Neuromelanin ved Parkinsons sykdom: Tyrosinhydroksylase og tyrosinase del 1

Abstrakt:

Parkinsons sykdom (PD) er en aldringsrelatert sykdom og den nest vanligste nevrodegenerative sykdommen etter Alzheimers sykdom. Hovedsymptomene på PD er bevegelsesforstyrrelser ledsaget av en mangel på nevrotransmitteren dopamin (DA) i striatum på grunn av celledød av de nigrostriatale DA-nevronene.

De siste årene har flere og flere studier sett en nær sammenheng mellom bevegelsesforstyrrelser og hukommelse. Folks hukommelse og kognitive evner kan forbedres gjennom passende trening, men langvarig sittestilling og mangel på trening vil påvirke det menneskelige nervesystemet og til og med føre til kognitiv svikt, hukommelsessvekkelse og andre problemer.

For det første kan trening fremme blodsirkulasjonen i hjernen, og dermed øke næringstilførselen til nevroner, øke stoffskiftet og fremme dannelsen av nye nevroner. Denne forbedringen kan øke hjernens kapasitet og fleksibilitet samtidig som den fremmer dannelsen og vedlikeholdet av nevrale nettverk, og dermed forbedre folks hukommelse og læringsevner.

For det andre kan trening også fremme kroppens blodsirkulasjon, og forbedre kroppens stoffskifte og immunforsvar, og dermed styrke kroppens motstand og forhindre forekomst av ulike sykdommer. Disse sykdommene påvirker ikke bare folks fysiske helse, men påvirker også hjernen deres, og reduserer deres kognitive evner og hukommelse.

I tillegg, gjennom passende trening, kan folk frigjøre fysisk og psykisk stress og lindre følelser som angst, spenning og depresjon. Disse følelsene vil ikke bare påvirke en persons mentale tilstand, men også skade hjernen, påvirke folks hukommelse og læringsevner. Derfor kan riktig trening fremme fysisk og mental helse og forbedre folks hukommelse og læreevne.

Oppsummert er det en nær sammenheng mellom bevegelsesforstyrrelser og hukommelse. Riktig trening kan fremme helsen til kroppen og hjernen, og forbedre folks kognitive evner og hukommelse. Derfor bør vi delta aktivt i idrett og opprettholde en sunn livsstil for å forbedre vår fysiske og mentale helse og livskvalitet. Det kan sees at vi trenger å forbedre hukommelsen, og Cistanche deserticola kan forbedre hukommelsen betydelig fordi Cistanche deserticola er et tradisjonelt kinesisk medisinsk materiale som har mange unike effekter, en av dem er å forbedre hukommelsen. Effekten av Cistanche deserticola kommer fra de mange aktive ingrediensene den inneholder, inkludert garvesyre, polysakkarider, flavonoidglykosider, etc. Disse ingrediensene kan fremme hjernens helse gjennom en rekke forskjellige veier.

Klikk på Know for å forbedre korttidshukommelsen

To hovedhistopatologiske kjennetegn eksisterer ved PD: cytosoliske inklusjonslegemer kalt Lewy-legemer som hovedsakelig består av -synukleinprotein, hvor oligomerene som produseres ved feilfolding anses å være nevrotoksiske, og forårsaker DA-celledød; og svarte pigmenter kalt nevromelanin (NM) som er inneholdt i DA-neuroner og reduserer markant i PD.

Syntesen av humant NM anses å være lik den av melanin i melanocytter; melaninsyntese i huden er via DOPAquinone (DQ) av tyrosinase, mens NM-syntese i DA-neuronsis via DAquinone (DAQ) av tyrosinhydroksylase (TH) og aromatisk L-aminosyredekarboksylase (AADC).

DA i cytoplasma er svært reaktivt og antas å bli oksidert spontant eller av uidentifisert tyrosinase til DAQ og deretter syntetisert til NM. Intracellulær NM-akkumulering over en spesifikk terskel har blitt rapportert å være assosiert med DA-neurondød og PD-fenotyper.

Denne gjennomgangen rapporterer nylig fremgang i biosyntesen og patofysiologien til NM i PD.

Nøkkelord:

dopamin; locus coeruleus; melanin; neuromelanin; noradrenalin; Parkinsons sykdom;substantia nigra; tyrosinase; tyrosinhydroksylase.

1. Neuromelanin (NM) ved Parkinsons sykdom

Parkinsons sykdom (PD) er en menneskespesifikk, progressiv, aldringsrelatert sykdom, og den nest vanligste nevrodegenerative sykdommen etter Alzheimers sykdom [1]. I 1817 publiserte James Parkinson i London "An Essay on the Shaking Palsy", den første omfattende kliniske beskrivelsen av en lidelse senere kalt Parkinsons sykdom. Hovedsymptomene på PD er motoriske symptomer, som skjelvinger, bradykinesi, stivhet og posturalinstabilitet, så vel som ikke-motoriske symptomer inkludert anosmi, forstoppelse, søvnløshet, REM-søvnadferdsforstyrrelser (RBD), angst, depresjon, tretthet, kognitiv svikt [1].

De fleste PD er sporadisk uten familiær historie (sPD). Bare 5–15 prosent av tilfellene er familiær PD (fPD) [2,3]. Patofysiologien til PD ble undersøkt ved biokjemisk analyse av post-mortem PD-hjerner i midten av det 20. århundre [4–7].

Selv om patofysiologien til PD fortsatt er ukjent, antas sPD å være forårsaket av de kombinerte effektene av miljømessige og genetiske faktorer. Hovedsymptomene på PD, som er en bevegelsesforstyrrelse, er kjent for å være forårsaket av en reduksjon i nevrotransmitter dopamin (DA) i striatum i basalgangliene på grunn av nevrodegenerasjon av nigrostriatale DA-neuroner, og tilskudd av DA av den direkte forløperen L{ {0}},4-dihydroksyfenylalanin (L-DOPA) er fortsatt gullstandarden for farmakoterapi av PD etter fem tiår siden 1970-tallet [1,7,8].

L-DOPA-behandling er svært effektiv for å lindre mange kjernesymptomer ved PD, men den forhindrer ikke progresjon av nevrodegenerasjon og resulterer senere i redusert ineffektivitet og ulike bivirkninger som dyskinesi [7,8].

Oppdagelsen av årsaks- eller mottakelighetsgenene til forskjellige fPD, siden slutten av 1900-tallet, har i stor grad fremmet klargjøringen av den molekylære mekanismen til sPD [3]; fPD kalles i rekkefølgen for oppdagelse av genloci som PARK1 ( -synuklein, SNCA [9,10]) og PARK2 (parkin, PRKN [3,11,12]). Mer enn 20 PARKer er rapportert. Forkortelsen PARK er avledet fra navnet PARKinson.

Mutasjoner i noen genesin fPD anses å være forårsakende og også relatert til mottakelighetssteder i sPD, for eksempel -synukleingenet (SNCA og PARK1) [9,10], parkin (PARK2) [3,11], PTEN-indusert putativ kinase 1 (PINK1 og PARK6) [13,14], og leucinrik repeterende kinase 2 (LRRK2 ogPARK8) [15–18].

Det er to hovedhistopatologiske kjennetegn ved PD i degenererende nigrostriatalDA-neuroner, dvs. Lewy-legemer og reduksjon av neuromelanin (NM) i substantia nigra (SN) (Figur 1): (1) Friedrich Heinrich beskrev cytosoliske inklusjonslegemer kalt Lewy-legemer i 1912 [ 19]. Lewy-legemer inneholder -synukleinprotein som hovedproteinkomponenten, og de fibrillære oligomerene av -synukleinprotein produsert ved feilfolding antas å være beneurotoksisk og forårsake DA-celledød [20].

Mutasjon av -synuklein-genet (SNCA) ble funnet, i 1997, å forårsake en dominant fPD (PARK1) der degenererende dopaminnevroner inneholder både Lewy-legemer som inneholder -synuklein og svart pigment NM [9,10].

Av disse grunner har -synukleinproteinet blitt grundig undersøkt i DA-nevrodød i sPD. Et gjenstående spørsmål er imidlertid om Lewy-legemer er observert i dominantfPD som PARK1 (SNCA), men ikke i recessiv fPD som PARK2 (PARKIN). (2) En svartpigment NM, som observeres i menneskelig SN, øker gradvis under normal aldring hos friske personer [21].

NM er rik på hjernen til mennesker, men dens tilstedeværelse er også rapportert i hjernen til aper, mus, rotter, hunder og hester [22,23]. Konstantin Tretiakoff [24], i 1919, rapporterte at NM markant redusert i SN av PD-hjerner.

En reduksjon i NM i nigrostriatale DA-neuroner i SN pars compacta (SNpc), synlig med det blotte øye, er det viktigste histopatologiske tegnet på PD. Forskjellig fra Lewy-kropper, er NM observert i sPD, dominant fPD og recessiv fPD.

NM finnes også i noradrenalin (NE) nevroner i human locus coeruleus (LC), hvor NE nevroner også degenererer ved PD. I motsetning til -synukleinproteinet i Lewy-legemer som har fått stor oppmerksomhet, er biosyntesen og patofysiologien til NM ved PD. forbli mindre kjent. En grunn er at belysningen av de kjemiske strukturene til NM har vært vanskelig på grunn av det lille innholdet bare i postmortem menneskehjerner.

Imidlertid har de kjemiske egenskapene og biosynteseveien til NM blitt belyst de siste to tiårene basert på utviklingen av kjemisk mikroanalyse av NM isolert fra SN av post-mortem menneskelige hjerner [25–27], og patofysiologien til NM har også blitt gradvis belyst.

Figur 1. To histopatologiske kjennetegn ved PD i nigrostriatal DA. Fibrillære oligomerer produsert ved feilfolding antas å være nevrotoksiske og forårsake DA-celledød.

Neuromelanin (NM) er også relatert til nevrodegenerasjon og DA-celledød fordi NM demper oksidativt stress for nevrobeskyttelse. a-Syn, a-synuklein; NM, neuromelanin; TH, tyrosinhydroksylase; AADCaromatic aminosyre decarboxylase; ROS, reaktive oksygenarter.

2. Biosyntese av nevromelanin (NM): tyrosinhydroksylase og tyrosinase

Den pigmenterte NM i det humane SN har blitt estimert å være avledet fra DA og cystein i et molforhold på 2:1 [27.

Det er rapportert at forskjellige katekolmetabolitter er inkorporert i NM i SN dopaminneuronene og NE nevronene i LC, dannet ved oksidativ deaminering av katekolaminer med monoaminoksidase (MAO) og etter reduksjon og oksidasjon med aldehyddehydrogenase (ALDHog aldehydreduktase (AR) ): DOPA, 3,4-dihydroksyfenyleddiksyre (DOPAC) og 3,4dihydroksyfenyletanol (DOPET) som dopaminmetabolitter 3,4-dihydroksymandelsyre(DOMA) og 3,4-dihydroksyfenyletylen; glykol (DOPEG) som NE-metabolitter [27-30](Figur 2).
Basert på disse resultatene har veien for NM-biosyntese via DA-oksidasjon til DAquinone (DAÃ) eller NE-oksidasjon til NEquinone blitt foreslått å være lik den for melaninbiosyntese som involverer den iboende veien til DOPAquinon (DQ) i menneskelig hud og hår [31] .

I tillegg har det blitt foreslått at forskjellige katekolmetabolitter er inkorporert i NM, inkludert DOPA, DOPAC, DOMA, DOPET og DOPEG, som er metabolitter av DA og NE dannet ved oksidativ deaminering av monoaminoksidase etterfulgt av oksidasjon/ved reduksjon 29] (Figur 3).

Figur 2. Metabolisme av katekolaminer. (DOPA) 3,4-dihydroksyfenylalanin; (DA)dopamin; (NE) noradrenalin; (EN) epinefrin; (3-OMD) 3-O-metyldopa; (3MT) 3-metoksytyramin; (DOPAL) 3,4-dihydroksyfenylacetaldehyd; (NMN) normetanefrin;(DOPEGAL) 3,4-dihydroksyfenylglykolaldehyd; (MN) metanefrin; (MOPAL) 3-metoksy4-hydroksyfenylacetaldehyd; (DOPAC) 3,4-dihydroksyfenyleddiksyre; (DOPET) 3,4-dihydroksyfenyletanol; (MOPEGAL) 3-metoksy-4-hydroksyfenylglykolaldehyd; (DOMA)3,4-dihydroksymandelsyre; (DOPEG/DHPG) 3,4-dihydroksylfenyletylenglykol/3,4-dihydroksyfenylglykol; HVA: homovanillinsyre; MOPET: 3-metoksy-4-hydroksyfenyletanol;(VMA) vanillylmandelsyre; (MOPEG/MHPG) 3-metoksy-4-hydroksyfenyletylenglykol/3-metoksy-4-hydroksyfenylgykol. (TH) tyrosinhydroksylase; (AADC) aromatisk aminosyredekarboksylase; (DBH) dopamin- -hydroksylase; (PNMT) fenyletanolamin N-metyltransferase; (COMT) katekol-O-metyltransferase; (MAO) monoaminoksidase; (ALDH) aldehyddehydrogenase; (AR) aldehydreduktase. Enzymnavn er vist i kursiv for klarhetens skyld. Tilpasset fra [28] med mindre modifikasjoner.

Figur 3. Syntese av neuromelanin i SN eller LC. Mulig deltakelse av forskjellige katekolaminmetabolitter som er kjent for å være tilstede i forskjellige områder av hjernen som kan være inkorporert i NMin substantia nigra (SN) eller locus coeruleus (LC).

I tillegg til DA og NE og de tilsvarende Cys-derivatene, antas disse andre metabolittene også å være inkorporert i NM. (O) representerer oksidantene. Tatt

For more information:1950477648nn@gmail.com