Potensiell nevrobeskyttelse av Dendrobium Nobile Lindl Alkaloid i Alzheimers sykdomsmodeller del 1

Abstrakt

For tiden kan behandlinger for Alzheimers sykdom midlertidig lindre symptomene, men kan ikke forhindre nedgang i kognitiv evne og andre nevrodegenerative endringer. Dendrobium nobile Lindl-alkaloid er den viktigste aktive komponenten i Dendrobium nobileLindl.

Alkaloider er nært knyttet til hukommelsen. Alkaloider er naturlige forbindelser i planter med flere funksjoner, som antioksidant og anti-inflammatorisk. I tillegg bidrar alkaloider også til å forbedre kroppens immunitet og hukommelse.

Forskning viser at alkaloider kan fremme dannelse og bevaring av minner gjennom en rekke forskjellige veier. For det første kan alkaloider påvirke frigjøringen av nevrotransmittere, og dermed øke eksitabiliteten til nevroner og fremme nerveledning, noe som er gunstig for å styrke dannelsen av minne. For det andre kan alkaloider øke den metabolske aktiviteten til nevroner i hjernen, akselerere metabolismen av hjerneceller, gjøre det mulig for nevroner å danne nye synaptiske forbindelser raskere og styrke forbindelsene og informasjonsutvekslingen mellom ulike nevroner. Denne egenskapen til å styrke forbindelser mellom nevroner er avgjørende i den menneskelige læringsprosessen.

Samtidig hjelper alkaloider også å lindre stress og angst, og reduserer fysisk og mental spenning. Disse stressene og angstene kan være en av hovedfaktorene som fører til hukommelsestap. Å redusere fysiske og mentale byrder kan hjelpe folk med å konsentrere seg bedre og forbedre læringseffektiviteten.

Når vi supplerer alkaloider, må vi selvfølgelig også være oppmerksomme på å ta dem i passende mengder. Selv om alkaloider har en betydelig effekt på å forbedre hukommelsen, er det ikke nødvendig med overdreven inntak for å oppnå denne effekten, så lenge de tas med måte.

Alt i alt er alkaloider en effektiv måte å forbedre hukommelsen på. Ved å forbedre kroppens stoffskifte og lindre stress og angst, kan alkaloider hjelpe folk å huske og lære bedre, øke arbeidseffektiviteten og skape et mer vellykket liv. Det kan sees at vi trenger å forbedre hukommelsen, og Cistanche deserticola kan forbedre hukommelsen betydelig, fordi Cistanche deserticola har antioksidant-, anti-inflammatoriske og antialdringseffekter, som kan bidra til å redusere oksidasjon og inflammatoriske reaksjoner i hjernen, og dermed beskytte helsen til nervesystemet. I tillegg kan Cistanche deserticola også fremme vekst og reparasjon av nerveceller, og dermed forbedre tilkoblingen og funksjonen til nevrale nettverk. Disse effektene kan bidra til å forbedre hukommelse, læring og tenkehastighet, og kan også forhindre utvikling av kognitiv dysfunksjon og nevrodegenerative sykdommer.

Klikk vet måter å forbedre hjernens funksjon

Dendrobium nobile Lindl alkaloid har vist seg å motstå aldring, forlenge levetiden og utvise immunmodulerende effekter hos dyr. Denne anmeldelsen oppsummerer mekanismene bak de nevrobeskyttende effektene som er rapportert i dyremodeller for Alzheimers sykdom. De nevrobeskyttende effektene av Dendrobium nobile Lindl alkaloid har ikke blitt undersøkt hos pasienter.

Mekanismene som Dendrobium nobile Lindl alkaloid har blitt rapportert for å forbedre kognitiv dysfunksjon i dyremodeller med Alzheimers sykdom kan assosieres med ekstracellulær amyloid plakkproduksjon, regulering av tau-proteinhyperfosforylering, hemming av nevroinflammasjon og neuronal apoptose, aktivering av autofagi og forbedret synaptisk forbindelse.

Stikkord:

Alzheimers sykdom; amyloid plakk; dyremodeller; Dendrobiumnobile Lindl alkaloid; nevrale regenerering; nevrofibrillær floke; nevroinflammasjon;nevrobeskyttelse; farmakokinetikk; Tau protein.

Introduksjon

Alzheimers sykdom (AD) er en progressiv og irreversibel nevrodegenerativ sykdom (Wang et al., 2020; Li et al., 2021; Zeng et al., 2021) og den er spådd å påvirke 131,5 millioner mennesker innen 2050 (Lane et al., 2018) ; Sengoku, 2020).

AD er i ferd med å bli et stort folkehelseproblem med en økende belastning på omsorgspersoner og helsevesenet (DosSantos TC et al., 2018). Det viktigste kliniske trekk ved AD er progressiv kognitiv og hukommelsessvikt, og AD har blitt rapportert å være den vanligste formen for demens hos eldre voksne (Hebert et al., 2003; Povova et al., 2012). Til tross for store gevinster i å forstå AD, er det er hull i vår kunnskap om de molekylære mekanismene til ADpatogenese.

AD har en kompleks og multifaktoriell etiologi, som involverer amyloid (A) plakk, nevrofibrillære floker (NFT), nevrodegenerasjon, synaptisk tap, nevrovaskulær dysfunksjon, og nevroinflammasjon, som samhandler med hverandre for å fremme nevrodegenerasjon (Behl og Ziegler, 2017). Flere terapeutiske strategier. brukes for tiden i klinisk praksis for å forhindre eller forsinke prosessen med AD.

Imidlertid har alle tilgjengelige AD-legemidler begrenset effekt og uønskede bivirkninger (Vaz og Silvestre, 2020). Derfor er det et stort behov for å finne nye medikamentalternativer for AD. Tatt i betraktning at AD er en multifaktoriell sykdom, i motsetning til enkeltmålsaktiviteten til legemidlene som brukes til AD-behandling, har ernæringsmessige forbindelser fordelen av en multimåltilnærming, som kan markere forskjellige molekylære steder i den menneskelige hjernen (Calfio et al., 2020) .

Naturlige forbindelser har tradisjonelt vært en rik kilde for medikamentoppdagelse (Ciccone et al., 2021). Aktive stoffer med anti-amyloid, anti-apoptose, anti-inflammatorisk og neuronal regenereringsfremmende aktiviteter har blitt mye studert (Ciccone et al., 2020).

Flere forbindelser isolert fra planter, rettet mot forskjellige patologiske mekanismer av AD, har blitt rapportert å vise gunstige effekter i AD i prekliniske og kliniske studier (Andradeet al., 2019). Dendrobium er den nest største orkidéslekten. Omtrent 70 Dendrobium-arter finnes i Kina. Dendrobium-urt er en velkjent tradisjonell kinesisk urtemedisin som har immunmodulerende, anti-tumor-, antidiabetiske og antioksidantegenskaper (Teixeira og Ng, 2017).

I Kina har Dendrobiumnobile Lindl blitt brukt som ingrediens for næringsdrikker og matprodukter i tusenvis av år (Sha og Luo, 1980). Dendrobium nobile Lindl alkaloid (DNLA) er den viktigste aktive komponenten i Dendrobium nobile Lindl.

Flere rapporter har demonstrert de nevrobeskyttende effektene av DNLA mot hukommelsessvikt (Li et al., 2011), neuronaland og synaptisk tap (Li et al., 2016), hemming av tau-proteinhyperfosforylering (Liu et al., 2020a,) og apoptose (Chenet al. , 2008) i hippocampus og cortex.

Dendrobium nobile Lindl har tradisjonelt blitt brukt intratradisjonelle kinesiske medisinpreparater som et universalmiddel, så det er verdt å vurdere i etterforskningen av nye naturlige ingredienser for behandling av aldringsrelaterte sykdommer.

Omfattende prekliniske studier har vist at DNLA spiller en rolle i å forsinke utviklingen av AD. Denne gjennomgangen fokuserer på mekanismene som ligger til grunn for DNLA-mediert nevrobeskyttelse i AD. Vi diskuterer effekten av DNLA i ADanimal-modeller og fremhever potensielle terapeutiske mål som skal undersøkes i fremtidige studier.

Søkestrategi

Denne gjennomgangen fokuserte på effekten av DNLA i ulike modeller av Alzheimers sykdom in vivo og in vitro. Vi oppsummerte også de viktigste potensielle mekanismene som ligger til grunn for DNLA-mediert nevrobeskyttelse som forbedrer de patologiske endringene i Alzheimers sykdomsmodeller.

Studier ble hentet fra PubMed- og Google Scholar-databasene ved å bruke følgende søkeord: Alzheimers sykdom, amyloidplakk, Dendrobium nobile Lindl-alkaloid, tau-protein, nevroinflammasjon, nevrofibrillær floke, nevrobeskyttelse og forskjellige mulige kombinasjoner av disse begrepene. Hentetid: fra oppstart til januar 2021.

Strukturell karakterisering av DendrobiumNobile Lindl Alkaloid

Dendrobium, den nest største orkideslekten, er vidt utbredt i Sørøst-Asia, Europa og Australia.Dendrobium er en sympodial epifytisk plante som har blitt brukt i tusen år som en førsteklasses urt og verdsatt folkemedisin i India og Kina (Cakova et al. , 2017).

Omtrent 70 Dendrobium-arter finnes i Kina, men bare to monografier finnes i Chinese Pharmacopoeia (2010-utgaven) (Lam et al., 2015). "Shihu" er et vanlig navn for Dendrobium-arter.

I tradisjonell kinesisk medisin har Dendrobium nobile Lindl blitt brukt som en medisinsk urt for å behandle en rekke lidelser, som å gi næring til magen, øke kroppsvæskeproduksjonen eller fylle på vital essens.

En systemfarmakologisk tilnærming har vist at de aktive ingrediensene i Dendrobium nobile Lindl, inkludert alkaloider, glykosider fenantren og andbenziler, har flere farmakologiske effekter, inkludert styrkende, astringerende, smertestillende, febernedsettende og antiinflammatoriske virkninger (Xu et al., 2013).

Kjemisk sammensetning av dendrobium nobile Lindl alkaloid

De kjemiske komponentene i Dendrobium nobile Lindl inkluderer alkaloider, polysakkarider, fenantren, dibenzyl og andre.DNLA er den aktive ingrediensen ekstrahert fra stammen til Dendrobium nobile Lindl (Piccinelli et al., 2013).

Det totale innholdet av alkaloider i de tørkede stilkene til Dendrobium nobileLindl er omtrent {{0}},3–0,5 %. For å ekstrahere DNLA blir de tørkede stilkene av Dendrobium nobile Lindl kokt i etanol, deretter oppløst med saltsyre, behandlet med petroleumseter og deretter kloroformblanding og til slutt separert gjennom kationbytterharpiks.

Alkaloider oppnås ved frysetørking under vakuum og analyseres ved væskekromatografi-tandem massespektrometri (Nie et al., 2020). De kjemiske strukturene, navnene, formlene og prosentene av totalen i planten eller fra alle alkaloider er gitt i tabell 1.

Farmakokinetikk og vevsfordeling

I en tidligere studie ble superhigh performance væskekromatografi-massespektrometri brukt for å måle Dendrobin i plasmaet til rotter eller mus, og for å utforske farmakokinetikken og vevsfordelingen til Dendrobiumnobile Lindl alkaloid (Du et al., 2018).

Dyrene ble gitt Dendrobin ved intragastrisk administrering, og plasmaet deres ble samlet og analysert 1 time senere. Dendrobin ble påvist i rotteplasma og plasmakonsentrasjonen nådde en topp 11,71 minutter etter sonde.

Som et resultat var Cmax og t1/2 henholdsvis 212,17 µg/L og 351,95 minutter. Farmakokinetikken gir en referanse for å bestemme dosen og administreringsintervallet for DNLA og hjelper til med undersøkelser av sikre og effektive legemiddelkonsentrasjoner i dyremodeller.

Den lave biotilgjengeligheten av legemidler og vanskeligheten med å krysse blod-hjerne-barrieren (BBB) ​​er fortsatt de største hindringene for utviklingen av nye terapier for nevrodegenerative sykdommer. Dendrobin er vidt distribuert i C57-mus (Luet al., 2018b).

Fordelingen av dendrobin i hjernen indikerer at dendrobin kan penetrere BBB, og DNLA har evnen som en nevrobeskyttende forbindelse. Metabolittene i legemiddelmetabolske veier er stort sett forskjellige mellom ulike arter.

Det er derfor nødvendig med passende en nimalmodell for å etterligne metabolisering så nært som mulig og for å gi pålitelige eksperimentelle data for prekliniske studier på effekt og toksikologi.

En tidligere studie rapporterte at metabolittene til Dendrobin i humane levermikrosomer ligner på de i muse- og hundelevermikrosomer (Lu et al., 2018a). Derfor er mus og hunder ideelle modeller for prekliniske studier for å undersøke effekten av DNLA.

Foreslåtte mekanismer for Dendrobium NobileLindl Alkaloid-mediert nevrobeskyttelse ved Alzheimers sykdom

Nevrobeskyttelse innebærer bevaring av nevronalstruktur eller funksjon. Det er nødvendig å identifisere lovende nevroprotektive midler for å forhindre tap av nevroner og derved forhindre eller bremse AD-progresjon. AD er preget av oppbygging av to avvikende proteinaggregater i hjernen, A-plakk og NFT-er.

Vanlige mekanismer for sykdommen inkluderer økte nivåer av proteinaggregering, hyperfosforylering, inflammatoriske prosesser (Ransohoff, 2016), eller apoptose og autofagi (Selkoe, 2001; Wang et al., 2010; Yang et al., 2014).

Økende bevis har indikert at DNLA kan være gunstig for AD. Ulike modeller og deres svar har gitt innsikt i mekanismene til DNLAs nevrobeskyttende effekter. DNLA-medierte mekanismer er vist i tabell 2.

Dendrobium nobile Lindl alkaloid i amyloid nevrotoksisitet

Plakk er hovedkarakteristikken hos AD-pasienter, og A-peptidkaskaden er den mest innflytelsesrike patogenesen til AD (Serrano-Pozo et al., 2011). Dannelsen av A-plakk påvirkes av amyloid forløperprotein (APP) metabolisme. Kort fortalt er -, - og -sekretase essensielle for endoproteolyse av APP. Disintegrin og metalloprotease17 (ADAM17) og ADAM10 er viktige -sekretaser involvert i den ikke-namyloidogene APP-veien.

I den amyloidogene veien katalyserer -sekretaseaktivitetsspaltende enzym (BACE1) på stedet for APP for å produsere et APP C-terminalt fragment, som deretter blir utsatt for sekvensiell intramembranbehandling av -sekretase ved rest 40 eller 42, noe som fører til frigjøring av forskjellige lengde A-peptidene A 40 og A 42 (Jho et al., 2010; Koelsch, 2017).

Måling av A 42/A 40-ratio incerebrospinalvæske har vist seg å forbedre AD-diagnose i klinisk praksis, noe som kan øke sikkerheten til AD-diagnoser i minnesentre (Lehmann et al., 2018,2020). Fordi APP øker BACE1-aktiviteten mot APP-substratet, har BACE1 blitt implisert som APP-sekretase. Flere BACE1-hemmere er utviklet for å hindre A-produksjon og AD-progresjon.

Effektene av DNLA på å motvirke A-avsetning og A-indusert nevrotoksisitet er godt undersøkt. Den første studien for å undersøke dens effekter undersøkte DNLA hos rotter utsatt for liposakkarid (LPS) (Chen et al., 2008). DNLA (40 mg/kg) administrert i 14 dager svekket de kognitive underskuddene betydelig hos LPS-behandlede rotter og reduserte A 1–42 i hippocampus.

Disse funnene ble bekreftet i en annen AD-modell. En 25–35 (10 µg) ble injisert i de bilaterale ventriklene til hannmus, etterfulgt av oral administrering av DNLA (40 mg/kg) i 19 dager. Resultatene viste at DNLA forbedret A 25–35-indusert romlig læring og hukommelsessvikt hos mus, forhindret nevronalt tap i hippocampus og cortex, og økte antallet Nissl-kropper og synapser i nevroner (Nie et al., 2016). I en rotteAD-modell reduserte DNLA APP- og BACE1-proteinuttrykk og generering av A 1–42 i hippocampus (Zhang et al., 2016).

En annen studie rapporterte at DNLA forbedret den romlige lærings- og minnefunksjonen til APP/PS1-mus og økte antallet nevroner og Nissl-legemer (Jiang et al., 2016). Den alderdomsakselererte museutsatte 8-modellen (SAMP8) er en ideell modell for å studie av AD preget av aldersrelaterte lærings- og hukommelsesforstyrrelser (Liu et al., 2020b). I en nylig studie reduserte DNLA uttrykk for A 1–42, APP, PS1 og BACE1, og økte insulinnedbrytende enzym og neprilysinfor A-clearance (Lv et al., 2020).

I in vitro-studier ble en lignende effekt av DNLA observert i primære hippocampale nevroner, der DNLA (350 ng/mL) reduserte proteinuttrykkene til APP, ADAM10, BACE1 og A 1–42, og økte proteinuttrykket av ADAM17 (Huang et al., 2019). Sammen indikerer disse publiserte funnene at DNLA beskytter hippocampalneuroner mot LPS- og A-indusert nevrotoksisitet både invivo og in vitro. Disse handlingene kan være nært forbundet med hemming av A-avsetning.

For more information:1950477648nn@gmail.com