Primær hyperoksaluri: Den voksne nefrologens synspunkt

ABSTRAKTHos voksne,primær hyperoksaluri(PH) er ikke alltid like tydelig som hos barn, noe som fører til forsinket eller til og med glemt diagnose. Ved diagnosen i voksen alder,PHutvikler seg vanligvis i langsommere hastighet, og fokus er like mye på forebygging av tilbakevendende nyrestein som på å bevare nyrefunksjonen. Den mest tragiske presentasjonen er når diagnosen stilles etter den primære ikke-funksjonen til et nyretransplantat for behandling av tidligere ukjentnyresykdom. Tilbakevendende steiner,nefrokalsinoseog trekk ved systemisk oksalose kan alle ha trekk. Av disse grunner bør det vurderes å screene for denne sjeldne tilstanden ved bruk av biokjemiske og/eller genetiske midler, men være forsiktig med å utelukke vanlige differensialdiagnoser. Slik innsats bør synkroniseres med diagnostiske metoder for andresjeldne nyresykdommer. 

Nøkkelord: klinisk presentasjon, diagnostisering av sjeldne sykdommer,nyrestein, primær ikke-funksjon, screening for sjelden sykdom

KLIKK HER FOR Å FÅ URTER CISTANCHE FOR NYREFUNKSJON

Primær hyperoksaluri(PH) når diagnostisert hos barn gir ofte opphav til en alvorlig fenotype, spesielt hvis diagnostisert hos svært små barn, og fører ofte tilnyresykdom i sluttstadiet(ESRD) [1]. Omvendt, hos de fleste voksne pasienter med PH er fokuset på forebygging av tilbakevendende steiner minst like mye som å bevare nyrefunksjonen, spesielt ved PH type 2 og 3 [2, 3]. Progresjonen av sykdommen er langsommere hos pasienter diagnostisert i voksen alder sammenlignet med den alvorlige spedbarnsformen [26], men dessverre kan dette føre til en redusert følelse av at det haster med behandling, da tilstanden ikke oppfattes som 'livstruende'. Et stort fokus i den voksne befolkningen er følgelig hvordan man kan diagnostisere pasienter med PH som ellers aldri ville ha fått en diagnose.

SCREENING OG KLINISK PRESENTASJON HOS VOKSNE

Kliniske ledetråder hos voksne Presentasjonsmåten hos voksne er mye mer variert når det gjelder symptomer, tidspunkt og alvorlighetsgrad sammenlignet med barn, så diagnostiske strategier må ta hensyn til dette. Det er viktig å merke seg at PH kan diagnostiseres i alle aldre, selv hos eldre, men i mange tilfeller kan en historie med steiner i tidligere liv (eller til og med i barndommen) bli fremkalt i ettertid. PH3, spesielt, kan være savnet; f.eks. ble PH3 diagnostisert hos en 78-år gammel mann etter en nefrektomi uten stein [4]. Her er noen vanlige presentasjonsmåter hos voksne:

• Primær ikke-funksjon av en nyretransplantasjon – dessverre er dette fortsatt en vanlig diagnosemetode, og det er mange kasusrapporter [5, 6], som alle peker på at en mottaker uten en diagnose for ESRD, men med en historie med nyrestein og/eller nefrokalsinose bør undersøkes for primær hyperoksaluri før de blir listet for nyretransplantasjon.

• Kalsiumoksalatsteiner med progressiv kronisk nyresykdom (CKD) – dette er en av de mest suggestive presentasjonene, spesielt i tilfeller der det er tørt urinsediment. Bortsett fra å vurdere akutt nyreskade på grunn av en akutt steinhendelse, kan det hende at nefrologer ikke umiddelbart vurderer en sammenheng mellom en historie med steinsykdommen (noen ganger i en fjern fortid) og pågående progressiv ikke-proteinurisk CKD. Disse pasientene bør henvises til en spesialist stoffskifteklinikk (hvis tilgjengelig) eller et spesialistsenter for oppfølging, da bulksykdom også bør vurderes. I mange sentre kan dette føre til en nyrebiopsi for å få en histologisk diagnose, og dette kan vise trekk ved oksalose [7]. Disse inkluderer kalsiumoksalatkrystaller, ofte best verdsatt i polarisert lys, og noen ganger trekk ved akutt betennelse som ikke forventes i tilfeller med tørt urinsediment. Vi vil sterkt oppfordre til å vurdere nyrebiopsi i disse tilfellene.

• Uforklarlig ikke-proteinurisk CKDeller nefrokalsinose - noen ganger er historien om steiner i en fjern fortid eller ikke i det hele tatt, eller ble aldri lagt merke til av pasienten. Igjen, i mange sentre, ville dette føre til en nyrebiopsi som burde gi en pekepinn på diagnosen [8]. Selv tilstedeværelsen av en enkelt kalsiumoksalatkrystall i nyrevevet ved lysmikroskopi bør betraktes som unormalt og bør utløse videre undersøkelse. Svært sjeldne kan trekk ved systemisk oksalose være det presenterende trekk hos voksne, f.eks. paraplegi [9] eller kardiomyopati (selv om dette var i tilfellet med PH2) [10].

• Familiehistorie – siden primære hyperoksalurier er autosomale recessive, er en familiehistorie med nyrestein i seg selv mindre nyttig for diagnose. Unntak inkluderer kaskadescreening etter et kjent tilfelle i familien eller hvis det er slektskap. • Enhver pasient med kalsiumoksalatstein (spesielt hvis ren kalsiumoksalat) – dette er mer kontroversielt, da selvfølgelig de fleste nyresteiner er laget av kalsiumoksalat og de aller fleste av disse vil ikke skyldes primær hyperoksaluria. Steinanalyse (selv av en historisk stein) kan vise kalsiumoksalatmonohydrat uten fosfat og relativt jevn mineraltetthet i PH1, selv om variasjon er mulig. Stereomikroskopisk analyse av overflaten og det indre av kalsiumoksalatsteiner gir en kraftig måte å skille mellom PH1 og ikke-genetisk hyperoksaluri [25]. Men slike fasiliteter og ekspertise er ikke tilgjengelig i mange sentre og biokjemiske/genetiske tester er ofte raskere å arrangere. Tilstedeværelsen av nefrokalsinose i en kalsiumoksalatsteindanner bør øke muligheten for ikke-idiopatiske steiner, slik som primære hyperoksalurier av enhver type [11–13]. Tjuefire timers testing for oksalatutskillelse er fortsatt bærebjelken i screeningen og bør utføres hos alle pasienter med tilbakevendende kalsiumoksalatsteiner [14].

• Hyperoksaluri oppdaget ved rutinemessig oppfølging av en pasient med kalsiumoksalatsteiner – dette er vanligvis etter screening med 24-h urinsamling viser tilstedeværelsen av hyperoksaluri. Dette er en av de vanligste årsakene til å be om spesifikk testing for primær hyperoksaluri og er forklart mer detaljert nedenfor.

High-throughput screening

Er screening nødvendig for å identifisere voksne med PH? For en sjelden tilstand med variert presentasjon og ofte alvorlige utfall som nå kan behandles, er det fornuftig å vurdere et bredere screeningprogram hos potensielt berørte pasienter. Kravene er høy gjennomstrømning, høy sensitivitet, en klar definisjon av den valgte populasjonen og en billig og lett å utføre test. Det er ingen enkelt test som oppfyller disse kriteriene, men alternativene inkluderer punkturinprøver og kanskje urinkrystallvurdering, selv om sistnevnte ikke er mye brukt [15]. I tillegg må tester inkludere påvisning ikke bare av PH1, men også av PH2 og PH3. Punkturinprøver for glykolat, glyserat og 4-hydroksy-2-oksoglutarat har god sensitivitet, spesielt for PH2 og PH3 [16]. Det må være en mekanisme for å håndtere mulige falske positiver og tilby genetisk testing til de som screener positive. Screening for hyperoksaluriske tilstander bør også kombineres med identifisering av andre sjeldne sykdommer, med sikte på å forhindre langsiktig skade på endeorganene, f.eks. som foreslått i UK Rare Disease Strategy [24]. Slik screening er best plassert innenfor veier for å undersøke uforklarlig CKD.

HENSYN VED DIAGNOSE AV HYPEROXALURI HOS VOKSNE

If the presentation suggests that an adult patient may have an underlying hyperoxaluric condition, the next step would usually be a 24-h urine collection for oxalate (sometimes oxalate: creatinine ratio on spot urine, although this would usually require a 24-h collection for confirmation). This may not be possible if a suspected patient is oliguric; in this case, plasma oxalate may be useful [17]. Even if hyperoxaluria is confirmed (approximately >400 μmol/24 timer), må følgende vurderes:

Enterisk hyperoksaluri Hos voksne er dette relativt vanligere enn hos barn og er viktig å diagnostisere, da behandlingen er helt annerledes [18]. Selv om noen årsaker som tarmreseksjon eller fedmekirurgi er åpenbare, kan andre årsaker være ganske subtile, for eksempel malabsorpsjon forbundet med udiagnostisert mild inflammatorisk tarmsykdom. Tidligere var primær hyperoksaluri en eksklusjonsdiagnose etter å ha vurdert de mange årsakene til enterisk hyperoksaluri, men med billige genetiske skjermer som ble tilgjengelig, kan det snart bli lettere å utelukke primær hyperoksaluri først.

Primær hyperoksaluri type 2 og 3 Hos voksne kan alvorlighetsgraden av fenotypen til disse typene PH være større enn for PH1 i noen tilfeller [2]. Derfor må screeningtester se etter alle disse. Ett alternativ er screening av urinmetabolitt, som når den ble utført i et spesialistlaboratorium var effektiv for påvisning av glyserat (for PH2) og 4-hydroksy- 2-oksoglutarat og 3-dihydroksyglutarat (for PH3) [ 19].

Begrensninger og konsekvenser av genetisk testing

Gentesting er bare nyttig hvis vi vet hvilke gener vi skal se på. Det er mange pasienter med såkalt idiopatisk hyperoksaluri som har høy urinoksalatutskillelse (ofte innenfor verdiområdet som sees ved PH-syndromer), men som ikke har positive genetiske tester og ingen overbevisende kliniske bevis på enterisk hyperoksaluri. Derfor vil en stor rolle forbli for urinoksalatmåling. Påvirkningen av genetiske diagnoser på familier, spesielt hvis det er slektskap, må også vurderes.

Ingen rolle for leverbiopsi i klinisk praksis

Flere mutasjoner blir beskrevet, men det er vanskelig å forutsi respons på pyridoksin fra genetikk alene [20]. Leverbiopsi kan hjelpe ved å gi informasjon om AGXT-enzymaktivitet og også bidra til å bekrefte patogenisiteten til nye mutasjoner. Men å skaffe levervev er svært invasivt, med åpenbare risikoer. I tillegg må de histologiske prøvene innhentes ferske og transporteres frosne til et laboratorium som er i stand til å utføre analysen, men det er svært få laboratorier som kan tilby denne tjenesten. Som et resultat anbefales ikke leverbiopsi i klinisk praksis.

BEHANDLINGSALTERNATIVER

Behandling av pasienter med vedvarende hyperoksaluri og risiko for steindannelse har vært avhengig av høyt væskeinntak og bruk av krystalliseringshemmere som kaliumalkali, noe som kan redusere steinrisiko, selv om det ikke er noen studier på PH-pasienter [17]. Siden kilden til oksalat for det meste er endogen, er en lav oksalatdiett til liten fordel. Unngåelse av salt- og volumdeplesjon, eller bruk av diuretika, er forsvarlig for å forhindre dannelse av kalsiumoksalatkrystaller i nefronet, som kan forårsake forverring av nyrefunksjonen [21]. Mange pasienter diagnostisert i ungdomsårene fortsetter i voksen alder uten utvikling av ESRD. De med god respons på pyridoksinbehandling kan normalisere urinoksalatutskillelsen og opprettholde god nyrefunksjon. Hos andre forblir oksalatutskillelsen forhøyet, med risiko for både steiner/nefrokalsinose og eventuell progresjon til ESRD. Gjentatte steindannelser kan føre til behov for steinfjerningsprosedyrer.

Med bruken av effektive oksalatsenkende legemidler som midler som hemmer leverenzymer i oksalatveien som glykolatoksidase og laktatdehydrogenase [22, 23], kan det ha en innvirkning på langtidsprognosen for nyrefunksjon og tilbakefall av steiner, selv om data fortsatt venter.

KONKLUSJONER

Screeningstrategier for voksne pasienter mistenkt for PH er for tiden avhengige av en høy indeks for mistanke. De med en historie med nyrestein eller nefrokalsinose og progressiv CKD, eller etablert ESRD ved presentasjon, har behov for evaluering for genetiske former for nyresykdom, da disse ofte øker risikoen for CKD. Dette kan inkludere urinstudier for oksalat eller andre metabolitter i den endogene oksalatveien, med oppfølgende genetisk testing hos passende pasienter. Selv om neste generasjons sekvensering kan gjøre genetisk testing til den første valgstrategien i fremtiden, vil anerkjennelse av hyperoksaluri sannsynligvis forbli bærebjelken ettersom det vil tillate diagnostisering av ikke-PH-tilstander og gi et middel til å overvåke behandling. Strategier for genetikk bør synkroniseres med forsøk på å diagnostisere andre årsaker til sjelden nyresteinsykdom eller CKD.

REFERANSER

1. Cochat P, Rumsby G. Primær hyperoksaluri.N Engl J Med2013; 369: 649–658 

2. Garrelfs SF, Rumsby G, Peters-Sengers Het al.Pasienter medprimær hyperoksaluri type 2 har betydelig sykelighet ogkrever nøye oppfølging.Nyre Int2019; 96: 1389–1399 

3. Martin-Higueras C, Garrelfs SF, Groothoff JWet al.En rapportfra European Hyperoxaluria Consortium (OxalEurope)Register på en stor gruppe pasienter med primær hyperoksaluritype 3.Nyre Int2021; 100: 621–635 

4. Richard E, Blouin JM, Harambat Jet al.Sen diagnose av primærhyperoksaluri type III.Ann Clin Biochem2017; 54: 406– 411 

5. Rios JFN, Zuluaga M, Higuita LMSet al.Primær hyperoksaluridiagnostisert etter nyretransplantasjon: rapport om 2 tilfellerog litteraturgjennomgang.J Bras Nefrol2017; 39: 462–466 6. Cai R, Lin M, Chen Zet al.Primær hyperoksaluri diagnostisertetter nyretransplantasjonssvikt: en leksjon fra 3saksrapporter og litteraturgjennomgang.BMC Nephrol2019; 20: 224 

7. Geraghty R, Wood K, Sayer JA. Kalsiumoksalat krystallavsetningi nyren: identifikasjon, årsaker og konsekvenser. Urolithiasis2020; 48: 377–384 

8. El-Reshaid K, Al-Bader D, Madda JP. Primær hyperoksalurihos en voksen mann: en sjelden årsak til nyresykdom i sluttstadietmen potensielt dødelig hvis feildiagnostisert.Saudi J Nyre DisTranspl2016; 27: 606–609

9. Dieudonné Y, Eprinchard L, Léon Eet al.Paraplegi som presentasjonav primær hyperoksaluri.CEN Case Rep2018; 7: 313–315

10. Schulze MR, Wachter R, Schmeisser Aet al.Restriktiv kardiomyopatihos en pasient med primær type hyperoksaluriII.Clin Res Cardiol2006; 95: 235–240

Supportive Service Of Wecistanche - Den største cistanche-eksportøren i Kina:

E-post:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tlf:+86 15292862950

Butikk:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop