Prionprotein: molekylet av mange former og ansikter del 2

5. Prionprotein og iskemiske slag

I forrige seksjon observerte vi at knockout-dyr er mer sårbare for oksidativt stress. Studier støtter ideen om at PrPC fungerer som en antioksidant ved å regulere glutationreduktaseaktivitet [117,118] og ved å regulere superoksiddismutase (SOD) gjennom ionebinding [119–123].

Oksidativt stress er et fenomen hvor kroppen produserer for mange frie radikaler og andre aktive oksidanter under fysiologiske og patologiske forhold, som overskrider klaringskapasiteten, og dermed forårsaker skade på celler og vev. Mange studier har vist at oksidativt stress er nært knyttet til mange sykdommer som Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom, Alzheimers sykdom, etc.

Nyere studier har imidlertid påpekt at en moderat mengde oksidativt stress kan bidra til å forbedre hukommelsen. Noen forskere mener at en moderat mengde oksidativt stress kan stimulere nevroner til å produsere flere antioksidanter, og dermed forbedre deres evne til å tolerere oksidativt stress, beskytte nevroner mot forstyrrelser fra feilaktige signaler, og dermed forbedre læring og hukommelse.

I tillegg har studier vist at en moderat mengde oksidativt stress også kan fremme dannelsen og styrkingen av synapser, som også er en nøkkelfaktor i hukommelsen. Forskere har funnet ut at noen gunstige oksidative stressmolekyler kan stimulere dannelsen av synapser og fremme styrkingen av synapser, og dermed forbedre lærings- og hukommelsesfunksjoner.

Derfor, for å forbedre hukommelsen, bør vi ikke motstå oksidativt stress overdrevent. En moderat mengde oksidativt stress er gunstig for menneskekroppen, og det kan fremmes og håndteres ved å trene og innta mat rik på antioksidanter. Samtidig må vi også være oppmerksomme på å kontrollere graden av oksidativt stress og sørge for at det er innenfor et moderat område for å oppnå best mulig helse- og hukommelsesforbedrende effekt. Det kan sees at vi trenger å forbedre hukommelsen, og Cistanche kan forbedre hukommelsen betydelig fordi Cistanche er et tradisjonelt kinesisk medisinsk materiale med mange unike effekter, hvorav en er å forbedre hukommelsen. Effekten av Cistanche kommer fra de ulike aktive ingrediensene den inneholder, inkludert garvesyre, polysakkarider, flavonoidglykosider osv. Disse ingrediensene kan fremme hjernens helse på mange måter.

Klikk vet 10 måter å forbedre hukommelsen

PrP-knockout-mus viste redusert beskyttelse mot ROS, mens prion-infiserte mus viste økte nivåer av oksidativt stress, mest sannsynlig som en konsekvens av et PrPC-tap av funksjon [124–126].

Under oksidativt stressforhold øker PrP mRNA-nivåer, noe som innebærer at oksidativt stress oppregulerer PrPC-uttrykk [127]. Iskemisk hjerneslag er en tilstand der tap av blodstrøm i et hjerneområde forårsaker hypoksiske tilstander og hjerneskade [128].

PrP-knockout-dyremodeller utsatt for iskemi viste intensiv iskemisk skade og redusert sjanse for regenerering, mens muligheten for PrPC-syntese resulterte i PrPC-overuttrykk og redusert iskemisk skade [127].

Studier på iskemiske slag har indikert at PrPC-overekspresjon kan redusere lesjonsstørrelsen sammenlignet med villtypemus, og tilskriver PrPC en beskyttende rolle iniskemiskade [129–135].

Etter en iskemisk fornærmelse er PrPC assosiert med nevrobeskyttende og regenerative prosesser ved å interagere med forskjellige cytosoliske og transmembrane signalproteiner.

Blant annet har PrPC vært assosiert med oppregulering av ekstracellulær signalregulert kinase (ERK1/2) [133,136,137], aktivering av fosfatidylinositol3-kinase/proteinkinase B/Akt (PI3K/Akt)-veien [138– 142], modulering av N-metylD-aspartat (NMDA) reseptormediert toksisitet [143], aktivering av den cAMP-avhengige proteinkinase A (PKA) veien [144–146] og interaksjon med stress-induserbart protein 1(STI1) [ 146], alt resulterer i nevronoverlevelse, nevrittutvekst og nevrobeskyttelse.

PrPC er en reseptor for Fyn-kinase, et medlem av Src-familien av tyrosinkinaser (SFK) [146]. Gjennom Fyn-kinaseaktivering medierer PrPC oligomer-indusert toksisitet inneurodegenerative sykdommer [147–150] og fremmer neurittutvekst ved fosforylering av GluN2A-domenet til det neuronale celleadhesjonsmolekylet (NCAM) [151].

Fynkinase og andre medlemmer av SFK-familien er involvert i iskemisk skade [152–155]. Hemmingen av SFK-er i en global iskemimodell og inhiberingen av Fyn-mediert fosforylering av GluN2A i en modell av neonatal HII resulterte i økt nevronaloverlevelse [ 156–158] mens overuttrykket av Fyn i modellen av neonatal HII førte til økt hjerneskade [159].

Inhiberingen av SFK-er i en musemodell av iskemi resulterte også i et redusert iskemisk volum og forbedret cerebral funksjon etter provokasjon [155].

Siden denne effekten ikke ble sett hos Fyn-knockout-mus, mistenker vi at andre ligander enn Fyn-kinase også kan påvirke gjenoppretting av iskemifornærmelser [155]. PrPC-fragmenter ble også vist å være involvert i iskemisk hjerneslag.

Fragmenter N1 og N2 ble vist å virke beskyttende under cellulært stress [160–162] og modulere hvilen til nevrale stamceller i voksennevrogenese ved hjerneslag [163], mens PrPC-fragmenterC1 og C2 var involvert i å regulere p53-avhengig apoptose og celleoverlevelse [164]. Fragment Cl ble funnet å være beriket i små EV-er (EV-er) hvor det virket på samme måte som virale overflateproteiner [165,166].

På grunn av dette kan det påvirke den intercellulære informasjonsutvekslingen mellom sEVs og deres målceller, samt bidra til deres opptak [63]. Brenna et al. studerte likhetene mellom det cellulære opptaket av hjerneavledede sEVs fra PrP-knockout-mus og villtypemus etter et hjerneslag [128].

De viste at sEVslacking PrP ble tatt opp betydelig raskere med større effektivitet og ble lettere sortert i lysosomer enn sEVs som inneholdt PrP og fragment C1 [128].

FragmentN1 ble også funnet å være involvert i å regulere interaksjonene mellom mikroglia og andre hjerneceller. En nylig in vitro-studie på en blandet nevronal avstamning og mikroglia-kokultursystem viste at fragment N1 stimulerte en endring i cellemorfologi og metabolisme og induserte Cxcl10-sekresjon [167].

Videre ble fragment N1 vist å påvirke mikroglia til å endre membransammensetningen til et høyere GM1-innhold på interaksjonsstedene med de omkringliggende cellene i en samkultur, men bare ved direkte celle-til-celle-kontakt [167].

Fragment N1 ble også foreslått for å beskytte nevroner mot staurosporin-indusert Caspase-3-aktivering i en iskemisk modell av rottenetthinnen [60]. Disse resultatene støttes av in vitro-studier der uttrykket av PrPC var beskyttende mot staurosporin eller anisomycin-indusert apoptose [144,146]. Fragment N1 er også relatert til nevrobeskyttelse ved nevrodegenerative sykdommer, som diskuteres mer detaljert i neste avsnitt.

I nærvær av forankret PrPC, kan rekombinant PrP (recPrP) indusere ERK1/2 og Akt-signalering på mesenkymale stamceller som kan støtte nevronal differensiering [168], fremme neurittutvekst og lette aksonal vekstkjegleveiledning [169].

Nylig ble det rapportert at recPrP fremmer neurittutvekst og Schwann-cellemigrasjon gjennom ERK1/2-banen [170].

Aktiveringen involverte NMDA-reseptorer, lavdensitetslipoproteinreseptorrelatert protein-1 (LRP1), SFK-er og Trk-reseptorer; det så ut til å foregå uavhengig av forankret PrPC [170].

I denne mekanismen spilte SFK-er en kritisk rolle i recPrP-initiert cellesignalering ved å aktivere Trk-reseptorer, som er oppstrøms for ERK1/2 [170,171]. Selv om recPrP mangler glykosylering, kan det betraktes som en passende analog av utskilt PrP.

Prionprotein- og prionproteinfragmenter er knyttet til intercellulær kommunikasjon og signalering, oksidativt stress og nevrobeskyttelse og utgjør et attraktivt mål for behandling og regulering av disse mekanismene. Likevel bør det gjennomføres ytterligere studier for å bekrefte effekten av disse molekylene i de nevnte mekanismene.

6. Prionprotein og nevrodegenerasjon

Nevrodegenerasjon er det progressive tapet av strukturen eller funksjonen til nevroner, som til slutt kan involvere celledød. På molekylært nivå er nevrodegenerasjon koblet til akkumulering av feilfoldede proteiner.

Akkumulering av proteinaggregater forårsaker mitokondrierdysfunksjon, induserer oksidativt stress og forårsaker til slutt kronisk betennelse. Nevrodegenerasjon forekommer i sykdommer som prionsykdom, PD og AD på grunn av aggregeringen av henholdsvis PrPSc [26,172,173], -syn [174–177] og A isoformer [178,179] og tau-protein [180–183].

Prionprotein eller prionproteinfragmenter har vist seg å samhandle med aggregerende midler i forskjellige nevrodegenerative sykdommer, men deres roller avhenger av de studerte forholdene [24,81,184,185].

Det har blitt rapportert at PrPC binder et bredt spekter av arkrike oligomerer assosiert med nevrodegenerative sykdommer [148–150].

PrPC engasjerer metabotropisk glutamatreseptor5 (mGluR5) og medierer oligomer-indusert toksisitet gjennom Fyn-kinase [175,186–188].

Aktivert Fyn-kinase kan fosforylere GluN2A- og GluN2B-underenhetene til NMDA-reseptorer, som deretter hyperaktiveres og forårsaker kalsiumtilstrømning og celledød [20,189].

Det er også vist at PrPC kan aktivere Fyn-kinase-mediert A-oligomer toksisitet ved en interaksjon med LRP1 [190]. En fersk studie på dette feltet antydet at, bortsett fra LRP1, inkluderer denne prosessen aktivert et 2-makroglobulin og vevstype plasminogenaktivator [191].

Studier har antydet at binding mellom løselige proteinaggregater og PrPC forårsaker nevrotoksisitet og hemmer langsiktig potensering (LTP) [30,192]. Motstridende studier har også blitt publisert som rapporterer ingen signifikant effekt av PrPC-nivåer på A-indusert LTP i PrP-knockout-mus [193], celleablasjon eller PrP-overuttrykk [194].

Årsakene til disse avvikene er uklare, men de kan skyldes bruken av forskjellige modellsystemer og giftige eller ikke-toksiske arter [195]. En oligomer binder seg til PrPC på to bindingssteder innenfor den fleksible N-terminale delen av PrPC, mellom aminosyrerestene 23– 27 og 92–110 [192,195,196]. Bortsett fra A-oligomerer, har PrPC blitt rapportert å være en reseptor for -syn-oligomerer og tau-aggregater.

I likhet med A-oligomerer, binder forankret PrPC små løselige aggregater eller kortere fibriller av -syn-oligomerer eller tau-aggregater innenfor den fleksible N-terminale delen [30,175,185,197–199].PrPC har også vist seg å ta opp rekombinante -syn-fibriller.

Et modellsystem som mangler PrPC viste et lavere opptak av -syn- og -syn-fibriller sammenlignet med kontroller [177,185,197], noe som resulterte i mindre -syn-aggregering, astroglial aktivering og tap av dopaminerge nevroner i hjernen til PrP-knockout-mus [185].

Videre viste ikke PrP-knockout-mus -syn-indusert LTP-nedsettelse, mens behandling med et anti-PrPantibody forhindret -syn-induserte LTP-defekter i en modell av PD [175]. Selv om de nevnte studiene støtter et PrPC og -syn oligomer-samspill, har La Vitola et al. viste at PrPC ikke var obligatorisk for mediering av -syn oligomer skadelige effekter in vitroor in vivo [33].

Selv om avviket ikke kunne forklares i studien, kan det også oppstå på grunn av bruken av en annen protokoll for oppløselig aggregatpreparat eller bruken av forskjellige modellsystemer.

Forankret PrPC ble også vist å binde tau-aggregater og så ut til å lette deres opptak [30.198.200]. Fravær av PrPC eller forbehandling med antiPrP-blokkerende antistoffer ble vist å redusere opptak av rekombinante tau-aggregater og oppheve tau-aggregat-indusert toksisitet [30.198.200].

Studier angående rekombinant PrP-fragment N1 i nevrodegenerative sykdommer har vist at disse molekylene kan binde giftige A-oligomerer i regioner mellom aminosyrerestene 23–31 og 95–105.

Fragment N1 nøytraliserer giftige A-oligomerer ved å gripe dem i det ekstracellulære rommet og reduserer oligomer-indusert toksisitet [61,195,201–204]. De beskyttende effektene av fragment N1 har også blitt observert in vivo hos mus utsatt for akuttA-indusert toksisitet [203]. Beland og medarbeidere observerte økninger i -spalting av PrPC i hjernen til AD-pasienter [205].

Ettersom N1-fragmentet i rikelig grad binder A-oligomerer, kan det indikeres at spaltningen virker beskyttende i utviklingen av sykdommer [205], mens hemming av N1-produksjon fremmer AD-progresjon [42].

PrP-avfall reduserer nivået av celleforankret PrPC [78]. Dette resulterer i et redusert nivå av substratet for prionreplikasjon og et redusert nivå av reseptoren for toksikoligomerer [85,206].

I likhet med fragment N1, antas shed PrP også å være beskyttende mot prionsykdommer og andre nevrodegenerative sykdommer [40,79,81]. Som nevnt i forrige avsnitt er recPrP lik shed PrP.

Selv om den mangler glykaner, kan oppskriften brukes som en modell for å forutsi rollen til utskillet PrP i sykdommer. RecPrP ble funnet å øke utviklingen av synapser og neurittutvekst i nærvær av forankret PrPC [170,207].

I likhet med fragment N1, hemmet recPrP også A-oligomerdannelse og nøytraliserte A-oligomertoksisitet i en AD-modell [203]. In vitro-studier ved bruk av recPrP og dets derivater viste at både de N-terminale og C-terminale domenene til PrP er nødvendige for effektiv inhibering av A-fibrilforlengelse [202,208] og støtter den beskyttende rollen til avgitt PrP i inhiberingen av A-fibrilldannelse.

RecPrP ble også vist å binde tau-aggregater og -synoligomerer og kan nøytralisere deres toksisitet [30]. Selv om PrPC-avfall virker beskyttende, kan forbedret PrPC-avfall føre til negativ biologisk aktivitet som betennelse i CNS [83,209]. Jarosz-Griffiths et al. [82] rapporterte nylig om den beskyttende rollen til PrPshedding.

Forfatterne rapporterte at siRNA-mediert ADAM10 knockdown reduserte PrPCshedding og økte A-oligomerbinding, mens acitretin fremmet PrPC-slipping og reduserte A-oligomerbinding i neuroblastomcellene og i human-induserte pluripotente stamceller [82].

I en fersk artikkel av Linsenmeier et al., evaluerte forskere rollen til likegyldige PrP-modeller [81]. Ved å bruke et polyklonalt antistoff sPrPG228 som spesifikt gjenkjente murin PrP som slutter med G228 [210] viste de at i prionsyke mus, kastet PrPcolokalisert med PrPSc i amyloidplakk. I likhet med modellen for prionsykdom, ble utgytt PrP også distribuert til A-avsetninger i hjernen til 5xFAD-mus hvor det ble funnet bundet til A-oligomerer og sett i sentrum av mange amyloidplakk.

På grunn av kunnskapen på dette feltet så langt, foreslo forfatterne at fysiologisk utskilt PrP kan virke beskyttende mot prionsykdommer og AD ved å blokkere toksiske oligomerer og/eller ved å utfelle dem til uløselige giftige avleiringer [81,211].

RecPrP og N1 kan også hemme A-oligomerisering, nøytralisere cytotoksisitet av allerede eksisterende A-oligomerer, forhindre binding av oligomerer med celleoverflate-PrPC og redde A-indusert svekkelse av LTP [212].

Siden recPrP og N1 begge inneholder foreslåtte bindingssteder av proteinoligomerer, ble begge molekylene rapportert å også binde -syn-oligomerer, så vel som å formidle co-clustering av -syn-oligomerer og AD-assosierte amyloid-oligomerer [199].

PrPC er beriket i ekstracellulære vesikler (EVs) [128,213,214]. Lite er kjent om de fysiologiske funksjonene til PrPC i elbiler. Flere studier har antydet at PrPC inEVs beskytter celler mot A-toksisitet [214–217].

Mekanismen bak nøytraliseringen av giftige A-oligomerer med elbiler er ikke kjent; likevel antas det at den ligner den recPrP- eller N1-medierte prosessen.

Det har blitt foreslått at eksosomal PrPC fanger A-oligomerer i den N-terminale PrP-regionen (aminosyrerestene 23–31 og 95–105) [203], nøytraliserer oligomerene, fremmer dannelsen av A-fibriller og oppregulerer internalisering og nedbrytning av aggregatene av microglia [214–217].

Ettersom recPrP og forankret PrPChar vist seg å binde tau- og -syn-oligomerer [30], forventes eksosomale PrP-er å virke på samme måte. Ved å binde frie toksiske tau- eller -syn-oligomerer i det ekstracellulære rommet, forhindrer eksosomale PrP-er toksisk oligomerbinding til forankret PrPC og hemmer toksisk signalering i CNS til pasienter med sykdommer.

Eksosomer assosiert med PrPSc er smittsomme og utgjør en fare for spredning av prionsykdom [218–222]. Selv om det ikke er noen direkte studie ennå, kan eksosomal PrPC også indusere CNS-betennelse. Mer arbeid må gjøres for å undersøke andre biologiske aktiviteter som eksosomal PrPC kan ha.

For more information:1950477648nn@gmail.com