kan pasienter som er anerkjent som utvisende tubulær dysfunksjon videre kategoriseres som forstyrret vannhåndtering eller syre-base lidelser. Bred kategorisering tar for seg multimekanismene til skade siden definisjonen er basert på biomarkørpresentasjon. Dette letter standard deteksjon og varsling av skade når et anerkjent nefrotoksisk legemiddel administreres. Vi anerkjenner at disse foreslåtte fenotypene ikke inkluderer alle mulige mekanismer for DIKD. Vi har bevisst utelukket hemodynamisk skade fordi det ikke er noen konsensusdefinisjon på hemodynamiske endringer og forbigående AKI. De nåværende KDIGO-definisjonene krever tilstrekkelig vurdering og korrigering av pre-renale faktorer som påvirker gjenkjenningen. I mangel av disse standardiserte definisjonene har vi valgt større spesifisitet. Vi erkjenner at dette kan føre til feilklassifisering hvis effekten er mild, forbigående og begrenset. Vi forventer over tid, med nye biomarkører for pre-renale tilstander, at identifiseringen av hemodynamiske endringer sekundært til DIKD vil forbedres, noe som fører til forfining av AKI-fenotypen. I tillegg, hvis fenotypen er for sensitiv i definisjonen, øker risikoen for å stoppe et medikament for tidlig for pasientbehandling eller stanse utviklingen av et legemiddelkandidat.

Vi anerkjenner flere begrensninger ved det foreslåtte rammeverket. AKI-fenotypen omfatter forskjellige patologiske skader, og fraværet av spesifikke mekanistiske biomarkører gjør differensieringen av AKI klinisk utfordrende. Vi har foreslått KDIGO-kriteriene som en samlende definisjon for å identifisere pasienter og bruke de sekundære kriteriene for å gi ytterligere spesifisitet av arten, størrelsen og omfanget av skaden. Vi forventer at nye biomarkører for nyreskade kan identifisere stedsspesifisitet og kobles med funksjonelle vurderinger, kan vi avgrense fenotypen ytterligere. Den foreslåtte tilnærmingen er praktisk og øker behovet for biomarkører for å skille skade. I tillegg ble de foreslåtte biomarkør cut-offs valgt for spesifisitet, men disse cut-offs bør ikke erstatte klinisk vurdering da det kan være pasienter som utvikler DIKD, men som ikke oppfyller disse tersklene for biomarkør endringer. For eksempel kan en pasient som utvikler en økning i serumkreatinin på grunn av aminoglykosider, men som ikke oppfyller kriteriene for trinn 2 AKI, fortsatt bli diagnostisert med DIKD basert på legens vurdering. De nåværende fenotypene adresserer ikke multimekanismeskaden som en enhet som kan ha en annen prognose enn enkeltmekanismeskader. I tillegg, som nevnt tidligere, fastslår ikke disse definisjonene årsakssammenheng, og ofte kan pasienten bli utsatt for flere legemidler. Å gjenkjenne fenotypen er begrenset av hvor ofte biomarkørmålinger tas, så det er iboende usikkerhet om det nøyaktige tidsforløpet til DIKD. Det praktiske for å bruke de primære og sekundære kriteriene for EMR-screening er ennå ikke bestemt. Selv om DIKD i den brede kategoriseringen mister noe granularitet, forbedrer det gjennomførbarheten av EMR-deteksjonsstrategier.

Konklusjoner

Vi har brukt en konsensusbasert tilnærming for å etablere 4 spesifikke fenotyper for å karakterisere DIKD basert på eksisterende kunnskap om sykdomsmekanismer, tidsforløp og setting. Vi erkjenner de iboende begrensningene ved en konsensustilnærming og fraværet av noen potensiell validering. Vi erkjenner at fenotypene vil bli gjenstand for ytterligere revisjon basert på deres ytelse i prospektive studier. Vi er imidlertid sikre på at disse fenotypene gir et konsistent rammeverk for klinikere, etterforskere og industri- og reguleringsbyråer for å evaluere legemiddeltoksisitet på tvers av ulike miljøer. Vi mener at dette er første skritt for å anerkjenne DIKD og utvikle strategier for å forebygge og håndtere DIKD.

Vedlegg 1: Definisjoner

Akutt nyreskade (AKI):er en prosess som forårsaker en brå reduksjon i nyrefunksjonen, og vil bli definert ved å oppfylle ett av følgende kriterier[3]:

i.en absolutt økning i Scr (større enn eller lik 0,3 mg/dl eller større enn eller lik 26,4 μmol/l) (innen 48 timers tidsvindu) fra referansen Scr

ii. prosentvis økning i Scr på større enn eller lik 50 prosent (1.5-fold fra referanse) innen 7 dager

iii.Reduction in urine output (documented oliguria of < 0.5 ml/kg/hr for >6 timer) til tross for tilstrekkelig væskegjenoppliving når det er aktuelt.

iv. Absolutt reduksjon i Scr på (Større enn eller lik 0,3 mg/dl eller større enn eller lik 26,4 μmol/l) (innen 48 timers tidsvindu) fra referansen Scr

v. Relativ reduksjon i Scr på større enn eller lik 50 prosent (1.5-fold fra referanse) innen 7 dager.

Kronisk nyresykdom (CKD): Prior evidence of markers of kidney damage for ≥ 3 months (microalbuminuria, proteinuria >300 mg/24 timer eller abnormiteter i avbildningstester) eller tilstedeværelse av glomerulær filtrasjonshastighet (GFR)<60 ml/min/1.73="" m2="" for="" ≥3="" months="" calculated="" with="" mdrd="" (modification="" of="" diet="" in="" renal="" disease)="" equation,="" with="" or="" without="" other="" signs="" of="" kidney="" damage="" as="" described="" above.="" chronic="" kidney="" disease="" should="" be="" staged="" from="" stage="" 1="" to="" 5="" based="" on="" the="" calculated="" ckd-epi/ckid="">

Referer kreatinin for å bestemme tidspunktet for AKI:Følgende kriterier bør brukes i preferanserekkefølge avhengig av tilgjengelige verdier

a) Laveste Scr rett før indekshendelse. Må oppfylle følgende kriterier

a. Forut for legemiddeleksponering

b.Innen 90 dager etter indekshendelsen

c.Nærmeste verdi til indekshendelsen

d. Laveste verdi før legemiddeleksponering

a)o 12 måneder for å etablere eGFR-stadium basert på CKD-EPI eller Skid (pediatri)

b) Historisk bevis på CKD basert på standardkriterier: proteinuri, biopsi, ultralydstørrelse

c) Bildestudier i samsvar med CKD

d)For kronisk legemiddeleksponering trenger verdier før legemiddelstart, f.eks. litium

Nyoppstått AKI: Bevis for AKI uten forutgående bevis på nyreskade (normal urinanalyse, normale bildediagnostiske tester og beregnet MDRD (Modification of Diet in Renal Disease) GFR er større enn eller lik 90 ml/min/1,73m2).

AKI på CKD:Bevis for AKI med kriterier for nyreskade som angitt med CKD-definisjon vil bli vurdert som AKI på CKD.

e.Hvis ingen Scr-måling innen 90 dager etter indeksen, bruk sykehusinnleggelsen Scr

b) For fallende Scr-kriterier uten tidligere referanseetikett laveste verdi etter reduksjon eller stans av medikament som referanse

c) For AKI vil fenotypen ha to referanse-SCR-verdier:

a.Referanse 1:

i. Laveste verdi innen 90 dager etter oppstart av primærmedisin

b.Referanse 2:

i. Laveste verdi nærmest oppstart av medikament

1UC San Diego School of Medicine 2UC San Diego Skaggs School of Pharmacy 3UCL Center for Nephrology, Royal Free Hospital, UK 4University College Dublin School of Medicine & Medical Science, Health Sciences Centre, Belfield, Dublin 4, Irland 5University of Sao Paolo 6Albany Medical College 7Care Hospitals, India 8International Serious Adverse Event Consortium 9University of Cincinnati College of Medicine

Referanser

1. Mehta RL, et al. Spektrum av akutt nyresvikt på intensivavdelingen: PICARD-opplevelsen. Nyre Int. 2004; 66(4):1613–21. [PubMed: 15458458]

2. Aithal GP, et al. Kasusdefinisjon og fenotypestandardisering ved legemiddelindusert leverskade. Clin Pharmacol Ther. 2011; 89(6):806–15. [PubMed: 21544079]

3.Gruppe, KDIGOKAKIW KDIGO klinisk praksis for akutt nyreskade. Nyre inter. 2012; 2:1–138.

4.McCormack M, et al. HLA-A*3101 og karbamazepin-induserte overfølsomhetsreaksjoner hos europeere. N Engl J Med. 2011; 364(12):1134–43. [PubMed: 21428769]

5. Joyner JL, et al. Bedømmelse av etiologi ved akutt nyreskade: erfaring fra TRIBE-AKI multisenterstudie. BMC Nephrol. 2014; 15:105. [PubMed: 24996668]

6. Park YH, et al. Hematuri og proteinuri i en masseskoleurinscreeningstest. Pediatr Nephrol. 2005; 20(8):1126–30. [PubMed: 15947990]

7. Naranjo CA, et al. En metode for å estimere sannsynligheten for uønskede legemiddelreaksjoner. Clin Pharmacol Ther. 1981; 30(2):239–45. [PubMed: 7249508]

8.Moffett BS, Goldstein SL. Akutt nyreskade og økende eksponering for nefrotoksisk medisin hos ikke-kritisk syke barn. Clin J Am Soc Nephrol. 2011; 6(4):856–63. [PubMed: 21212419]

Selby NM, et al. Bruk av elektronisk resultatrapportering for å diagnostisere og overvåke AKI hos innlagte pasienter. Clin J Am Soc Nephrol. 2012; 7(4):533–40. [PubMed: 22362062]