Visuelle kortsiktige hukommelsessvekkelser ved presymptomatisk familiær Alzheimers sykdom: En longitudinell observasjonsstudie

For mer informasjon:ali.ma@wecistanche.com

ABSTRAKT

Visuelt korttidsminne (WSTM0 mangler inkludert WSTM-binding har blitt assosiert medAlzheimers sykdom(AD) fra prekliniske til demensstadier, tverrsnitt. Likevel mangler longitudinelle undersøkelser. Målet med denne studien var å evaluere VSTM-funksjonen på langs og i forhold til forventet symptomdebut i en kohort av familiær Alzheimers sykdom. 99 individer (23 presymptomatiske; 9 symptomatiske og 67 kontroller) ble inkludert i en utvidet tverrsnittsstudie og en delprøve på 48 (23 presymptomatiske bærere, 6 symptomatiske og 19 kontroller), som deltok på to til fem besøk med en median. intervall på 1,3 år, inkludert i den longitudinelle studien. Deltakerne fullførte den relasjonelle bindingsoppgaven "Hva var hvor?" (som måler minne for gjenstandsidentifikasjon, lokalisering og objektplasseringsbinding under forskjellige forhold med minnebelastning og forsinkelse), nevropsykologiske vurderinger og genetisk testing. Sammenlignet med kontroller, viste presymptomatiske bærere innen 8,5 år etter estimert symptomdebut en raskere nedgang i lokaliseringsytelse ved tilstander med lang forsinkelse(4s) og i tradisjonelle nevropsykologiske målinger av verbal episodisk hukommelse. Denne studien representerer den første longitudinelle WSTM-undersøkelsen og viser at endringer i minneoppløsning kan være følsomme for å spore en kognitiv nedgang i prekliniskAlzheimers sykdomminst like tidlig som endringer i de mer tradisjonelle verbale episodiske hukommelsesoppgavene.

Nøkkelord:Familiær Alzheimers sykdom, Alzheimers sykdom, Preklinisk Alzheimers sykdom, Visuelt korttidsminne, Estimert symptomdebut

Kredittforfattererklæring

Ivanna M. Pavisic Conceptualization, Methodology, Investigation; Skrive-Original utkast; Jennifer M. Nicholas: Metodikk, formell analyse, skriving-gjennomgang og redigering; Yoni Pertzov: Konseptualisering, metodikk, programvare, skriving-gjennomgang og redigering; Antoinette O'Connor: Prosjektadministrasjon, undersøkelser, skrive-gjennomgang og redigering, anskaffelse av finansiering; Yuying Liang: Metodikk, datakurering, undersøkelser, skriving-gjennomgang og redigering; Jessica D. Collins: Etterforskning, skriving-gjennomgang og redigering; Kirsty Lu: Data Cration, Writing Review & Editing; Philip SJWeston: Prosjektadministrasjon, etterforskning, skriving-gjennomgang og redigering, finansieringsoppkjøp; Natalie S.Ryan: Etterforskning, skriving-gjennomgang og redigering; Masud Husain: Konseptualisering, metodikk, skriving-gjennomgang og redigering; Nick C.Fox: Konseptualisering, metodikk, skriving-gjennomgang og redigering, finansieringsoppkjøp; Sebastian J. Crutch: Konseptualisering, metodikk, skriving-gjennomgang og redigering, veiledning, finansieringsanskaffelse.

1. Introduksjon

Progressivt episodisk minnesvekkelse er et sentralt, definerende trekk ved Alzheimers sykdom (AD) (Dubois et al., 2007; McKhann et al., 1984). Mangler i korttidshukommelsen (STM), evnen til midlertidig å opprettholde informasjon over sekunder (Atkinson og Shiffrin, 1968, 1971), har vært relativt mindre godt studert. Klassisk har STM blitt testet ved å bruke "span"-mål der deltakerne blir bedt om å huske en rekke stimuli (Groeger et al., 1999). Selv om slike kvantale (diskrete) mål har vært grunnleggende for å utvikle vår forståelse av minnefunksjon, er de ikke like følsomme for å oppdage endringer i minneoppløsning på grunn av den binære karakteren til målte responser (korrekt vs feil tilbakekalling). I 2014 foreslo Ma og kollegene (Ma et al., 2014) en ny tilnærming for å studere resolusjonen som gjenstander beholdes med, og argumenterte for at bare fordi en person ikke husker en gjenstand riktig, betyr ikke dette at de ikke hadde noe minne om det. i det hele tatt. Oppgaver med forsinket reproduksjon (f.eks. (Peich et al., 2013; Pertzov et al., 2012, 2013)) er avhengig av å huske en funksjon og reprodusere de nøyaktige lagrede funksjonene etter en oppbevaringsperiode ved å bruke et kontinuerlig analogt svarrom (Bays et al. , 2009; Gorgoraptis et al., 2011; Liang et al., 2016). I nyere studier har forsinket reproduksjonsoppgaver blitt rapportert å være mer følsomme enn konvensjonelle spennmål for STM, spesielt i kliniske populasjoner (Zokaei et al., 2015).

Ivanna M. Pavisic, Jennifer M. Nicholas, Yoni Pertzov, Antoinette O'Connor, Yuying Liang, Jessica D. Collins, Kirsty Lu, Philip SJ Weston a, Natalie S. Ryan, Masud Husain, Nick C. Fox, Sebastian J. Krykke

et Demensforskningssenter, Institutt for nevrodegenerative sykdommer, UCL Institute of Neurology, London, Storbritannia

b UK Dementia Research Institute ved University College London, London, Storbritannia

c Institutt for medisinsk statistikk, London School of Hygiene and Tropical Medicine, London, Storbritannia

d Institutt for psykologi, Det hebraiske universitetet i Jerusalem, Israel

e Nuffield Department of Clinical Neuroscience, University of Oxford, Storbritannia

f Institutt for eksperimentell psykologi, University of Oxford, Storbritannia

Konseptet "preklinisk AD" fortsetter å utvikle seg og er gjenstand for debatt, men gjeldende kliniske kriterier, i det minste på forskningsbasis, gjør det mulig å diagnostisere det hos asymptomatiske individer uten bevis for objektiv kognitiv nedgang (Sperling et al., 2011) men med en akkumulering av -amyloid (A ) (Jack og Holtzman, 2013). Å utvikle en bedre forståelse av de prekliniske endringene av AD og forbedre metoder for tidlig deteksjon kan gi den beste sjansen for terapeutisk suksess før irreversibelt nevronalt tap har skjedd.

Klikk for å Cistanche tubulosa pulver for Alzheimers sykdom

En viktig forskningslinje har antydet at evnen til å binde objektegenskaper sammen i visuelt korttidsminne (VSTM) er kritisk påvirket ved AD (Della Sala et al., 2012; Parra et al. 2009, 2010a, 2011, 2011; Pavisic et al., 2020a). Interessen for disse oppgavene økte når studier antydet at svekkelser kunne oppdages i prekliniske stadier av tilstanden, mer sensitivt enn andre tradisjonelle hukommelsesmål (Parra et al., 2010b). En studie av Liang og kolleger fant mangler for objekt-lokaliseringsbinding og lokalisering av målposisjonen hos presymptomatisk familiær Alzheimers sykdom (FAD) bærere, under de mest utfordrende oppgaveforholdene (høyeste belastning og lengste forsinkelse for objektplasseringsbinding og høyeste belastning på tvers av forsinkelser for lokalisering av målposisjonen (Liang et al., 2016)). FAD er en autosomal dominant tilstand forårsaket av mutasjoner i enten presenilin 1 (PSEN1), presenilin 2 (PSEN2) eller amyloid forløperprotein (APP) (Ryan et al., 2016), og dens patogene mutasjoner i disse genene er nesten 100 prosent penetrant (Ryman et al., 2014). FAD deler mange trekk (dvs. kliniske, radiologiske og histopatologiske) med sporadisk AD (Rossor et al., 1996; Ryan og Rossor, 2010), og alderen ved utbruddet av FAD er rimelig lik mellom familiemedlemmer, noe som gjør denne kohorten spesielt verdifull for studiet av prekliniske stadier av AD (Ryman et al., 2014).

I lys av disse funnene forblir en rekke spørsmål ubesvart:

1. Er tverrsnittsprekliniske mangler i VSTM også reflektert i longitudinell oppgaveutførelse?;

2. Gitt at et individs forventede alder ved symptomdebut kan estimeres fra foreldrenes begynnelse, hva er forholdet mellom et individs VSTM-ytelse og nærhet til forventede år til debut (EYO) på testtidspunktet?; Og til slutt, til sammenligning:

3. Ses den longitudinelle kognitive nedgangen i presymptomatiske og symptomatiske mutasjonsbærere i andre mer tradisjonelle nevropsykologiske oppgaver?

Vi ønsket derfor først å utvide arbeidet til Liang og kolleger (Liang et al., 2016) i et større utvalg og for det andre å utforske hvordan VSTM i både presymptomatiske og symptomatiske FAD-mutasjonsbærere, endret seg med EYO. Til slutt, for sammenligning, evaluerer vi langsgående nedgang i tradisjonelle nevropsykologiske oppgaver. Så vidt vi vet, har ingen andre studier undersøkt VSTM-funksjoner på langs i en preklinisk kohort som FAD.

2. Metoder

2.1. Studiedesign og deltakere

Deltakerne ble rekruttert fra den pågående longitudinelle FAD-studien ved Dementia Research Centre, University College London, som mottar henvisninger fra hele Storbritannia hvis de hadde en autosomal dominant familiehistorie med AD og en kjent patologisk mutasjon i PSEN1- eller APP-gener i minst ett berørt familiemedlem. Friske individer (uten familiehistorie med AD) ble også rekruttert til studien fra vår forskningsdatabase. Inklusjonskriterier krevde også at deltakerne hadde normal eller korrigert til normal synsskarphet og fargesyn og større enn eller lik 70 prosent gjennomsnittlig nøyaktighet i identifikasjonsytelsen ved baseline-besøket (se (Liang et al., 2016)).

Mutasjonsanalyse ble utført ved bruk av Sanger-sekvensering (Janssen et al., 2003; Ryan et al., 2016). Genetiske resultater var tilgjengelige for alle risikopersoner, enten på klinisk eller forskningsbasis. Forskningsgenetiske resultater ble bare delt med statistikeren som var involvert i studien og ble ikke avslørt for deltakerne eller til andre forskere som forble blinde for hvorvidt presymptomatiske individer var mutasjonsbærere eller ikke-bærere.

Følgelig inkluderte studien symptomatiske bærere, presymptomatiske bærere og kontroller: symptomatiske individer var mutasjonsbærere som hadde kognitive symptomer i samsvar med AD; presymptomatiske individer var mutasjonsbærere som ikke hadde utviklet symptomer og som skåret null på Clinical Dementia Rating (CDR)-skalaen (Morris, 1993) og kontrolldeltakerne besto av både ikke-bærere (risikoindivider som testet negativt for patologiske mutasjoner) og friske individer (fra vår forskningsdatabase). I følge Liang og kolleger brukte vi EYO som en tilnærming av hvor langt individer (presymptomatiske og symptomatiske) var fra symptomdebut (Liang et al., 2016). Dette var basert på en persons alder på vurderingstidspunktet trukket fra alderen der deres berørte forelder utviklet symptomer (Bateman et al., 2012; Ryman et al., 2014) med en positiv verdi som indikerer år fra/post-debut og en negativ verdi som indikerer år til/før debut. I likhet med tidligere FAD-studier (Weston et al., 2020), utførte vi en utforskende analyse der PMC-er ble separert i de som var lengst unna og de som var nærmest den forventede starten ved å bruke medianverdien til EYO av PMC-er i datasettet vårt (8,5 år før begynnelse). Dette resulterte i følgende fire grupper basert på en deltakers status ved baseline-vurderingen: symptomatiske bærere; 'tidlige' presymptomatiske mutasjonsbærere (PMCs) (mer enn 8,5 år fra forventet debut), 'sen' PMCs (mindre enn 8,5 år fra forventet debut) og kontroller. Dette ble gjort med en erkjennelse av at subtile kognitive endringer forekommer selv i presymptomatiske stadier av FAD (f.eks. (O'Connor et al., 2020)) og at ved å isolere PMC-er nærmest debut, vil subtile kognitive defekter være mer uttalt enn i PMC-er lengst unna. forventet begynnelse.

I tillegg vurderte vi også hvordan ytelsen varierte kontinuerlig med a) EYO (for alle FAD-bærere: symptomatisk og presymptomatisk) og b) faktiske år til/fra symptomdebut (AYO) for symptomatiske bærere (N=6) og PMC-er som konverterte til symptomatiske bærere gjennom hele studien (N=3). Den faktiske alderen ved debut ble definert som alderen der progressive symptomer på FAD først ble lagt merke til av individet eller noen som kjente pasienten godt.

Tverrsnittsanalysen inkluderte 99 individer: 67 kontroller (16 ikke-bærersøsken) og 32 mutasjonsbærere, hvorav 9 var symptomatiske. Forskjeller mellom tverrsnittsstudien vår og Liang og kollegaer (Liang et al., 2016) var: tillegg av n=17 risiko (mutasjonsbærere og ikke-bærere) individer; n=1 symptomatisk bærer og ekskludering av n=1 individ i risiko (se tilleggsmateriell, fig. e1, for detaljer). Merk at mutasjonsstatusen til disse utsatte individene ikke avsløres for å forhindre avblinding av genetisk status.

Den longitudinelle analysen inkluderte 48 deltakere som deltok på mellom 2 og 5 besøk (median 3), med intervaller fra 0,5 til 3,9 år (median 1,3): 19 kontroller (12 ikke-bærersøsken) og 29 mutasjonsbærere 6 av dem var symptomatiske fra første vurdering. (Gjennomsnittlig oppfølgingstid: kontrollerer=2.8 [SD 1.7] år, rekkevidde {{20}}–6; tidlige PMC-er=3.7 [1.7] år, rekkevidde=1–6 år; sene PMC-er=3.4 [1.7] år, rekkevidde=1–6; symptomatiske bærere=2.6 [0.7] år, område {{38 }}–4))

Alle forsøkspersoner ga skriftlig informert samtykke til å delta. Studien ble godkjent av The National Hospital for Neurology and Neurosurgery og Institute of Neurology Joint Research Ethics Committee (senere National Research Ethics Service Committee, London Queen Square, Research Ethics Committee ref 11/LO/0753).

2.2. Protokoll

Studieprotokollen inkluderte en klinisk og nevropsykologisk vurdering og "Hva var hvor?" VSTM-eksperiment (Pertzov et al., 2012). Det ble utført detaljerte intervjuer med individer med risiko for FAD og deres nære informanter for å vurdere forekomsten av kognitive eller atferdsmessige symptomer som kan tilskrives AD. AD ble diagnostisert i henhold til Dubois-kriteriene (Dubois et al, 2007, 2010). Folsteins mini-mentale tilstandsundersøkelse (MMSE) (Folstein et al., 1975), CDR (Morris, 1993) og Hospital Anxiety and Depression-skalaen (Zigmond og Snaith, 1983) ble administrert.

Det nevropsykologiske testbatteriet inkluderte mål på flere kognitive domener: episodisk minne (gjenkjenningsminnetest (RMT) for ord og ansikter (Warrington, 1996)); arbeidsminne (sifferspenn (Wechsler, 1987)); intellektuell funksjon (Wechsler Abbreviated Scale of Intelligence (WASI) (Wechsler, 1999)); eksekutiv funksjon (Stroop (1935)); konfronterende navngivning (gradert navngivningstest (McKenna og Warrington, 1983); vokabular (britisk bildevokabularskala (BPVS) (Dunn og Dunn, 2009)); aritmetikk (graded Difficulty Arithmetic Test (GNT) (Jackson og Warrington, )), visuell persepsjon (objektbeslutningstest fra det visuelle objekt- og rompersepsjonsbatteriet (VOSP) (Warrington og James, 1991)); prosesseringshastighet (siffersymboltest (Wechsler og De Lemos, 1981)) og estimert premorbid intelligens (the National Adult Reading Test) (NART) (Law og O'Carroll, 1998; Nelson, 1991) (tabell 1).

"Hva var hvor?" er beskrevet i tidligere publikasjoner (Liang et al., 2016; Pertzov et al., 2012). En skildring av oppgaven er vist i fig. 1. Deltakerne satt omtrent 42 cm foran en interaktiv berøringsfølsom skjerm (Dell Inspiron One 2320) med en 1920 × 1080-pikselmatrise som tilsvarer omtrent 62 × 35◦ av visuell vinkel. I hvert forsøk så deltakerne på 1 eller 3 fraktale objekter, hver tilfeldig plassert på skjermen, og ble bedt om å huske både objektets identitet og deres plassering. En tom skjerm ble deretter vist i 1 eller 4 sekunders (s) varighet, etterfulgt av en testarray der to fraktaler dukket opp langs den vertikale meridianen. En av disse var i den forrige minnearrayen (målfraktalen), mens den andre var en folie (distraksjon). Folien var ikke et ukjent objekt, men var en del av den generelle samlingen av fraktale bilder som ble presentert gjennom eksperimentet. Alle objekter inkludert foliene ble trukket fra en pool med 60 fraktaler som ble brukt på tvers av eksperimentet. Deltakerne ble pålagt å velge fraktalen de husket fra minnearrayen og dra den til plasseringen. Dette ga et kontinuerlig mål på lokaliseringsfeilen. Hver deltaker utførte en praksisblokk på 10 forsøk (ikke inkludert i analysen) etterfulgt av to testblokker som hver besto av 10 forsøk med 1 fraktal og 40 forsøk med 3 fraktaler, med et balansert antall forsøk med 1s eller 4s forsinkelse mellom minne og test arrays.

I denne artikkelen fokuserer funnene på tre utfall som ble inkludert i den forrige tverrsnittsstudien (Liang et al., 2016): Ujusterte gjennomsnittsverdier er gitt med SD med mindre annet er angitt. SD=standardavvik; NA=ikke aktuelt; PMC=presymptomatisk mutasjonsbærer; EYO=estimert år til/fra symptomdebut (en negativ verdi indikerer en yngre alder enn deres beregnede alder ved symptomdebut); AYO=faktiske år til/fra debut (positive verdier indikerer år etter debut); Angst- og depresjonspoeng fra HADS=sykehusangst- og depresjonsskala; IQ=intelligenskvotient; MMSE=mini-mental tilstandsundersøkelse; CDR=vurderingsskala for klinisk demens; RMT=minnetest for gjenkjenning; GNT=gradert navngivningstest; VOSP OD=objektavgjørelse fra det visuelle objektet og rompersepsjonsbatteriet. Tallspenn forover og bakover er hentet fra WMS-R ¼ Wechsler Memory Scale. Nevropsykologiske data var tilgjengelig ved baseline for 64 deltakere for ytelse IQ, verbal IQ; 98 for aritmetisk total, GNT, NART, VOSP; 99 for RMT-ansikter, RMT-ord, sifferspenn fremover, sifferspenn bakover; 71 for BPVS; og 78 for Stroop (s). Fet=betydelig; *: forskjellen mellom pasientgruppen og kontrollene for den variabelen var signifikant ved p < 0,05;="" **:="" forskjellen="" mellom="" pasientgruppen="" og="" kontrollene="" for="" den="" variabelen="" var="" signifikant="" på=""><>

• Identifikasjonsytelse: andel av forsøk der riktig objekt ble valgt.

• Lokaliseringsfeil: avstanden (i grader av visuell vinkel) mellom sentrum av målobjektet når det først er plassert på dets huskede plassering og dets sanne (opprinnelige) plassering i minnearrayen (kun korrekt identifiserte objekter).

•Swap-feil: prosentandelen av korrekt identifiserte objekter plassert innenfor 4,5 graders eksentrisitet fra andre fraktaler i den opprinnelige matrisen-3- elementtilstanden (objekt-plasseringsbinding). I samsvar med tidligere studier (Liang et al., 2016; Pertzov et al., 2012) ble en terskel på 4,5 grader brukt da objekter aldri ble presentert mindre enn 9 grader fra hverandre i minnearrayen og derfor kunne et objekt ikke byttes med mer enn ett objekt.

Liang og kollegene undersøkte også "Nearest item control (NIC)": en indeks for lokaliseringspresisjon uavhengig av objektidentitet, beregnet som avstanden mellom sentrum av målobjektet når det først er plassert på dets huskede posisjon og sentrum av nærmeste posisjon i minnearrayen – uansett hvilket element som var, dvs. det er agnostisk for identiteten til nærmeste fraktal. Den ga et mål på lokaliseringsfeil som diskonterte effektene av byttefeil for 3-varer-betingelsen (Liang et al., 2016; Pertzov et al., 2013). Resultater for dette resultatet er gitt i tilleggsmateriellet (avsnitt 2.2)

2.3. Statistisk analyse

På grunn av en skjev fordeling ble den absolutte lokaliseringsfeilen log-transformert og andelen swapfeil ble kvadratrottransformert før analyse.

2.3.1. Tverrsnittsanalyse

Som en utvidelsesstudie ble data innledningsvis analysert i tverrsnitt. Baseline demografiske og nevropsykologiske skårer ble sammenlignet mellom kontroller og hver av symptomatiske bærere, tidlige PMCer og sene PMCer ved bruk av ANOVA, eller Kruskal-Wallis test hvor fordelingen av variabelen var skjev. Fishers eksakte test ble brukt for å sammenligne kjønnsfordelingen mellom gruppene.

VSTM-ytelse ved baseline-besøket ble sammenlignet mellom kontroller og hver av symptomatiske bærere, tidlige PMC-er og sene PMC-er ved bruk av logistiske regresjonsmodeller for objektidentitet og lineær regresjonsmodell for alle andre mål. Robuste standardfeil ble brukt for å redegjøre for gjentatte tiltak. Modellene ble justert for forsinkelse (1 vs 4s), blokk (1 vs 2), antall elementer (1 vs 3, der relevant), kjønn, alder ved baseline og NART ved baseline. Interaksjonstester ble brukt for å undersøke om gruppeforskjeller i ytelse, varierte med forsinkelse, blokkering og antall elementer.

2.3.2. Longitudinell analyse

For å evaluere VSTM-funksjonen på langs, ble endring over tid i VSTM undersøkt på tre måter: i) sammenligning av endringshastigheten i VSTM-ytelse (for hver metrikk) mellom kontroller og hver av symptomatiske bærere, tidlige PMC-er, sene PMC-er (med grupper definert av deres status ved baseline). Longitudinell endring i objektidentitet ble analysert ved å bruke en logistisk regresjonsmodell med blandede effekter, og analyse av de andre VSTM-utfallene brukte en lineær modell med blandede effekter. Modeller ble justert for forsinkelse, blokkering, antall elementer (der det var relevant), kjønn, alder ved baseline og NART ved baseline, og interaksjonstester ble brukt for å undersøke om gruppeforskjeller i endringshastigheter i ytelse varierte etter forsinkelse, blokkering , og en rekke elementer. ii) undersøkelse av sammenhengen mellom VSTM-ytelse og EYO som et kontinuerlig mål (i presymptomatiske og symptomatiske mutasjonsbærere) etter justering for sunn aldring. Dette ble gjort ved å inkludere mutasjonsbærerstatus, EYO, EYO kvadrat (kun hos mutasjonsbærere) og alder ved besøket som prediktorer i modellen. Inkludert kontrollen tillot data estimering av effekten av alder ved besøk på tvers av både kontroller og mutasjonsbærere. Begrunnelsen for å inkludere alder ved besøket var å sikre at enhver forskjell observert i VSTM-ytelse med økende EYO kunne tilskrives EYO snarere enn aldring siden de som er nærmest debut også har en tendens til å være eldre. Denne analysen med EYO som et kontinuerlig mål ble inkludert for å adressere begrensninger knyttet til kategorisering av EYO-målingen (Altman og Royston, 2006). II) undersøkelse av sammenhengen mellom VSTM-ytelse og AYO som et kontinuerlig mål hos FAD-deltakerne der dette var kjent (symptomatiske bærere ved baseline (N=6) og sene PMC-er som ble symptomatiske under studien-'konverterere': N=3) etter å ha tatt hensyn til sunn aldring som for EYO-analysen. Begrunnelsen for denne analysen var at faktiske, snarere enn forventet, år til debut ville gi et mer presist estimat av hvordan VSTM-funksjonen varierer med nærhet til debut. Når det gjelder tilnærming ''i)', ble objektidentiteten analysert ved å bruke en logistisk regresjonsmodell med blandede effekter, og analyse av de andre VSTM-utfallene brukte en lineær modell med blandede effekter for tilnærmingene 'ii)' og 'iii)'. I tilnærmingene 'ii)' og 'iii)' ble den forutsagte gjennomsnittlige forskjellen for hver modell beregnet for kontroller og av EYO eller AYO i bærerne, ved å sette alder og NART ved gjennomsnittet av utvalget og for en lik balanse mellom kjønn og oppgavebetingelser og forskjeller mellom gjennomsnittet for mutasjonsbærere og gjennomsnittet i kontroller ble også beregnet av EYO og AYO. Videre ble modellene justert for forsinkelse, blokkering, antall elementer (der det er relevant), kjønn og NART ved baseline, og interaksjonstester ble brukt for å undersøke om assosiasjonen til EYO eller AYO (henholdsvis) var forskjellig med forsinkelse, blokkering, og antall varer.

Til slutt, for å evaluere om den kognitive nedgangen i presymptomatiske og symptomatiske mutasjonsbærere ble sett i andre mer tradisjonelle nevropsykologiske oppgaver. longitudinell endring i nevropsykologisk ytelse ble sammenlignet mellom kontroller og hver av symptomatiske bærere, tidlige PMC-er og sene PMC-er. Lineær regresjon med blandede effekter ble brukt for analyse av WASI verbal IQ, WASI ytelse IQ, aritmetikk, BPVS, GNT, NART og Stroop . En logistisk regresjonsmodell med blandede effekter ble brukt for RMT-ord, RMT-ansikter og VOSP. En ordinær logistisk regresjonsmodell med blandede effekter ble brukt for sifferspenn fremover og sifferspenn bakover. Alle modellene ble justert for kjønn, alder ved baseline og NART ved baseline.

For alle analyser ble statistisk signifikans satt til p < 0.05="" og="" analyser="" ble="" utført="" på="" stata="" v.14="" eller="" senere.="" se="" tilleggsmaterialet="" for="" ytterligere="" detaljer="" om="" de="" statistiske="" metodene="" (seksjon="">

3. Resultater

3.1. Tverrsnittsanalyse for N=99

3.1.1. Demografi og tradisjonell nevropsykologi

Grunnlinjekarakteristikker for gruppene er presentert i tabell 1. 67 kontroller og 32 bærere fullførte "Hva var hvor?" oppgave på tvers. Tidlige PMC-er var i gjennomsnitt 12,9 år unna forventet begynnelse, og sammenlignet med kontroller var gjennomsnittlig yngre (t (95)=-1.89, p=0.{{40}} 62), og hadde lavere skår i: verbal IQ (t (60)=-2.55, p=0.013), BPVS (U {{15 }}, p=0.004) og NART-mål (U=204.5, p=0.006). Sene PMC-er var i gjennomsnitt 5,8 år før forventet utbrudd, og sammenlignet med kontroller hadde lavere utdanning (U=183.5, p=0.021), lavere baseline angst (U=219, p.=0.034) og depresjonsscore (U=205, p=0.018) og hadde signifikant lavere skåre for verbal IQ (t (60)=-2.78, p=0.007), men lignende poengsum på gjenværende mål. Symptomatiske bærere var i gjennomsnitt 3,0 år etter forventet debut og var som forventet eldre enn kontrollene (t (95)=3.11, p=0.026), hadde lavere MMSE (U=65 , p < 0,001)="" og="" betydelig="" dårligere="" skåre="" på="" nevropsykologiske="" oppgaver="" inkludert="" aritmetikk="" (t="" (94)="-2.74," p="0.007)," rmt="" for="" ord="" (u="79," p="" {="" {55}}.001),="" sifferspenn="" (u="158," p="0.015)" og="" stroop="" (u="39," p="">< 0,001)="" (tabell="" 1).="" i="" tillegg="" var="" den="" globale="" cdr-skåren="" en="" indikasjon="" på="" kognitive="" svekkelser="" i="" samsvar="" med="" ad="" (på="" et="" relativt="" tidlig="" stadium:="" gjennomsnittlig="0.6" (sd="" 0.2),="" område="0.5–1," tabell="">

Grunnlinjekarakteristikker for deltakerne inkludert i den langsgående studien (N=48) er gitt i tilleggsmaterialene (tabell e1).

3.1.2. VSTM ytelse

VSTM-ytelsen var betydelig dårligere med høyere minnebelastning (3 vs 1 element) (oddsforhold (OR) for korrekt identifikasjon=0.20 [95 prosent CI 0.15, { {13}}.28], Z {{10}} − 9.86, p < {{30}}.{{20}="" }1;="" lokaliseringsfeil="2.82" ganger="" høyere="" [2.65,="" 3.00],="" t="" (97)="33.1," p="">< 0,001).="" lengre="" forsinkelse="" (4="" vs="" 1s)="" var="" også="" assosiert="" med="" dårligere="" identifikasjonsytelse="" (or="0.82" [ci="" 0.71,="" 0.95],="" z="−" 265,="" p="0.008)" og="" lokalisering="" ytelse="" (lokaliseringsfeil="26.9" prosent="" større="" [21.9="" prosent="" ,="" 32.1="" prosent="" ],="" t="" (97)="11.73," p="">< 0.001),="" men="" påvirket="" ikke="" bytteandel="" (forskjell="" i="" √byttefeilprosent="0.002" [-0.026,="" 0.030],="" t="" (97)="4.74," p="">

Symptomatiske bærere hadde 44.0 [95 prosent KI 25.4, 56.7] prosent lavere odds for å identifisere målet korrekt (Z=− 4.{{10}}8, p < 0.001),="" 46.0="" [2{{70}}.1,="" 77,5]="" prosent="" større="" lokaliseringsfeil="" (t="" (="" 97)="3.85," p="">< 0.001)="" og="" gjorde="" en="" større="" andel="" byttefeil="" (forskjell="" i="" √byttefeilprosent="0" .162="" [0.095,="" 0.231],="" t="" (97)="4.74," p="">< 0.001)="" sammenlignet="" med="" kontroller="" (se="" også="" tabell="" 1="" for="" ujusterte="" gjennomsnittsverdier).="" det="" var="" ingen="" signifikante="" forskjeller="" mellom="" tidlige="" pmc-er="" og="" kontroller="" eller="" sene="" pmc-er="" og="" kontroller="" (tabell="" 1,="" fig.="" 2).="" det="" var="" ingen="" bevis="" for="" en="" interaksjon="" mellom="" gruppe="" og="" forsinkelse="" eller="" gruppe="" og="" antall="" elementer="" i="" identifikasjon="" (interaksjonstester="" på="" tvers="" av="" grupper:="" forsinkelse="" х2="" (3)="4.34," s="0.227;" elementer="" (х2="" (3)="1.96," p="0.580)" eller="" lokalisering="" (interaksjonstester="" på="" tvers="" av="" grupper:="" forsinkelse="" f="" (3,97)="1.08," p="0." 362;="" elementer="" f="" (3,97)="1.17," p="0.327)." det="" var="" imidlertid="" en="" interaksjon="" mellom="" forsinkelse="" og="" andelen="" byttefeil="" (interaksjonstest="" på="" tvers="" av="" grupper:="" f="" (="" 3,97)="2.90," p="0.039)," der="" symptomatiske="" bærere="" viste="" større="" forskjeller="" sammenlignet="" med="" kontroller="" i="" den="" lange="" forsinkelsen="" (forskjell="" i="" √swap-feilandel="0.203" [0.121,="" 0.285];="" t="" (97)="4.89;" p="">< 0.001)="" enn="" den="" korte="" forsinkelsen="" (forskjellen="" i="" √byttefeilproporsjon="0.123" [0.058,="" 0.187);="" t="" (97="" )="3.78;" p="">< 0.001)="" (interaksjonstester="" for="" forsinkelse:="" symptomatiske="" bærere:="" f="" (1,97)="8.27," p="0.005;" tidlige="" pmc-er:="" f="" (1,97)="1.71," s="0.194;" sene="" pmc-er:="" f="" (1,97)="0.01," s="">

Selv om det ikke var noen signifikant interaksjon mellom gruppe og blokk (interaksjonstester på tvers av grupper: identifikasjon Х2 (3)=3.09, p=0.378; lokalisering F (3,97)=1.92, s {{10}}.131; bytter F (3,97)=2.06, s=0.110 ), undersøkte vi ytelsen i den første blokken for forsinkelse, etter at Liang og kolleger fant en betydelig høyere andel av byttefeil i PMC-gruppen enn kontroller, i den første blokken med lang forsinkelse (Liang et al., 2016). Som det ble sett i analysen som kjemmet begge blokkene, viste symptomatiske bærere i blokk 1 større forskjeller sammenlignet med kontroller i tilstanden med lang forsinkelse (forskjell i √byttefeilandel=0.159 [0.039, 0.279]; t (97). )=2.62; p=0.010) enn den korte forsinkelsen (forskjellen i √byttefeilproporsjon=0.079 [-0.02, 0.179]; t (97)=1.55; p=0.125) (interaksjonstest for forsinkelse i blokk 1, symptomatiske bærere: F (1,97)=8.20, s {{50 }}.005). Ingen signifikante forskjeller dukket opp på et presymptomatisk nivå for noen av forsinkelsene i blokk 1 (tabell 1, fig. 2).

Til sammen gjengir ikke tverrsnittsfunnene som presenteres her Liang og kollegers studie (Liang et al., 2016). Spesifikt, mens symptomatiske deltakere viste dårligere ytelse for alle beregninger i begge studiene, viste ikke PMC-er (tidlig eller sent) bevis for en større swap-feilandel i tilstanden med lengst forsinkelse som rapportert tidligere (Liang et al., 2016). Se tilleggsmaterialet (avsnitt 2.4, fig-e.5) for en direkte sammenligning mellom de nye deltakerne og kohorten tidligere publisert av Liang og kolleger (Liang et al., 2016) og diskusjonen for mulige årsaker til disse forskjellene.

3.2. Longitudinell analyse for N=48

Førtiåtte individer som gjennomførte minst to årlige besøk ble inkludert i den longitudinelle analysen: 19 kontroller; 20 individer som forble PMC-er gjennom hele studiens varighet: 12 tidlige PMC-er, 8 sene PMC-er; 3 konverterende deltakere som var sene PMCs ved baseline, men hadde symptomer ved sitt siste oppfølgingsbesøk og 6 symptomatiske bærere.

Vurderer alle besøk samlet, lengre forsinkelse (1 vs 4s); høyere minnebelastning (3 mot 1 element); og blokk 1 (vs blokk 2) hadde betydelige effekter på VSTM-målinger som resulterte i dårligere: lokaliserings-, identifiserings- og byttefeilytelse (større feil, dårligere ytelse, se tilleggsmaterialene, avsnitt 2.3, for effektstørrelsen av forsinkelse, minnebelastning og blokk på hver VSTM-metrikk).

3.2.1. Endringer i VSTM-funksjonen

3.2.1.1. Identifikasjonsytelse. Gjennom løpet av studien var det liten endring over tid i identifikasjonsytelsen innen kontroller og PMC-er (Z=− 0.11, p=0.913; tidlige PMC-er: Z { {9}}.19, p=0.850; sen PMC: Z=− 1.23, p=0.217), mens ytelsen for symptomatiske bærere ble redusert over tid (Z {{ 18}} − 2,53, p=0.011) (se tabell 2 for prosentandel av oddsen for korrekt identifikasjon over tid innenfor hver gruppe).

Det var ingen signifikant forskjell i endringshastigheten for identifikasjonsytelse mellom PMC-gruppen og kontrollene (tidlige PMC-er: Z {{0}}.22, p=0.830 vs. endringshastigheten av kontroller, sene PMC-er: Z=− 0,85, p=0.395 vs. endringshastigheten for kontroller, se tabell 2 for effektstørrelser), mens symptomatiske bærere viste en raskere nedgang i identifikasjonsytelse over tid (Z=− 2.10, p=0.036 vs. endringshastighet i kontroller, med 42.8 [2.5, 66.4] prosent lavere odds for korrekt identifikasjon enn kontroller ved baseline, og synker til 64.7 [3.7, 80.2] ] prosent lavere innen år 3, fig. 3A).

Det var ingen signifikante interaksjoner på endringshastigheter mellom gruppe og varenummer, forsinkelseslengde eller blokkering, så denne beregningen ble ikke undersøkt videre (interaksjonstest for endring over tid på tvers av alle tre gruppene: element: Х2 (3)=2. 64, p=0.451; forsinkelse Х2 (3)=2.08, p=0.557; blokk: Х2 (3)=2.90, p {{ 16}}.408).

3.2.1.2. Lokaliseringsytelse. Lokaliseringsytelsen forble generelt den samme gjennom hele studien for kontroller (Z=0.34, p=0.737) og tidlige PMC-er (Z=0.22, s {{10 }}.826), mens lokaliseringsfeil økte over tid for sene PMC-er (Z=2.55, p=0.011) og symptomatiske bærere (Z=2.13, p { {18}}.033) som gjenspeiler en reduksjon i ytelse over tid (se tabell 2 for de justerte prosentvise endringene i lokaliseringsfeil over tid innenfor hver gruppe)

Tatt i betraktning alle oppgaveforholdene samlet, viste sene PMC-er og symptomatiske bærere en trend mot en raskere nedgang i lokaliseringsytelse sammenlignet med kontroller (sen PMC-er: Z {{0}}.74, p=0. 082 vs. endringshastighet for kontroller og symptomatiske bærere: Z=1.84, p=0.066 vs. endringshastighet for kontroller). Ingen forskjeller i endringshastigheten ble observert mellom tidlige PMC-er og kontroller (Z=− 0,07, p=0.946) (se tabell 2 for effektstørrelsesforskjeller mellom hver pasientgruppe og kontroll).

Både varenummer og forsinkelseslengde, men ikke blokkering, hadde en signifikant effekt på forskjeller i ytelse mellom gruppene, med forskjeller fra kontroller større for lengre forsinkelse og i tilstanden med tre vare (overordnet interaksjonstest for gjennomsnitt på tvers av alle tre gruppene: elementer: Х2 ( 6)=38.46, p < 0.001; forsinkelse: Х2 (6)=20.99, p=0.002; blokk Х2 (6) {{ 14}}.71, s=0.260).

Det var en signifikant interaksjon mellom forsinkelse og gruppe i endringshastigheten (interaksjonstest for endring over tid på tvers av alle tre gruppene: Х2 (3)=8.57, p=0.0 36), hvorved for den sene PMC-gruppen i 4s forsinkelsen, men ikke 1s forsinkelsestilstanden (interaksjonstest for endring over tid i sene PMCer: Х2 (1) {{10}}.13, p {{ 12}}.013), viste sene PMC-er signifikant større økning i lokaliseringsfeil over tid enn det som ble sett i kontrollene (4s, 1-item: Z=2.02, p=0. 043 og 4s, 3-elementer: Z=2.67, p=0.008, se tabell 2 for effektstørrelser). Denne interaksjonen med forsinkelse ble ikke sett for de andre pasientgruppene (interaksjonstest for endring over tid: tidlige PMCer: Х2 (1)=2.40, p=0.123; symptomatiske bærere: Х2 (1) )=0.72, s=0.396) og forskjeller i endringshastighet mellom grupper var ikke avhengig av antall elementer eller blokkering (interaksjonstest for endring over tid på tvers av alle tre gruppene: elementer Х2 (3)=3.96, p=0.266; blokk Х2 (3)=2.50, p=0.474), som understreker at nedgangen i lokaliseringsytelse for sene PMC-er var spesifikke for lengre forsinkelser. Dette betydde at en forskjell i lokaliseringsfeil mellom sene PMC-er og kontroller var tydelig fra 2 år etter baseline, med den største forskjellen i 3-elementene, 4s forsinkelsestilstand (forskjell 11,0 [-10.0, 36.8 ] prosent ved baseline, økende til 35,4 [5,4, 73,8] prosent ved 3 år) (fig. 3B). Den tidlige PMC-gruppen viste ikke forskjeller fra kontrollene i endringshastigheten i lokaliseringsfeil under noen tilstand (tabell 2). Symptomatiske bærere hadde generelt en raskere økning i lokaliseringsfeil enn kontroller, men dette nådde kun statistisk signifikans i 3-elementene, 1s forsinkelsestilstand (Z=2.02, p=0.043, se tabell 2 for effektstørrelser).

3.2.1.3. Bytt feilytelse. Byttefeilytelsen for alle gruppene forble generelt den samme gjennom hele studien (kontroller: Z=− 0.08, p=0.937; tidlige PMC-er: Z {{ 9}} − 1.20, p=0.231; sene PMC-er: Z=0.07, p=0.943 og symptomatiske bærere: Z=− 1.18, p { {21}}.237, se tabell 2 for endringer i √swap feilandel over tid innenfor hver gruppe).

Det var ingen forskjell i endringshastighet i byttefeilytelse over tid mellom PMC-grupper og kontroller (tidlig: Z {{0}} − 0.86, p {{3 }}.389 vs. hastigheten for endring av kontroller, sent: Z=0.10, p=0.917 vs. hastigheten for endring av kontroller, se tabell 2 for effektstørrelse forskjeller). Selv om symptomatiske bærere gjorde en større andel av byttefeil enn kontrollene totalt sett (test for gjennomsnittlig forskjell i ytelse mellom grupper: Х2 (2)=20.47, p < {{20}}.{{="" 26}}01;="" forskjell="" i="" √swap-feilandel="" ved="" baseline="0.182" [0.093,="" 0.239],="" og="" ved="" besøk="" 3="0.135" [0.043,="" 0.227]),="" var="" det="" ingen="" forskjell="" i="" hastigheten="" endring="" sammenlignet="" med="" kontroller="" (z="−" 1.02,="" p="0.309," fig.="" 3c)="" (se="" tabell="" 2="" for="" effektstørrelsesforskjeller="" mellom="" hver="" pasientgruppe="" og="">

Mens det bare var svake bevis for at forskjeller mellom grupper i endring over tid i bytte ble påvirket av blokkering og forsinkelse (interaksjonstest for endring over tid på tvers av alle tre gruppene: blokk: Х2 (3)=6.59, p { {4}}.{{30}}86; forsinkelse Х2 (3)=0.62, p {{10}}.{{40 }}89), undersøkte vi spesifikt 4s-forsinkelsen til blokk 1, etter at Liang og kolleger fant høyere swap-feil i PMC-er i denne tilstanden (Liang et al., 2016). Det var en trend for en større økning i swapfeilprosent overtid for sene PMC-er sammenlignet med kontroller (Z=1.65, p=0.099 vs. endringshastigheten for kontroller, se tabell 2 for effekt størrelse), men denne effekten nådde ikke statistisk signifikans. Ingen forskjell i endringshastighet kontra kontroller ble observert for tidlige PMC-er (Z=0.21, p=0.830). Til tross for at de har en høyere andel bytter i 4s-forsinkelsen til blokk 1 (test for gjennomsnittlig forskjell i ytelse mellom grupper: Х2 (2)=15.32, p < 0.001;="" forskjell="" i="" √byttefeilandel="" ved="" baseline="" {{="" 32}}.177="" [0.086,="" 0.264],="" og="" ved="" besøk="" 3="0.172" [0.054,="" 0.289]),="" viste="" symptomatiske="" bærere="" ingen="" forskjell="" i="" endringshastighet="" sammenlignet="" med="" kontroller="" i="" denne="" tilstanden="" heller="" (z="" {{44}="" }="" −="" 0,07,="" p="0.946)" (se="" tabell="" 2="" for="">

3.2.2. Sammenheng mellom VSTM-ytelse og nærhet til symptomdebut

3.2.2.1. Identifikasjonsytelse. Det var ingen signifikant sammenheng mellom identifikasjonsytelse og EYO innen FAD-bærere (symptomatisk og presymptomatisk kombinert, Х2 (2)=4.24, p=0.120, fig. 4A–C ). Ikke desto mindre ble identifiseringsytelsen betydelig redusert med AYO i undergruppeanalysen av symptomatiske bærere og omformere (Х2 (2)=15.78, p < 0.001)="" (fig.="" 4b).="" tilknytningen="" til="" eyo="" var="" ikke="" forskjellig="" etter="" antall="" elementer="" (interaksjonstest:="" х2="" (2)="2.42," p="0.298)," forsinkelseslengde="" (interaksjonstest:="" х2="" (2)="" {{26="" }}.70,="" p="0.705)" eller="" blokk="" (interaksjonstest:="" х2="" (2)="1.12," p="">

3.2.2.2. Lokaliseringsytelse. Lokaliseringsfeil økte signifikant med EYO i FAD-mutasjonsbærere (Х2 (2)=7.46, p=0.024). Det var en signifikant interaksjon med varenummer (interaksjonstest: Х2 (2)=27.97, p < 0.001)="" og="" forsinkelseslengde="" (interaksjonstest:="" х2="" (2)="13" .60,="" p="0.001)" slik="" at="" lokaliseringsunderskuddet="" assosiert="" med="" nærhet="" til="" utbruddet="" var="" større="" ved="" høy="" belastning="" og="" lang="" forsinkelse="" (dvs.="" når="" minnekravene="" var="" størst),="" men="" det="" var="" ingen="" interaksjon="" med="" blokkering="" (interaksjon).="" test:="" х2="" (2)="2.54," p="0.280)." resultatene="" ble="" derfor="" undersøkt="" etter="" punkt="" og="" forsinkelse.="" det="" var="" en="" signifikant="" økning="" i="" lokaliseringsfeil="" med="" færre="" år="" til="" estimert="" debut="" for="" pmc-bærere="" (eller="" flere="" år="" etter="" debut="" for="" symptomatiske="" bærere)="" i="" begge="" 3-elementtilstandene="" (1s="" forsinkelse:="" х2="" (2)="6" .64,="" p="0.036;" 4s="" forsinkelse:="" х2="" (2)="12.94," p="0.002)," men="" ikke="" i="" 1-varebetingelsene="" (1s="" х2="" (2)="2.42," p="0.298;" 4s="" х2="" (2)="4.31," p="0.116)." assosiasjonen="" var="" dermed="" sterkest="" i="" 3--elementene,="" 4s="" forsinkelsestilstand="" (fig.="" 4d),="" der="" det="" ble="" observert="" en="" signifikant="" forskjell="" i="" gjennomsnittlig="" lokaliseringsfeil="" mellom="" fad-bærere="" (presymptomatiske="" og="" symptomatiske)="" og="" kontroller="" fra="" 6="" år="" før="" forventet="" debut="" (="" 20,1="" [5,5,="" 41,0]="" prosent="" ,="" z="2.62," p="">

Lokaliseringsfeil økte også signifikant med AYO innenfor symptomatiske bærere og omformere (Х2 (2)=30.15, p < 0.001) (fig. 4E).

3.2.2.3. Bytt feilprosent. Det var ingen signifikant assosiasjon mellom swap-feilandel og EYO innenfor FAD-bærere (Х2 (2)=4.20, p=0.123, Fig. 4G) og heller ikke med AYO i den symptomatiske gruppen med omformere ( Х2 (2)=0.29, p=0.863, fig. 4H). Tilknytningen til EYO var ikke forskjellig med forsinkelseslengde (interaksjonstest: Х2 (2)=3.75, p=0.153) eller blokk (interaksjonstest: Х2 (2)=3 .58, s=0.167).

3.2.3. Longitudinell endring av deltakere på tradisjonell nevropsykologi

Etter våre funn om en raskere nedgang i lokaliseringsytelse, vurderte vi endringshastigheter i tradisjonelle nevropsykologiske oppgaver. En signifikant forskjell mellom sene PMC-er og kontroller på RMT-ordene ble observert omtrent 1 år senere enn de presymptomatiske endringene observert i lokaliseringsytelse (dvs. fra 3 år etter baseline), med 35.0 [45,6, 22,2] prosent høyere nedgang per år (Z=− 4,71, p < 0.001,="" fig.="">

En signifikant forskjell mellom kontroller og tidlig PMC-gruppe ble sett for RMT-ansikter, men i motsatt retning av forventet (tidlige PMC-er: 13,7 [1.0, 28.0] prosent større økning i ytelse pr. år, Z=2.12, s=0.{{1{{20}}}}34). Ingen ytterligere signifikante gruppeforskjeller dukket opp på et presymptomatisk nivå. Mens verbale og ytelses-IQ-mål viste lavere verdier for PMC-er ved baseline, var det ingen bevis for en raskere nedgang sammenlignet med kontroller (VIQ: tidlige PMC-er: 0.9 [-1.1, 2.9 ] poeng per år, Z=0.85, p=0.398; sene PMC-er: 0.0007 [-2. 3, 2.3], Z=− 0.00, p=1.{{30}}; PIQ: tidlig PMC-er: 0.07 [-1.5, 1.6] poeng per år, Z=0.09, p=0.930; sene PMC-er: 0.8 [{{43 }}.6, 1.0], Z=− 0.91, p=0.363). Symptomatiske bærere hadde en større nedgang enn kontroller i: ytelse IQ (− 3,9 [-6.1, − 1,7] poeng per år, Z=− 3,45, p < 0,001);="" aritmetikk="" (−="" 1,5="" [-2.7,="" 0.3]="" poeng="" per="" år,="" z="−" 2.51,="" p="0.012)" og="" sifferspenn="" bakover="" (66="" prosent="" større="" nedgang="" per="" år,="" eller="0.34" [0.13,0.91],="" z="−" 2.16,="" p="">

4. Diskusjon

4.1. Oppsummering av funn

Målet med denne studien var å undersøke VSTM-funksjonen over tid ved å bruke "Hva var hvor?" oppgave i en preklinisk AD-kohort som FAD. Mer spesifikt undersøkte vi a) forskjeller i endringshastigheten mellom symptomatiske og presymptomatiske bærere sammenlignet med kontroller; b) hvordan VSTM varierte kontinuerlig med nærhet til debut og c) om den longitudinelle nedgangen også ble sett i mer tradisjonelle mål for nevropsykologi. Hovedfunnene var at "sen" PMC-er (innen 8,5 år etter estimert start) hadde en betydelig raskere nedgang i lokaliseringsytelsen, noe som er i samsvar med tidligere rapporter fra vårt senter for svekkelse av PMC-er om dette tiltaket ved bruk av samme oppgave. I motsetning til den forrige rapporten (Liang et al., 2016) viste imidlertid ikke PMC-er en signifikant forskjell i swap-feilandelen – et binært mål på feilbinding. Det er viktig at forskjeller i lokaliseringsytelse fra kontroller ble observert i PMC-er minst så tidlig som endringer i tradisjonelle nevropsykologiske mål for verbalt episodisk minne. Lokaliseringsytelse var også den eneste VSTM-metrikken som viste en signifikant assosiasjon med EYO med de sterkeste effektene observert i forhold med lang forsinkelse opptil 6 år før estimert symptomdebut. Andre viktige funn inkluderer symptomatiske bærere som viser en raskere nedgang i identifiserings- og lokaliseringsytelse (selv om lokaliseringseffekter bare ble funnet signifikante i én tilstand – 3-varer, 1-er – mest sannsynlig på grunn av et lite antall i denne gruppen) og identifikasjon ytelsen avtar med økende AYO.

Samlet indikerer funnet av lokaliseringsmangel hos FAD-bærere – spesielt hos de som var presymptomatiske – at "Hva var hvor?" oppgaven kan være sensitiv for å spore preklinisk nedgang.

4.2. Preferanseeffekt på lokaliseringsytelse: hva er denne metriske måling?

Relasjonell binding i "Hva var hvor?" oppgaven måles konvensjonelt ved å bruke "swap error proporsjon"-metrikken. I denne tilnærmingen, hvis fraktalen er plassert innenfor 4,5 grader fra en annen fraktal i minnearrayen, anses den som "byttet". Selv om denne forhåndsdefinerte terskelen måler feilbinding som en andel av feilen (i sammenligning med endrede deteksjonsparadigmer som evaluerer nøyaktigheten mellom bundne og ubundne forhold, men ikke klarer å kvantifisere selve feilen), antyder resultatene presentert i denne artikkelen at lokaliseringsytelsesmetrikken, i stedet for swap-feilandelen, kan den være mer følsom for preklinisk nedgang. Lokaliseringsytelsesberegningen måler avstanden mellom sentrum av målobjektet når det først er plassert på dens huskede plassering og dens sanne (opprinnelige) plassering i minnearrayen etter at den korrekte fraktalen er identifisert. Derfor kan det hevdes at denne metrikken indikerer oppløsningen eller kvaliteten på gjenkallingen av objektets identitet bundet til dens nøyaktige plassering – med en større feil som indikerer mindre minnepresisjon. Det er viktig at presymptomatiske mangler ble observert både i beregningene for lokaliseringsfeil og swapproporsjon i Liang og kollegers rapport (Liang et al., 2016), og funnene som presenteres her indikerer at lokaliseringsytelse kan representere oppløsningen eller nøyaktigheten av relasjonsbinding mer sensitivt enn swap-feilandelen – i det minste når det gjelder sporing av presymptomatisk nedgang.

I tråd med dette forslaget, på samme måte, står 'form-only condition' i en endringsdeteksjon form-farge konjunktiv bindingsoppgave, for 'ubundet tilstand; identifikasjonsytelsesberegningen her, kan representere den ubundne betingelsen. Mens en betydelig raskere nedgang i identifikasjonsytelse også ble observert hos symptomatiske bærere i tillegg til lokaliseringsytelse, var underskuddet i sene PMC-er spesifikt for lokaliseringsytelse. Videre ble gruppeforskjeller mellom sene PMC-er og kontroller redusert når man sammenlignet endringsrater i 'nærmeste varekontrollmetrikk (se tilleggsmateriale, avsnitt 2.2). Dette antyder at noe av unøyaktigheten i å huske objektets identitet og plassering kan forklares med en tendens til å feillokalisere fraktalen til plasseringen til en annen fraktal (uansett om det var målet) og at swap-feilandelen er en binær. metrisk-kan ha ikke vært følsom nok til å oppdage denne subtile endringen.

Fokuset på lokaliseringsytelse som et mål på relasjonell bindingsnøyaktighet er i tråd med nyere syn på arbeidsminnemodeller, spesifikt ressursmodeller, der tilbakekallingen avtar gradvis og kontinuerlig med et økende antall elementer ettersom ressursene er fleksibelt distribuert (Bays og Husain, 2008; Wiken og Ma, 2004). Det er viktig at lokaliseringspresisjonen ble redusert (feilgraden økte) når tre fraktaler ble presentert sammenlignet med én. I denne forbindelse kan det være relevant å merke seg en fersk studie av Weston og kolleger (Weston et al.2020) som viser høyere gjennomsnittlig diffusivitet for PMC enn kontroller i precuneus - en region som er viktig for mentale eller visuospatiale bilder og nært knyttet til arbeidsminnet (Baddeley, 2003). Dette understreker at kvantifisering av presisjon i rommet (f.eks. gjennom et kontinuerlig mål som lokaliseringsytelse) kan være best egnet for å oppdage subtile kognitive endringer i PMC-er. I tillegg, siden disse fôrene var dominerende i forhold med lang forsinkelse, kan svekkelsen observert i sene PMC-er over tid være relatert til problemer med vedlikeholdsprosesser.

Vi spekulerer i at våre longitudinelle funn kan forklares med en "enhetlig beretning om hippocampus-glemling på tvers av korte og lange tidsskalaer", foreslått nylig av Sadeh og Pertzov (2020), ifølge hvilken likhetene mellom kort (intervall på noen få sekunder mellom studiene) og test, for eksempel STM eller arbeidsminneparadigmer) og lange tidsskalaer (studie-testintervaller på flere minutter til dager/måneder) antyder at en enkelt hippocampus-basert mekanisme ligger til grunn for minnet i begge tidsskalaene. Dette står i kontrast til det en gang rådende synet om at hippocampus (som ble foreslått å være en av de tidligste regionene som ble påvirket av AD-patologi av noen (Chan et al, 2016; Fox et al., 1996; Liang et al., 2017)) utelukkende var involvert i hukommelsen og glemme over lange tidsskalaer. Vi foreslår at en prosess som ligner på akselerert glemsel kan gi en forklaring på manglene som er observert og at tidens gang kan være en kilde til glemsel i PMC-er. Accelerated forgetting refererer til en langtidsminneprosess der nytt materiale ser ut til å være kodet og beholdes normalt over perioder på opptil 30 minutter, men blir deretter glemt i en unormalt rask hastighet i løpet av de påfølgende timene til ukene (Weston et al., 2018). Analogt antyder resultatene våre at presisjonen av lokaliseringsytelsen i VSTM for sene PMC-er avtok med en akselerert hastighet sammenlignet med kontroller. Mens den nøyaktige mekanismen for denne prosessen er dårlig forstått, har hippocampus vært involvert i dannelsen og oppbevaringen av minner (Squire, 2009). Spesielt har tidligere rapporter fra vårt senter vist sterke korrelasjoner mellom lokaliseringsytelse og hippocampusvolum (en gang justert for alder, kjønn og totalt intrakranielt volum). Derfor kan det være prosesser som er spesifikke for hippocampus som ligger til grunn for dette akselererte glemselsfenomenet på tvers av tidsskalaer - selv om andre rapporter har vist at atrofi i entorhinal cortex går foran den i hippocampus (Braak og Braak, 1991; Liang et al.. 2017), og disse temaene er fortsatt under debatt innen AD.

4.3. Integrering av VSTM-resultater med tidligere litteratur

I motsetning til rapporter fra vårt senter av Liang og kolleger som viser en høyere andel byttefeil i PMC-er (Liang et al., 2016), ble tverrsnittsunderskudd presentert her kun observert hos symptomatiske bærere. I tillegg var det ingen forskjell i endringsraten for byttefeil for noen av pasientgruppene sammenlignet med kontrollene. Mens separasjonen av PMC-er i "sen" og "tidlig" er ny, viste PMC-er som helhet heller ikke en større andel byttefeil (se tilleggsmaterialer, fig-e5).

En rekke årsaker kan forklare disse forskjellene. For det første kan forskjeller i egenskapene til PMC-utvalget sammenlignet med Liang og kollegers rapport (Liang et al., 2016) ha påvirket resultatene. Inkluderingen av flere PMC-deltakere (23 i vår studie vs 12 i Liang og kollegers og 6 tilleggsmutasjoner – 5 PSEN1 og 1 APP) betydde at de i gjennomsnitt var lenger fra forventet start og hadde et bredere spekter av EYO i forhold til Liang og kollegers rapport (gjennomsnittlig EYO=9.5 (SD 5.0) vs 8.5 (3.8)). Dette kan ha resultert i ytelsesforskjeller gitt at sykdomsprogresjon varierer mellom gener (med PSEN1-mutasjonsbærere som oftere viser ikke-amnestiske kognitive symptomer enn APP-mutasjonsbærere (Ryan et al., 2016; Scahill et al., 2013)) og til og med mellom mutasjoner innenfor samme gen (Pavisic et al., 2020b). I tillegg hadde sene PMC-er i vår studie lavere angstscore sammenlignet med kontroller (i både N=99 og N=48 prøver), og dette var ikke tilfelle for Liang og kollegers PMC-gruppe (hvor pasienter og Kontrollene hadde lignende angstskårer sammenlignet med kontrollgruppen vår (Liang et al., 2016)). Mens høye angstnivåer har vist seg å ha en negativ innvirkning på kognisjon (Okon-Singer et al., 2015) og spesifikt visuelt arbeidsminne (f.eks. (Spalding et al., 2020)), er implikasjonene av lav angstscore på kognisjon komplekse og det er vanskelig å fastslå om dette kunne ha gitt noen fordeler for sene PMCs ytelse, spesielt i lys av den reduserte innsikten som noen ganger kan observeres i presymptomatiske stadier av FAD. Til slutt, siden en relativt nøyaktig lokalisering kreves for at en respons skal telle som en swap, kan byttefeil ha vært underrepresentert i vår studie (i både symptomatiske og presymptomatiske bærere), spesielt i lys av lokaliseringsfeilfunnet. Den ikke-signifikante interaksjonen mellom frekvensen av byttefeilandel og forsinkelse i vår longitudinelle analyse var også overraskende, men den forverrede lokaliseringen, spesielt for lengre forsinkelser, kan også ha tilslørt denne interaksjonen.

En kritisk fordel med longitudinelle studier fremfor tverrsnittsundersøkelser er evnen til å vurdere når endringer skjer. Nylig dukket det opp et forslag som antydet at AD utviklet seg i to stadier: en sub hippocampal fase preget av svekkelser i kontekstfri hukommelsesfunksjon slik som de som vurderes ved gjenkjenningsoppgaver, etterfulgt av et hippocampal stadium når svekkelser i kontekstrike hukommelsesfunksjoner (som f.eks. 'assosiativt minne') observeres og som tilsvarer klinisk stadiet der kognitiv svikt er tydelig (Parra, 2017). I denne forbindelse er det relevant å merke seg at den langsgående ytelsen til PMC-er var betydelig dårligere enn kontroller både i "Hva var hvor?"-oppgaven (uten tvil en kontekstrik minnefunksjon) og i RMT for ord og at endringer i lokaliseringsmetrikken for "Hva var hvor?"-oppgaven ble observert minst så tidlig som endringer i RMT for ord-oppgaven. Nedgangen i gjenkjenningshukommelsestester har typisk vært assosiert med AD (f.eks. (Diesfeldt, 1990)) og mens mest sensitivitet har blitt beskrevet i symptomatisk AD, antyder noen rapporter gjenkjennelsesdiskriminering for pasienter med mild kognitiv svikt med amnestisk svikt med biomarkørbevis for prodromal AD (Goldstein et al., 2019). Imidlertid påvirker den relative sensitiviteten og multikomponentnaturen til hver test absolutt funnene. For eksempel , visse hjerneområder som er aktive under episodisk henting av gjenkjennelsestester (f.eks. høyre fremre prefrontale cortex (Rugg et al., 1998) eller entorhinal cortex (Weston et al. , 2016)), kan også overlappe med de nevrale korrelatene til binding (frontal-parietal-MTL-nettverk for konjunktiv binding og parietal-occipital-temporale nettverk for relasjonsbinding) (Jonin et al., 2019; Parra et al., 2015). Longitudinelle avbildningsstudier inkludert fysiologiske mål som funksjonell MR, i prekliniske AD-populasjoner som presymptomatisk FAD, er derfor nødvendig for ytterligere å fastslå hvilke områder av hjernen som viser betydelige underskudd i preklinisk AD sammenlignet med kontroller og i hvilken rekkefølge.

4.4. Begrensninger

Den nåværende studien har flere begrensninger. For det første, til tross for den økte prøvestørrelsen sammenlignet med den forrige tverrsnittsstudien (23 presymptomatiske bærere i denne studien mot 12 presymptomatiske bærere i (Liang et al., 2016)), forblir dette relativt lite på grunn av den lave prevalensen av FAD. For det andre er sykdomsprogresjon kompleks og ikke godt karakterisert i litteraturen, spesielt ved FAD (Canevelli et al., 2014; Pavisic et al., 2020b; Ryman et al., 2014; Shea et al., 2016). Ettersom studien vår inkluderte mutasjonsbærere fra stamtavler med forskjellige PSEN1- og APP-mutasjoner, er det mulig at ved å vurdere alle FAD-bærere sammen, kan heterogeniteten i utviklingen av sykdommen mellom gener og mutasjoner ha påvirket resultatene våre. Å lage mutasjonsbaserte undergrupper ville imidlertid ikke vært mulig på grunn av problemer rundt gyldigheten av modellering av slike små grupper. Videre var 'sen' PMC-er en heterogen gruppe ved at individers EYO spennte over 8,5 år før forventet utbrudd; gjennomsnitt=− 5,8 (SD 1,8) år, og disse estimatene er upresise gitt variasjonen innen familien i alder ved debut (Ryman et al., 2014). Den utforskende analysen som er gjort for å skille PMC-er med mediandelingen har også sine begrensninger, ettersom noen deltakere kan ligge nær hverandre i EYO, men klassifiseres i forskjellige grupper. Likevel ble undersøkelsen av VSTM-ytelse og EYO i kontinuerlig skala presentert som en komplementær tilnærming, delvis av disse grunnene. For det tredje viste den kvalitative observasjonen av VSTM-ytelse hos 'konverterere' at for alle VSTM-beregninger fulgte ytelsen ikke et unikt mønster når deltakerne gikk over til det asymptomatiske stadiet (for noen deltakere ble poengsummen dårligere mens de for andre holdt seg stabile). Rapportering av denne betydelige variasjonen som muligens er et resultat av de 100 forsøkene som deltakerne har fullført ved hvert besøk, i tillegg til begrensningene tidligere nevnt, er viktig siden det reiser nye betraktninger rundt bruken av slike oppgaver på individnivå. Til slutt kan funnene våre også forklares av oppmerksomheten og frontale/eksekutive krav til denne oppgaven (med lokaliseringstiltaket som er spesielt følsomt på grunn av dets kontinuerlige natur), snarere enn de visuospatiale eller hukommelsesaspektene i seg selv, så vel som forskjeller i livet- forløpsfaktorer (f.eks. sosioøkonomisk status og yrkestype), hvorav noen har vist seg å påvirke utbruddet og hastigheten av kognitiv nedgang hos individer med visse FAD-mutasjoner (f.eks. (Aguirre-Acevedo et al., 2016)).

Samlet sett har funnene som presenteres i denne artikkelen viktige implikasjoner for nytten og påliteligheten av denne oppgaven, spesielt ettersom visse mangler i PMC-er (f.eks. byttefeil) ikke ble replikert. Spesielt fant en nylig FAD-studie av Norton og kolleger (Norton et al., 2020) at tilstanden som krever konjunktiv binding av farge og form ikke fortrinnsvis var knyttet til tau (målt ved positronemisjonstomografi – PET), men snarere at ikke -bindende "form bare" tilstand viste en sterkere sammenheng. Dette understreker at mye gjenstår å forstå om VSTM-binding og at gruppestudier som sammenligner konjunktiv og relasjonell binding over tid vil gi kritiske data om hvilke prosesser som påvirkes, på hvilket stadium og i hvilken rekkefølge.

I lengderetningen reiser observasjonen om at underskudd ble sett i de sene PMCene, men ikke i de tidlige PMCene, viktige spørsmål om når "Hva var hvor?" oppgave – eller relasjonell binding som en kognitiv funksjon – kan være sensitiv for å spore en preklinisk nedgang i AD. I denne forbindelse er det verdt å merke seg at i analysen av EYO som et kontinuerlig mål, ble underskudd sett opptil 6 år før estimert alder ved symptomdebut (gjennomsnittlig EYO for sene PMC). Fremtidige studier med større utvalgsstørrelser og et bredere spekter av EYO bør undersøke spørsmål rundt nytte og pålitelighet ytterligere.

4.5. Konklusjoner

Så vidt vi vet, er dette den første longitudinelle undersøkelsen av VSTM-funksjon i en preklinisk prøve som FAD over en periode på mange år. Våre funn fremhever at evaluering av graden av feil på en kontinuerlig skala kan være et sensitivt mål på langsgående nedgang i de presymptomatiske stadiene av FAD. Analogt med hypotesen om akselerert glemsel, spekulerer vi i at et lignende fenomen kan forklare VSTM-mangel, der evnen til romlig å huske og beholde en minnerepresentasjon blir glemt med tiden med en 'akselerert hastighet' i presymptomatisk FAD sammenlignet med kontroller.

Mer generelt fortjener disse resultatene ytterligere undersøkelser, spesielt i lys av likhetene mellom sporadisk og familiær AD og viktigheten av å identifisere og spore individer med risiko for å utvikle AD så tidlig som mulig for intervensjonsforsøk. Fremtidige longitudinelle studier, som ideelt sett administrerer konjunktive og relasjonelle bindingsoppgaver til samme prøve, kan ønske å undersøke korrelasjonen av ytelse med funksjonelle utfall, hippocampusvolum eller amyloid-beta-avsetning, for ytterligere å validere bruken til screening- og overvåkingsformål i FAD og andre prekliniske AD-populasjoner bredere.