Prediktiv verdi av urinaquaporin 2 for akutt nyreskade hos pasienter med akutt dekompensert hjertesvikt Ⅱ

3. Resultater

3.1. Pasientkarakteristikker

Totalt ble 189 voksne pasienter (129 menn og 60 kvinner) undersøkt.AKIble diagnostisert hos 69 (36,5 %) pasienter. Sammenlignet med pasienter i ikke-AKI-gruppen, hadde de i AKI-gruppen følgende egenskaper: de var eldre, hadde mindre sannsynlighet for å ha LVEF og mer sannsynlig å haKronisk nyre sykdom(CKD) eller hypertensjon, og hadde høyere baselineserum kreatinin, Nedrehemoglobin, oghøyere kaliumnivåer(p < 0.05). Når det gjelder biomarkørene av interesse, medianenserum BNP nivåervar 1210 pg/mL og 479 pg/mL, og median UAQP2-nivåer var henholdsvis 61,5 ng/mL og 30,9 ng/mL iAKI og ikke-AKIgrupper (p < {{0}}.001). For å kompensere for variasjon i urinfortynning ble urin UAQP2-verdier justert i henhold til UCr. Median UAQP2/Cr-nivåer i AKI- og ikke-AKI-gruppene var henholdsvis 1,09 fmol/mg og 0,35 fmol/mg (p < 0,001; Tabell 1). I tillegg økte nivåene av både serum BNP og UAQP2 med AKI-alvorlighetsgrad (figur 1).

HVOR LANG TAR DET FOR CISTANCHE Å ARBEID FOR NYRESYKDOMSPASIENTER?

Tabell 1. Baseline-karakteristikker for pasienter innlagt på grunn av hjertesvikt med eller uten AKI.

AKI,akutt nyreskade; BNP,natriuretisk peptid i hjernen; Hb,hemoglobin; LVEF, venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon; MAP, gjennomsnittlig arterielt trykk; UAQP2, urinutskillelse av aquaporin 2; UCr,urin kreatinin; WBC, antall hvite blodlegemer. Kontinuerlige data presenteres som gjennomsnitt ± standardavvik eller median (25., 75. persentil).

Figur 1. Nivåer av serum BNP (a) og urin AQP2 (b) på tvers av KDIGO-stadier. Forkortelser: AQP2, aquaporin 2; BNP, hjernenatriuretisk peptid; KDIGO, Nyresykdom: Forbedring av globale resultater. Forkortelser: BNP, hjernenatriuretisk peptid; UAQP2, urinutskillelse av aquaporin 2; UCr, urinkreatinin. Figur 1. Nivåer av serum BNP (a) og urin AQP2 (b) på tvers av KDIGO-stadier. Forkortelser: AQP2, aquaporin 2; BNP, hjernenatriuretisk peptid; KDIGO, Nyresykdom: Forbedring av globale resultater. Forkortelser: BNP, hjernenatriuretisk peptid; UAQP2, urinutskillelse av aquaporin 2; UCr, urinkreatinin.

Omtrent halvparten av AKI-pasientene hadde stadium 2 eller 3 AKI (tabell 2). Til slutt gjennomgikk syv (11,1 %) av AKI-pasientene hemodialyse. Totalt 24 pasienter hadde det sammensatte utfallet av AKI og dødelighet på sykehus. Pasienter i AKI-gruppen hadde et betydelig lengre sykehusopphold. Pasientene hadde også en tendens til å ha høyere dødelighet på sykehus, høyere reinnleggelse innen 180 dager og høyere reinnleggelse innen 365 dager enn deres ikke-AKI-motparter, selv om forskjellen var ikke-signifikant (tabell 2).

Tabell 2. Sykehusutfall og reinnleggelsesrate for pasienter innlagt på grunn av hjertesvikt med eller uten AKI.

3.2. Association of Serum BNP, UAQP2, and the Risk of AKI

Når kjent risiko for AKI ikke ble justert for, var høyere serum BNP, UAQP2 og normalisert UAQP2 signifikant assosiert med økt risiko for AKI (modell 1 i tabell 3). Disse biomarkørene forble signifikant assosiert med risikoen for AKI til tross for ytterligere justeringer for alle kovariater (modell 5 i tabell 3). Derimot var assosiasjonen mellom disse tre biomarkørene og risikoen for det sammensatte utfallet (AKI stadium 3 og sykehusdødelighet) ikke signifikant med justering for kovariater.

Tabell 3. Forening av BNP, UAQP2 og UAQP2/Cr med risiko for AKI og sammensetningen av AKI stadium 3 og dødelighet på sykehus

Tabell 4. Diskriminering mellom AKI og sammensetningen av AKI stadium 3 og dødelighet på sykehus: mottakeroperasjonskarakteristisk kurveanalyse av biomarkørene for hjertesvikt og nyredysfunksjon.

3.4. 180-Dagsoverlevelsesrater for undergrupper med høy og lav biomarkør

The optimal cutoffs of UAQP2 and normalized UAQP2 were >35.3 ng/mL and >0,83 fmol/mg, henholdsvis (tabell 4). Uansett om UAQP2 ble normalisert eller ikke, ble det imidlertid ikke observert noen signifikant forskjell i 180-dagers overlevelsesrater for de høye kontra lave undergruppene (figur 3).

Figur 3. Kumulative dødelighetsrater under 180-dagers oppfølging av pasienter, med stratifisering av den optimale grensen for UAQP2 (a) og UAQP2/UCr (b). Forkortelser: UAQP2, urinutskillelse av aquaporin 2; UCr, urinkreatinin.

4. Diskusjon

Så vidt vi vet er dette den første studien for å evaluere UAQP2-nivåer i AKI blant CCU-pasienter med ADHF. Uavhengig av om de ble normalisert av UCr, var UAQP2-nivåene signifikant høyere hos de med AKI enn hos de uten. I tillegg økte UAQP2-nivåene med AKI-stadiet. Selv etter at alder, kjønn, diabetes mellitus, hypertensjon, gjennomsnittlig arterielt trykk, LVEF og baseline kreatinin ble justert, var UAQP2-nivået assosiert med risikoen for AKI. UAQP2 demonstrerte også rettferdig diskriminerende AKI og det sammensatte resultatet av stadium 3 AKI og dødelighet på sykehus. Våre funn støtter det diagnostiske potensialet til UAQP2 i AKI for personer med ADHF.

Neurohormonell aktivering spiller en nøkkelrolle ved kardiorenalt syndrom. Etter hvert som hjertesvikt blir mer alvorlig, senkes blodtrykket og nyreperfusjonen forverres, noe som forårsaker aktivering av henholdsvis baroreseptor og renin-angiotensin-aldosteronsystem [34]. Neuhormonell aktivering forverrer allerede nedsatt hjertefunksjon ytterligere, noe som igjen fører til ytterligere forverring av målorganfunksjonen, og danner en ond sirkel [35]. Blant de komplekse nevrohormonelle aktiveringsveiene spiller AVP en viktig rolle ved hjertesvikt [36]. Hos pasienter med hjertesvikt forårsaker reduksjon i effektivt sirkulasjonsblodvolum paradoksalt nok en økning [37,38]. I nyrene binder AVP seg til V2-reseptoren, noe som fører til økt produksjon av syklisk adenosinmonofosfat, som ytterligere forårsaker AQP2-fosforylering via proteinkinase A og transporterer AQP2 til den apikale membranen til hovedceller [39,40]. AVP-mediert vannretensjon og fortynningshyponatremi er utbredt hos pasienter med hjertesvikt og etter hjertekirurgi [41,42]. Spesielt er UAQP2-nivået nært assosiert med AQP2 i nyrene [23,24]. Funnene våre er i samsvar med gjeldende teorier om den patofysiologiske rollen til AVP i kardiorenalt syndrom og støtter den diagnostiske verdien av UAQP2 for å oppdage AKI hos pasienter med ADHF.

AKI er vanlig hos individer med ADHF, og en tradisjonell diagnose av AKI gjennom kreatininmetoden er begrenset av dens 24–72 timers forsinkelse fra debut til forhøyelse [13]. Tidligere studier har også støttet bruk av biomarkører for å forbedre diagnosen og prognosen av AKI i den kritisk syke befolkningen [43,44]. Klinikere kan sette inn nefroprotektive tiltak for å forbedre pasientresultatene hvis AKI oppdages tidlig [6]. Selv om noen eksperter har uttrykt tvil om bruken av biomarkører for å oppdage AKI hos ADHF-pasienter på grunn av deres inkonsekvens, er det nåværende funnet av UAQP2-økning i AKI blant pasienter med hjertesvikt lovende på grunn av dens potensielle terapeutiske rolle. For tiden er V2-reseptorantagonister som tolvaptan kommersielt tilgjengelige og brukes til pasienter med tilstander som spenner fra hjertesviktrefraktære til konvensjonelle diuretika [45]. En fersk studie av Imamura et al. foreslått å bruke UAQP2 for prediksjon av responsen på tolvaptan hos pasienter med dekompensert hjertesvikt [46]. I en relativt bevart samlekanal stimulerer plasma-AVP AQP2-fosforylering og transport til den apikale membranen til hovedceller, og UAQP2 kan brukes som en funksjonell biomarkør for samlekanalen [46]. Derimot er UAQP2 nesten uoppdagelig hos pasienter som ikke reagerer på tolvaptanterapi, slik som pasienter med avansert CKD eller diabetisk nefropati, muligens på grunn av forverring av samlekanalfunksjonen [46–49]. Dessuten foreslo en fersk studie også endringer i UAQP2 som kan brukes til å forutsi tolvaptan-responsen hos pasienter med autosomal dominant polycystisk nyresykdom [50]. Vårt funn av økte UAQP2-nivåer hos AKI-pasienter med ADHF kan hjelpe med å identifisere en mulig kandidat for pasienter som reagerer på tolvaptanbehandling. I tillegg var sikkerhetsprofilen til tolvaptan gunstig, og pasientene opplevde kun mindre bivirkninger, som tørste og munntørrhet [51]. Ytterligere undersøkelse er nødvendig for å vurdere bruken av UAQP2-veiledet tolvaptanterapi hos ADHF-pasienter med AKI.

UAQP2-høyden i ADHF-indusert AKI er kanskje ikke universell i alle AKI-scenarier. Reduksjoner i eksosomale UAQP2-nivåer har blitt målt i flere dyremodeller av AKI, inkludert I/R, lipopolysakkarid (LPS)-indusert, cisplatin-indusert og gentamicin-indusert nyreskade [30–32,39,52]. Asvapromtada et al. rapporterte signifikant reduserte nivåer av exosom UAQP2 under alvorlig AKI indusert av I/R. Apikal handel med AQP2 i hovedcellen reduseres også ved I/R-indusert nyreskade. I tillegg ble det rapportert redusert urinosmolalitet og økt urinvolum hos unilaterale I/R AKI-rotter, noe som tyder på en alvorlig urinkonsentrasjonsdefekt [30]. I tillegg, i LPS-indusert AKI, er uttrykket av AQP2 også redusert til tross for en markert økning i serum-AVP-nivåer [53]. En forklaring på en slik forskjell i UAQP2-nivåer kan være den varierende patofysiologien til AKI; AKI er et syndrom med heterogen etiologi, og ulike AKI-modeller har varierende mekanismer for nyreskade. For eksempel spiller AVP en viktig rolle i patofysiologien til ADHF-relatert AKI, men mye mindre i andre typer AKI. Ved unilateral I/R AKI kan en endotelin-1 økning hemme AVP-indusert vannpermeabilitet via endotelin type B reseptorer [30,54]. Akselerert nedbrytning av AQP2-protein ble foreslått for LPS-indusert AKI [53]. En annen mulig forklaring kan være forskjellig tidspunkt for målingen av UAQP2 i forhold til starthendelsen. Vi målte UAQP2 når pasienter ble innlagt på CCU, mens reduserte UAQP2-nivåer kan observeres på dag 7 i en bilateral I/R-rottemodell. Sekvensiell måling av UAQP2 hos pasienter med ADHF kan gi mer innsikt. I motsetning til tidligere studier, som målte eksosomal UAQP2, analyserte vi den totale UAQP2 i denne studien. AQP2 finnes både i løselig form og membranbundet form i urinen, og UAQP2 er hovedsakelig lokalisert i lavtetthetseksosomet [55]. UAQP2 i eksosomet er dermed proporsjonal med UAQP2-nivåene som helhet [20,55]. I likhet med løselig UAQP2 er det eksosomale UAQP2-nivået korrelert med det renale AQP2-nivået [56]. ELISA ble brukt i vår studie for å kvantifisere UAQP2, som måler både eksosomale og løselige former av UAQP2 med god ytelse [57]. Selv om eksosomal UAQP2-måling kan være en god kandidat, er den optimale metoden for å isolere eksosomer fortsatt omdiskutert [58]. Videre studier er nødvendig.

Vår studie har flere begrensninger. Først målte vi UAQP2 bare én gang for å forutsi AKI hos ADHF-pasienter. Sekvensiell måling av biomarkører kan bedre reflektere nyreskade og forbedre prediktiv kraft. I tillegg var plasma-AVP-nivåer utilgjengelige i vår studie. For det andre krever både rollene og uttrykket til UAQP2 i AKI med ADHF ytterligere undersøkelser. Mekanismen for urinsekresjon av AQP2 er fortsatt dårlig forstått. Ytterligere dyremodellering kan bidra til å ekstrapolere den nøyaktige mekanismen og anvendelsene av UAQP2 i ADHF med AKI. For det tredje ble urineksosomer ikke evaluert i vår studie på grunn av tekniske begrensninger. Til slutt er ytterligere prospektive studier berettiget for å utforske bruken av UAQP2 for AKI, gitt den lille prøvestørrelsen og observasjonsdesignet til vår studie.

5. Konklusjoner

Oppsummert viser UAQP2 akseptabel diskriminerende kraft for tidlig påvisning av AKI hos pasienter med ADHF, så vel som serum BNP. I tillegg kan kombinasjonen av de to markørene tjene som en ny, ikke-invasiv biomarkør for å skille AKI. Kombinasjonen hadde den høyeste AUROC; dermed har den potensialet for tidlig identifisering av AKI. Ytterligere studie er nødvendig for å evaluere sammenhengen mellom UAQP2-nivåer og tolvaptan-respons i AKI for pasienter med ADHF.

Forfatterbidrag: Conceptualization, C.-HC og Y.-CC; metodikk, C.-HC og Y.-CC; programvare, M.-JC; validering, GK og C.-CL; formell analyse, M.-JC, GK og C.-CL; undersøkelse, P.-CF og C.-HC; ressurser, M.-JC, C.-HC og Y.-CC; datakurering, M.-JC; skrive-original utkast utarbeidelse, M.-JC; skrive-gjennomgang og redigering, M.-JC og C.-HC; visualisering, C.-HC; tilsyn, C.-HC; prosjektadministrasjon, C.-HC; finansieringsanskaffelse, C.-HC og M.-JC Alle forfattere har lest og godtatt den publiserte versjonen av manuskriptet.

Finansiering: Denne studien ble støttet av tilskudd fra departementet for vitenskap og teknologi og Chang Gung Memorial Hospital Research Program (NSC 103-2314-B-182A-040, 103-2314-B{ {4}}A-018- MY3, CORPG3J0591 og CORPG5H0081).

Uttalelse fra Institutional Review Board: Studien ble utført i henhold til retningslinjene i Helsinki-erklæringen og godkjent av Institutional Review Board of Chang Gung Memorial Hospital. (nr. 201401993B0, godkjent 6. februar 2017).

Informert samtykkeerklæring: Informert samtykke ble innhentet fra alle personer som var involvert i studien.

Datatilgjengelighetserklæring: Dataene presentert i denne studien er tilgjengelig på forespørsel fra den tilsvarende forfatteren. Dataene er ikke offentlig tilgjengelige på grunn av personvern/etiske begrensninger.

Anerkjennelser: Forfatterne takker Alfred Hsing-Fen Lin og Ben Yu-Lin Chou for deres hjelp med statistisk analyse.

Interessekonflikter: Forfatterne erklærer ingen interessekonflikter.

Referanser

1. Ronco, C.; Haapio, M.; Hus, AA; Anavekar, N.; Bellomo, R. Kardiorenalt syndrom. J. Am. Coll. Cardiol. 2008, 52, 1527–1539. [CrossRef] [PubMed]

2. Bagshaw, SM; Cruz, DN Epidemiologi av kardiorenale syndromer. Bidrag. Nephrol. 2010, 165, 68–82. [CrossRef] [PubMed]

3. Heywood, JT; Fonarow, GC; Costanzo, MR; Mathur, VS; Wigneswaran, JR; Wynne, J.; Komiteen, ASA-etterforskerne. Høy forekomst av nyresvikt og dens innvirkning på resultatet hos 118 465 pasienter innlagt på sykehus med akutt dekompensert hjertesvikt: En rapport fra ADHERE-databasen. J. Card. Mislykket. 2007, 13, 422–430. [CrossRef] [PubMed]

4. Doshi, R.; Dhawan, T.; Rendon, C.; Rodriguez, MA; Al-Khafaji, JF; Taha, M.; Vinn, TT; Gullapalli, N. Forekomst og implikasjoner av akutt nyreskade hos pasienter innlagt på sykehus med akutt dekompensert hjertesvikt. Turnuskandidat. Emerg. Med. 2020, 15, 421–428. [CrossRef] [PubMed]

5. Ostermann, M.; Zarbock, A.; Goldstein, S.; Kashani, K.; Macedo, E.; Murugan, R.; Bell, M.; Forni, L.; Guzzi, L.; Joannidis, M.; et al. Anbefalinger om biomarkører for akutt nyreskade fra Acute Disease Quality Initiative Konsensuskonferanse: En konsensuserklæring. JAMA Nett. Åpent 2020, 3, e2019209. [CrossRef]

6. Mehta, RL; McDonald, B.; Gabbai, F.; Pahl, M.; Farkas, A.; Pascual, MT; Zhuang, S.; Kaplan, RM; Chertow, GM Nefrologisk konsultasjon ved akutt nyresvikt: Betyr timing noe? Er. J. Med. 2002, 113, 456–461. [CrossRef]

7. Guerchicoff, A.; Stone, GW; Mehran, R.; Xu, K.; Nichols, D.; Claessen, BE; Guagliumi, G.; Witzenbichler, B.; Henriques, JP; Dangas, GD Analyse av biomarkører for risiko for akutt nyreskade etter primær angioplastikk for akutt hjerteinfarkt med ST-segment elevasjon: Resultater av HORIZONS-AMI studien. Kateter. Cardiovasc. Interv. 2015, 85, 335–342. [CrossRef]

8. Vifte, PC; Chang, CH; Chen, YC Biomarkører for akutt kardiorenalt syndrom. Nephrology 2018, 23 (Suppl. S4), 68–71. [CrossRef]

9. Maisel, AS; Mueller, C.; Fitzgerald, R.; Brikhan, R.; Hiestand, BC; Iqbal, N.; Clopton, P.; van Veldhuisen, DJ Prognostisk nytte av plasmanøytrofil gelatinase-assosiert lipocalin hos pasienter med akutt hjertesvikt: NGAL-evalueringen sammen med B-type NaTriuretic Peptide i forsøk med akutt dekompensert hjertesvikt (GALLANT). Eur. J. Hjertesvikt. 2011, 13, 846–851. [CrossRef]

10. Yang, CH; Chang, CH; Chen, TH; vifte, PC; Chang, SW; Chen, CC; Chu, PH; Chen, YT; Yang, HY; Yang, CW; et al. Kombinasjon av biomarkører i urin forbedrer tidlig påvisning av akutt nyreskade hos pasienter med hjertesvikt. Circ. J. 2016, 80, 1017–1023. [CrossRef]