Fremgang av Alzheimers sykdomsrelaterte glukosemetabolismeregulerende hormoner og et forskningsperspektiv i nootropics of urtemedisin

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-post:audrey.hu@wecistanche.com

Jia-Qi Zhao, Xiao-Qing Li, Yi-Ming Zhang, Mei-tong Guo, Cheng Han, Yang Shen, Qi Zhang, Shi-Feng Chu, Nai-hong Chen, Wen-Bin He

1 Shanxi nøkkellaboratorium for kinesisk medisin Encefalopati, Shanxi universitet for kinesisk medisin, Taiyuan, Kina;

2 Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Medical Sciences, Beijing, Kina.

Fremheve

Denne artikkelen gjennomgår studiene som kobler de glukosemetabolismeregulerende hormonene tilAlzheimers sykdomog antyder at kvaliteten på Alzheimerspasienter forbedres ved å regulere glukosemetabolismen. Fordi det er betydelige epidemiologiske studier som har etablert en klar sammenheng mellom metabolske og nevrodegenerative lidelser generelt, og det har også blitt funnet at de patologiske endringene av insulinresistens og glukosemetabolismeforstyrrelser i AD ligner på diabetes, er det lovende å finne en ny vei for å vurdere forskningsstrategien for å utforske nootropics-kandidatene forankret i urtemedisin og formelen.

Cistanche urt kan forebygge og behandleAlzheimers sykdom

Abstrakt

Alzheimers sykdomer en av de nevrodegenerative sykdommene, er dens patologiske mekanismer fortsatt uklare. Det er bevis på at diabetes er assosiert medAlzheimers sykdom. Den grunnleggende årsaken til diabetes er imidlertid unormal glukosemetabolisme. Det kan være et uatskillelig forhold mellom glukosemetabolismeregulerende hormoner og Alzheimers sykdom. Her gjennomgår vi studiene som kobler de glukosemetabolismeregulerende hormonene til Alzheimers sykdom, og som tyder på at kvaliteten til Alzheimerspasienter forbedres ved å regulere glukosemetabolismen.

Nøkkelord: Alzheimers sykdom; Diabetes; Glukosemetabolisme; Glukosemetabolismeregulerende hormoner

Anti Alzheimers sykdom: Cistanche

Glukosemetabolismereguleringshormon og AD

Insulin

AD og type 2 diabetes (T2DM) er to typer av de vanligste sykdommene i et aldrende samfunn. T2DM antas å være årsaken til det tidligste stadiet fra redusert følsomhet av omkringliggende vev til sirkulerende insulin, noe som fører til nedsatt glukosetoleranse [6]. At en lignende prosess med intracellulær insulinresistens og insuffisiens forekommer i hjerneregionen ved AD er i ferd med å bli tydelig, inkludert hos de uten systemisk diabetes [7].

Insulin er en molekylvekt av 6KD-protein, utskilt av øycellene som stimuleres av endogene eller eksogene stoffer. Insulin hadde blitt sett på som et slags hormon som nesten ikke kan passere gjennom blod-hjerne-barrieren og bare eksisterer i det perifere blodet. Fram til slutten av 1970-tallet hadde det blitt fremsatt førstehånds bevis for at insulin var tilstede i rottehjernen ved RIA-metoden, dette funnet viste at insulin kan gjennom blod-hjerne-barrieren komme til sentrum, slik at det kan justeres ved sentrene for glukosemetabolske prosessen, I tillegg kan nevronet syntetisere insulin. Insulinreseptoren (IR) er vidt distribuert i sentralnervesystemet (CNS), spesielt i hippocampus, cortex og andre regioner assosiert med leming og hukommelse [8]. Siden oppdagelsen av insulin- og insulinreseptorer som eksisterer i CNS ble publisert, har flere studier vist at insulinet i den sentrale regionen aktiverer signalveier som PI3K/Akt. Dessuten tar nerveceller opp glukose ved insulins mediering [9] og regulerer synaptisk plastisitet [10] ved insulinsignalveier i CNS.

Insulinsignalveien er hovedsakelig involvert:(1)Fosfoinositide3-kinase (PI3K)vei assosiert med cellevekst og proliferasjon [11]; (2) mitogenaktivert proteinkinase (MAPK) veiregulert celledifferensiering [12]. PI3K/Akt spiller en viktig rolle i insulinsignalveien. Insulinresistens (IR) er ufølsom for insulin i kroppen. Forskningen fant at det var unormale insulinsignalveier og insulinresistens som forekommer i AD-pasienters hjerner. Insulin påvirker også AB produksjon og clearance [13]. Hovedkomponenten i A er amyloid forløperprotein (APP) hydrolyse. Hydrolysen av APP ble indusert av PI3K/Akt-signalveien når insulinresistens dukket opp, noe som fører til økning av A og obstruksjon av transporten av A . Til slutt dannet de senile plakkene seg i hjernen [14]. Likevel er glykogensyntasekinase (GSK) en av de viktige PI3K nedstrøms kinasene. Og aktiviteten kan øke taus avvikende fosforylering og til slutt vises NFT-er [15]. Amylin

Amylin er et bukspyttkjertel-cellehormon som frigjøres sammen med insulin som respons på matinntak. Det reduserer orexis, magesyresekresjon, begrenser tømmingshastigheten og reduserer bukspyttkjertelens glukagonsekresjon [16]. Det er det tredje viktige aktive hormonet i bukspyttkjertelen og regulerer blodsukkerbalansen med insulin. I patologisk tilstand har høye nivåer av blodamylin hemmende effekter på insulin som utskilles ved hyperglykemi.

Det er mange likheter mellom amylin og sammensetningen av A . For eksempel har de en analogisk sekundær struktur [17], som binder seg til den ensartede amyloidreseptoren [18]. Blir nedbrutt av det samme insulinnedbrytende enzymet og interagerer med hverandre på komplekse måter [19].

Fremvoksende foreslår å understreke at amylin svekker cerebrovaskulært ved amyloidavsetning hos AD-pasienter [20]. I mellomtiden har AD-pasienter en høy konsentrasjon av amylinekspresjon i blodet. Derfor er det en intim forbindelse mellom amylin og AD, som kan være det andre amyloidproteinet i hjernen til AD. Videre beviser eksperimentet med fluorescerende merking at amylin hovedsakelig ble distribuert i modne nevroner i hjernen til mus, med mest distribusjon i cortex, etterfulgt av hippocampus og andre deler. Med økningen i alderen til AD-modellmusene øker ekspresjonen av amylin i den kortikale regionen gradvis og danner plakk, som er det vanlige uttrykket med A [21l. I den fysiologiske statusen kan amylin senke blodsukkeret, men høye blodsukkernivåer i lang tid kan føre til høyere nivåer av amylin, som kan passere gjennom blod-hjerne-barrieren og danne aggregater for å svekke nevrocyttene, noe som til slutt fører til en nedgang i evne til leaming og hukommelse.

Glukagonlignende peptider

Glukagonlignende peptider er to typer glukagonlignende peptider-1(GLP-1) og glukagonlignende peptider-2(GLP-2). Den ene, GLP-2 er en tarmspesifikk vekstfaktor. Den andre, GLP-1 er et utskilt peptid som fungerer som en nøkkeldeterminant for blodsukkerhomeostase i kraft av dets evne til å bremse magetømming, øke insulinsekresjonen i bukspyttkjertelen og undertrykke bukspyttkjertelglukagonsekresjonen. GLP-1 skilles ut fra L-celler i mage-tarmslimhinnen som respons på et måltid, og den blodsukkersenkende virkningen [22]. GLP-1-sekresjon er nært knyttet til sammensetningen av mat. Det er betydelig at GLP-1 økte etter dietter med høyt sukker og høyt fett [23]. Det har en viktig fysiologisk funksjon i CNS.

GLP-1-reseptorer er hovedsakelig distribuert i hypothalamus, deutocerebrum og tritocerebrum. Aktivering av GLP-1-reseptoren i disse hjerneområdene kan kontrollere appetitten og redusere matinntaket, noe som kan kontrollere appetitten og redusere matinntaket [24].

Adenylatcyklase aktiveres når GLP-1 binder seg til GLP-1-reseptoren på overflaten av cellemembranen, slik at det kan forbedre nivåene av syklisk adenosinmonofosfat (cAMP), aktivere PKA, cAMP-regulert guanin-nukleotid utvekslingsfaktor II (Epac2), og fremmer dermed under glukosestimulert insulinsekresjon. Forskjellig fra den glukoseavhengige insulinsekresjonseffekten, fremmer GLP-1 spredning og differensiering av celler uavhengig av konsentrasjonen av glukose, som kan produseres i normalt blodsukker. GLP-1-reseptor nedstrøms flere signalveier er involvert i å fremme spredning, differensiering og beskyttelse av celler.

GLP-1 regulerer ikke bare blodsukkernivået i perifert blod, men fungerer også som en nevrotransmitter i CNS, som spiller en viktig rolle i celleproliferasjon, apoptose og nevrogenese [25]. I mellomtiden, kombinert med de tilsvarende reseptorene, deltar GLP-1 i PI3K- og MAPK-signalveier, som kan aktivere nedstrøms substratmolekylet til PKA, fremme nevrotransmitterfrigjøring og forbedre synaptisk plastisitet[26]. Samtidig kompenserer det ikke bare insulinsignalet, mer forbedrer insulinresistensfenomenet hos AD-pasienter. Eksperimentet fant at GLP-1-analoger hadde en forbedret effekt på hukommelsen som injiserte A [27], og reduserte dannelsen av A [28].

Fordeler med cistanche-produkt:Anti Alzheimers sykdom

Asprosin

Asprosin kuttes ned i enden av myofibrillproteinet-1, som inneholder 140 aminosyresegment. Det kan fremme nedbrytningen av leverglukose ved G-proteinet i-cAMP-PKA-veien, og lette absorpsjonen av glukose inn i cellene for å holde blodnivået på optimale nivåer [29]. Tidligere studier har vist at pasienter med neonatalt progeroid syndrom (NPS) eksisterte insulinresistens [30]. Fra forrige gjennomgang kan vi fange at AD har en signifikant sammenheng med insulinresistens.

Forskerne oppdaget at den diabetiske musemodellen utøver et høyere nivå enn en normal syklus av Asprosin, deretter ble det injisert en deaktivering av det monoklonale antistoffet til kombinasjon med Asprosin, som kan regulere insulinnivået. Hvis man insisterte på behandling, gikk insulinresistensen tilbake til normal [31]. Forbedring av insulinresistens spiller en viktig rolle i å redusere forekomsten av AD.

Glukokortikoider

Glukokortikoider (GC) ble utskilt av binyrebarken zonafasciculata. Hos mennesker er kortisol hovedfaktoren, mens det hos gnagere hovedsakelig er kortikosteron. Den har funksjonen til å regulere metabolismen av glykolipid og protein, og også hemme immunrespons, anti-inflammatorisk og anti-sjokk. Frigjøring av er regulert glukokortikoid hypothalamus-hypofyse-binyrebarkakse (HPA) [32]. Et sentralt trekk ved stressresponsen er å aktivere HPA og stimulere binyrebarken til å frigjøre glukokortikoider.

GC er et steroidhormon som passerer gjennom blod-hjerne-barrieren for å kombineres med reseptorer. Glukokortikoid har to reseptorer i hjernen, den ene er mineralokortikoidreseptorer (MR) med høy affinitet, og den andre er glukokortikoidreseptorer (GR) med lav affinitet. Disse reseptorene uttrykkes hovedsakelig i hippocampus-området, hvor GR ble uttrykt i CAl-regionen [33]. Midlertidig høye nivåer av GC kan forbedre hukommelsen, mens vedvarende høye nivåer av GC gjør GR aktiv så kontinuerlig at det kan skade kroppens minnefunksjon [34].

Studier viser at kortisolnivåer i plasma, spytt eller cerebrospinalvæske hos AD-pasienter er høyere enn hos normale mennesker. Endringene i kortisolnivåer er positivt korrelert med hukommelseslagring av AD, men mekanismen er uklar [35]. Hippocampus er det avanserte senteret for HPA-akseregulering. Når hippocampale lesjoner hos AD-pasienter forstyrres funksjonen til HPA-aksen, mens GC-nivået er forhøyet. Dette får dendrittene til hippocampale nevroner til å atrofiere, miste, regenerere, og til slutt oppstår kognitiv nedgang. Samtidig gjør det høye nivået av GC at APP hydrolyserer raskere, og øker akkumuleringen av A større. Motsatt vil avsetningen av A sannsynligvis øke nivået av GC, danne en ond sirkel A og forverre tilstanden til AD. Den høye konsentrasjonen av GC i hjernen stimulerer aktiveringen av GSK3-kinase og øker den unormale fosforyleringen av tau-protein [36].

medisinsk urt: Cistanche

Et forskningsperspektiv i Nootropics of Herbal Medicine

Som nevnt ovenfor har unormal glukosemetabolisme og dets relaterte hormon nære bånd med forekomsten og utviklingen av AD. Selv om hovedteoriene om AD-patogenese er foreslått, som er den kolinerge hypotesen og beta-amyloid-kaskadehypotesen, må mekanismen fortsatt belyses. Klinisk inkluderer legemidlene for å behandle AD hovedsakelig anti-kolinesterase-medikamentet donepezil, liths amin, galantamin og glutamatreseptorantagonist memantin. Imidlertid kan AD fortsatt ikke effektivt forebygges eller kureres. I mellomtiden har disse medisinene mange bivirkninger i tillegg til lengden på behandlingen. Fremkommet bevis tyder på at intervensjon av urtemedisiner har egenskapene til liten bivirkning og høy sikkerhet, noe som gjør at den har visse fordeler i behandlingen av AD.

En av forskningsgruppene for urtemedisin fant i sin tidligere forskning at curcumin reduserte A-aggregering i AD-musehjernen, og forbedret symptomene på hukommelsessvikt. Videre brukte de immunhistokjemi og western blot-teknikker for å oppdage glukosemetabolismen og insulinveien i APP-transgene mus. Resultatene viste at curcumin forbedret mangelen på insulinsignalveien og forbedret romlig læring og hukommelsesevne ved å oppregulere uttrykket av insulinlignende vekstfaktorprotein [37]. Durairajan et al. antydet at berberin hemmet amyloid forløperproteinfosforylering for å forhindre A-avsetning [38]. En studie har vist at DanHong Injection kan forbedre hukommelsesevnen til diabetespasienter [39]. I en klinisk studie kan det å ta DanShenDiWan redusere A-avsetning og forbedre kognitiv funksjon hos diabetespasienter [40]. ZhengSunetal har funnet ut at ZiBuPiIYin-oppskriften kan forhindre hjerneskade hos diabetiske rotter. Mekanismene kan være knyttet til forbedring av avvikende mitokondriell funksjon, insulinresistens og reduksjon av A-lesjon [41]. Kinesisk medisin er basert på samlingen av komplekse interaksjoner, det er med andre ord behov for mer forskning på de synergistiske effektene av urtekombinasjoner for å bedre forstå mekanismene for sykdom [42].

En betydelig epidemiologisk studie har tydelig etablert en sammenheng mellom metabolske og nevrodegenerative lidelser generelt [43]. Det har også blitt funnet at de patologiske endringene av insulinresistens og glukosemetabolismeforstyrrelser ved AD ligner på diabetes. Derfor er det lovende å finne en ny vei for å vurdere forskningsstrategien for å utforske nootropics-kandidatene forankret i urtemedisin og dens formel.

Nevrobeskyttende effekter av cistanche

Referanser

1 Dong YH, Mao XQ, Liu L, et al. Prevalens av demens blant kinesere i alderen 60 år og over en metaanalyse. Chin J Public Health 2014, 30(4): 512-515.

2. Roberts RO, Knopman DS, Przybelski SA, et al. Sammenheng mellom diabetes type 2 med hjerneatrofi og kognitiv svikt. Neurol 2014, 82(13): 1132–1141.

3. Morris JK, Vidoni ED, Honea RA, et al. Nedsatt glykemi øker sykdomsprogresjonen ved mild kognitiv svikt. Neurobiol Aging 2014, 35(3): 585–589.

4. Cai H, Cong WN, Ji S, et al. Metabolsk dysfunksjon iAlzheimers sykdomog relaterte nevrodegenerative lidelser. Curr Alzheimer Res 2012, 9(1): 5-17.

5. Kop FD, Frolich L. Risiko for hendelseAlzheimers sykdomhos diabetespasienter: en systematisk gjennomgang av prospektive studier. J Alzheimers Dis 2009, 16(4): 677–685.

6. Reaven GM. Banting-foredrag 1988. Rolle til insulinresistens i menneskelig sykdom. Diabetes 1988, 37: 1595–1607. 7. Mark Yarchoan, Steven E Arnold. Gjenbruk av diabetesmedisiner for hjerneinsulinresistens ved Alzheimers sykdom. Diabetes, 2014, 63(7): 2253-2261.

8. Mielke JG, Wang YT. Insulin, synaptisk funksjon og muligheter for nevrobeskyttelse．ProgMolBiolTranslSci 2011, 98: 133-186．

9. Zhang B, Sun L, Zhang Y, et al. Uttrykk og korrelasjon av kjønnshormonbindende globulin, insulinsignaltransduksjon og glukosetransporterproteiner i svangerskapsdiabetes mellitus placentalvev. J China Med Univ 2017, 46(2): 97-102.

10. Bondy CA, Cheng CM. Signalering av insulinlignende vekstfaktor 1 i hjernen. Eur J Pharmacol 2004, 490(1-3): 25-31.

11. Scrima M, Marco CD, Fabiani F, et al. Signalnettverk assosiert med AKT-aktivering i ikke-småcellet lungekreft (NSCLC): Ny innsikt om rollen til fosfatidylinositol-3-kinase. PLoS One 2012, 7(2): e30427.

12. Sramek Jan, Vlasta NF, Kamila B, et al. p38 MAPK er aktivert, men spiller ikke en nøkkelrolle under apoptose-induksjon av mettet fettsyre i humane pankreas-celler. Int J MolSci 2016, 17(2): 159.

13. Bosco D. Mulige implikasjoner av insulinresistens og glukosemetabolisme iAlzheimers sykdompatogenese. J Cell Mol Med 2011, 15: 1807-1821.

14. Dineley KT, Jahrling JB, Denner L. Insulinresistens iAlzheimers sykdom. Neurobiol Dis 2014, 72(Pt A): 92-103.

15. Ridler C. Alzheimers sykdom: feilfoldede diabetes-mellitus-peptidfrø amyloid-aggregering. Nat Rev Neurol 2017, 13(3):128.

16. Lutz TA. Amylins rolle i kontrollen av energihomeostase.Am J PhysiolRegulIntegr Comp Physiol 2010, 298: R1475-R1484.

17. Lim YA, Ittner LM, Lim YL, et al. Amylin fra mennesker, men ikke rotte, deler nevrotoksiske egenskaper med Abeta42 i langsiktige hippocampale og kortikale kulturer. FEBS Lett 2008, 582(15): 2188-2194.

18. Fu W, Ruangkittisakul A, MacTavish D, et al. Amyloid-beta (Abeta) peptid aktiverer direkte amylin-3 reseptorsubtype ved å utløse flere intracellulære signalveier. J BiolChem 2012, 287(22): 18820-18830.

19. Shen Y, Joachimiak A, Rosner MR, et al. Strukturer av humant insulin-nedbrytende enzym avslører en ny substratgjenkjenningsmekanisme. Nature 2006, 443(7113): 870-874.

20. Jackson K, Barisone GA, Diaz E, et al. Amylinavsetning i hjernen: Den andre amyloiden i Alzheimers sykdom. Ann Neurol 2013, 74 (4): 517-526.

21. Zhang T, Zeng QH, Liu Y, et al. Distribusjon og uttrykk for amylin i hjernen avAlzheimers sykdomog vanlige mus. Journal of the third military medical university 2016, 38(3): 258-262.

22. PrashantNadkarni, Oleg G Chepurm, George G Holz. Regulering av glukosehomeostase med GLP-1. NIH Public Access 2014, 121: 23-65.

23. WU MJ, LU TT, WANG FJ, et al. Rollen til GLP-1 for sentralnervesystemet. Med Recapitulate 2016, 22(5): 886-889.

24. Dickson SL, Shirazi RH, Hansson C, et al. Den glukagonlignende peptid 1 (GLP-1)-analogen, exendin-4, reduserer den givende verdien av mat: en ny rolle for mesolimbiske GLP-1-reseptorer. J Neurosci, 2012, 32(14): 4812-4820.

25. Li Y, Duffy KB, Ottinger MA, et al. GLP-1-reseptorstimulering reduserer amyloid-beta-peptidakkumulering og cytotoksisitet i cellulære og dyremodeller avAlzheimers sykdommere. J Alzheimers Dis 2010, 19(4): 1205-1219.

26. Holscher C. Inkretinanaloger som er utviklet for å behandle type 2 diabetes lover som en ny behandlingsstrategi forAlzheimers sykdom. Nylig Pat CNS Drug Discov 2010, 5: 109-117.

27. Gault VA, Holscher. GLP-1-agonister letter hippocampus LTP og reverserer svekkelsen av LTP indusert av beta-amyloid. Eur J Pharmacol 2008, 587: 112-117.

28. Tang J, Dong Q.Alzheimers sykdomog behandlingsfremgang for GLP-1-analoger. Chin J Clin Neurosci 2015, 23(1): 95-101.

29. Chase Romere, Clemens Duerrschmid, Juan Bournat, et al. Asprosin, et fasteindusert glukogent proteinhormon. Cell 2016, 2(63): 1-14.

30. Bindlish S, Presswala LS, Schwartz F. Lipodystrophy: syndrom med alvorlig insulinresistens. Postgrad Med 2015, 127: 511-516.

31. Denis R. Smak kan drive fôring uavhengig av AgRP-nevroner. Cell Metab 2015, 22: 646-657.

32. Zhu LJ, Liu MY, Li H, et al. De forskjellige rollene til glukokortikoider i Hippocampus og Hypothalamus i kronisk stressindusert HPA-aksehyperaktivitet. PLOS ONE 2014, 9(5): e97689.

33. Koper JW, Vanr OSSUM EF. Glukokortikoidreseptorpolymorfismer og haplotyper og deres uttrykk i helse og sykdom. Steroider 2014, 92: 62-73.

34. Yu XJ, Li Y, Tai LW, et al. Glukokortikoideffekter på voksne hippocampale nevrale stamceller. Chin J Tissue EngRes 2013, 19(16): 3521-3526.

35. Hu WH, Lu GH, Xu H. Endringer i serumkortisolnivåer hos pasienter medAlzheimers sykdomog mild kognitiv svikt. Chin J gerontology 2016, 36(17): 4295-4297.

36. Yu X. Stressets rolle i utviklingen avAlzheimers sykdom. World Latest Med Inf 2017, 17(21): 167-168.

37. Penguin Wang, Caixin Su, HuiliFeng, et al. Curcumin regulerer insulinveier og glukosemetabolisme i hjernen til APP swe/PS1dE9 mus. Int J ImmunopatholPharmacol2017, 30(1): 25-43.

38. Durairajan SSK, Liu LF, Lu JH, et al. Berberine forbedrer amyloidpatologi, gliose og kognitiv svikt i enAlzheimers sykdomtransgen musemodell. Neurobiol Aging 2012, 33: 2903-2919.

39. Sun BL, Chiang CK. Effekt av danseinjeksjon på pasienter med apné-hypopné syndrom med type 2 diabetes. Chin J Clin Rational Drug Use 2014; 7: 121–122.

40. Lin JY, Liu JH, Liu XH, et al. Effekt av FufangDanshenDiwan på den kognitive funksjonen til diabetespasienter komplisert med koronar hjertesykdom. Chin J New Drugs 2009, 18: 1213–1216.

41. Zheng S, Li BZ, Li NL, et al. ZiBuPiYin-oppskriften forhindrer diabetesassosiert kognitiv nedgang hos rotter: mulig involvering av forbedrende mitokondriell dysfunksjon, insulinresistensvei og histopatologiske endringer. BMC-komplement Altern Med 2016, 16:200.

42. SW Seto, GY Yang, A Bensoussan, et al. Diabetes mellitus, kognitiv svikt og tradisjonell kinesisk medisin. Int J Endocrinol 2015: 810439.

43. Kleinridders A, Cai W, Cappellucci L, et al. Insulinresistens i hjernen endrer dopaminomsetningen og forårsaker atferdsforstyrrelser. ProcNatlAcadSci USA 2015, 112: 3463-3468.