Prostatakreft strålebehandling og tilfeldig testikkelbestråling: innvirkning på gonadal funksjon

Den langsiktige effekten av androgenundertrykkelse har i stor grad blitt påvist hos pasienter med prostatakreft (PCa), med et bredt spekter av hormoninduserte bivirkninger, inkludert økt risiko for hjertehendelser, osteoporose, metabolsk syndrom og nedsatt seksuell funksjon [1 ,2]. Mens tilfeldig testikkelbestråling hos PCa-pasienter lenge har vært kjent for å påvirke Leydig-cellefunksjon og testosteronproduksjon [3,4], forblir omfanget og den kliniske effekten av testosteronreduksjon etter eksklusiv strålebehandling stort sett undervurdert.

Klikk for å finne beneficios for testosteron

Herved tar vi sikte på å belyse eksisterende bevis på tilfeldig testikkelbestråling og strålingsindusert hypogonadisme under PCa-strålebehandling og diskutere fremtidig teknisk utvikling for å minimere testikkelbestråling. Eksistensen av en dose-respons-relasjon mellom tilfeldig testikkelbestråling og reduksjon av testosteronnivåer etter kurativ ekstern strålebehandling (EBRT) for PCa er langt å være godt etablert (tabell 1).

Hos pasienter behandlet til 68 Gy med standard fraksjonering ved bruk av en 3-dimensjonal konform strålebehandling (3D-CRT) teknikk og som fikk en gjennomsnittlig dose på 2 Gy til testiklene, Zagars et al. estimerte en 9 prosent reduksjon i testosteronnivåer 3 måneder etter bestråling, men klarte ikke å demonstrere en klar sammenheng mellom testikkeldoser og en potensiell hypogonadal effekt [5].

På den annen side er en lineær sammenheng mellom dosen levert til testiklene og risikoen for å utvikle strålingsindusert hypogonadisme blitt observert av Ishiyama et al. [6]: Ved å levere en dose på 76 Gy med en intensitetsmodulert strålebehandlingsteknikk (IMRT), økte gjennomsnittsdosen levert til testiklene proporsjonalt med 5,3 Gy. En dose på 7 Gy levert til testis resulterte i en 2-dobling av testosteronnivået.

Etter eksklusiv EBRT [7] opplevde 75 prosent av pasientene en signifikant reduksjon i testosteronnivå, med en median reduksjon fra baseline til nadir på 30 prosent og en median tid til den første reduksjonen på 6,4 måneder. Opptil 45 prosent av pasientene opplevde biokjemisk hypogonadisme etter kurativ EBRT, med en lavere sjanse for testosterongjenoppretting observert spesielt hos pasienter med høy kroppsmasseindeks, høy alder og lavere testosteronnivå.

Mens det hos de fleste pasienter observeres en fullstendig gjenoppretting av testosteronnivået 12 til 18 måneder etter fullføring av EBRT [8,9], er opptil 40 prosent av pasientene ikke i stand til å gjenopprette baseline testosteronnivåer [9]. Selv om virkningen av tilfeldig testikkelbestråling på gonadal funksjon er bestemt, er den videre ettervirkningen på seksuell funksjon fortsatt spekulativ.

Som demonstrert av Yuan et al., til tross for testosteronnivåene 19 måneder etter at SBRT returnerte til baseline og EPIC hormonelle skårer forble stabile, viste pasienter en 10,9 poeng nedgang i EPIC seksuell poengsum ved 19- til 24- månedsperiode, noe som tyder på en mer kompleks etiologi av seksuell dysfunksjon hos pasienter behandlet med kurativ strålebehandling [10].

Selv om denne nedgangen i EPIC seksuelle domene-skårer bare var i samsvar med en liten klinisk påvisbar forskjell, oppmerksomhet for å minimere den tilfeldige testikkelbestrålingen, sammen med doseoptimalisering til organer med risiko som penispæren, pudendalarteriene eller de nevrovaskulære buntene [ 11–14] bør foreslås i et forsøk på å bevare den erektile funksjonen. Forholdet mellom den tilfeldige testikkeldosen og restitusjonstiden for testosteron til normale nivåer er studert av Pickles et al. [15].

Høyere doser levert til testiklene er vanligvis assosiert med en dypere og mer langvarig testosteron-nadir og en lengre testosteron-restitusjonstid. Hvorvidt en forlenget testosterongjenoppretting indusert av testikkelbestråling er assosiert med bedre biokjemisk sykdomskontroll på lang sikt forblir et ubesvart og rent spekulativt spørsmål [16].

Det er verdt å merke seg at tid til testosterongjenoppretting etter høydosestrålebehandling kombinert med androgenmangel ikke har vist seg å påvirke klinisk svikt i den randomiserte DART01/05 fase III-studien [17]. Når det gjelder strålebehandlingsteknikker, er det noen punkter som fortjener spesiell vurdering. For det første, mens den utbredte bruken av stereotaktisk kroppsstrålebehandling (SBRT) har potensial til å redusere den integrerte dosen til testiklene sammenlignet med standard fraksjonerte regimer, er det nødvendig å være forsiktig med å unngå stråler som går direkte gjennom testiklene og begrense den spredte dosen når ikke- coplanar robotarm-enheter brukes [18].

I en serie på 26 pasienter behandlet med 36,25 Gy i 5 fraksjoner med en CyberKnife [19], var gjennomsnittsdosen levert til testis 2,1 Gy, lik andre serier som bruker 3D-CRT [20,21] eller IMRT [6] teknikker , men proporsjonalt høyere sammenlignet med tidsplaner med høyere totale leverte doser. Likevel, i denne serien, med en median absolutt reduksjon på 3,3 nmol/L etter 1 år (–23 prosent), opplevde ingen pasienter behandlingsrelatert hypogonadisme etter behandling. I den største serien på 636 pasienter behandlet med SBRT, Yuan et al. klarte ikke å påvise en signifikant endring i testosteronnivået, selv om undergruppen av pasienter med normal gonadefunksjon før behandling var den eneste som opplevde en signifikant reduksjon i testosteronnivået i alle perioder (omtrent 20 prosent) [10].

For det andre representerer rutinemessig bruk av bildeveiledning ved bruk av kilovoltage cone-beam computed tomography (kVCBCT) en ekstra kilde til tilfeldig bestråling, noe som resulterer i opptil 300 prosent økning i testikkeldosen [22]. Mens den dosimetriske påvirkningen av online tumorsporing på den kumulative dosen levert til testiklene til dags dato ikke har blitt undersøkt, kan ikke-ioniserende sporingssystemer representere et ikke-bestrålende alternativ for intrafraksjonell bevegelseskontroll [23].

På samme måte kan bruken av adaptive systemer som bruker magnetisk resonansveiledet strålebehandling (MRgRT) representere et ytterligere skritt fremover for å redusere strålingsindusert toksisitet som demonstrert av MIRAGE fase III-studien [24]. Oppsummert, i det brede spekteret av strålingsinduserte toksisiteter, utgjør hypogonadisme indusert av tilfeldig testikkelbestråling en ofte neglisjert og undervurdert bivirkning observert hos menn med PCa behandlet med kurativ strålebehandling. Selv om forholdet mellom seksuell funksjon og sykdomskontroll gjenstår å bli belyst, er tilnærminger i planleggingsoptimalisering og bildeveiledning som prøver å begrense testikeldoser, derfor sterkt oppmuntret når man bestråler kurativt PCa-pasienter.

Referanser

[1] D'Amico AV, Denham JW, Crook J, Chen MH, Goldhaber SZ, Lamb DS, et al. Påvirkning av androgenundertrykkelsesterapi for prostatakreft på hyppigheten og tidspunktet for dødelige hjerteinfarkter. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol 2007;25(17):2420–5.

[2] Bruchovsky N, Klotz L, Crook J, Phillips N, Abersbach J, Goldenberg SL. Livskvalitet, sykelighet og dødelighetsresultater fra en prospektiv fase II-studie av intermitterende androgenundertrykkelse for menn med tegn på prostataspesifikt antigentilbakefall etter strålebehandling for lokalt avansert prostatakreft. Clin Genitourin Cancer 2008;6(1):46–52.

[3] Rowley MJ, Leach DR, Warner GA, Heller CG. Effekt av graderte doser av ioniserende stråling på den menneskelige testiklene. Radiat Res 1974;59:665–78.

[4] Izard MA. Leydig-cellefunksjon og stråling: en gjennomgang av litteraturen. Radiother Oncol J Eur Soc Ther Radiol Oncol 1995;34(1):1–8.

[5] Zagars GK, Pollack A. Serum testosteronnivåer etter ekstern strålestråling for klinisk lokalisert prostatakreft. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997;39(1):85–9.

[6] Ishiyama H, Teh BS, Paulino AC, Yogeswaren S, Mai WY, Xu Bo, et al. Serumtestosteronnivå etter intensitetsmodulert strålebehandling hos pasienter med lavrisiko prostatakreft: korrelerer testikkeldose med testosteronnivå? J Radiat Oncol 2012;1(2):173–7.

[7] Pompe RS, Karakiewicz PI, Zaffuto E, Smith A, Bandini M, Marchioni M, et al. Strålebehandling med ekstern stråle påvirker serumtestosteron hos pasienter med lokalisert prostatakreft. J Sex Med 2017;14:876–82.

[8] Markovina S, Weschenfelder DC, Gay H, McCandless A, Carey B, DeWees T, et al. Lav forekomst av ny biokjemisk hypogonadisme etter intensitetsmodulert strålebehandling for prostatakreft. Practice Radiat Oncol 2014;4(6):430–6.

[9] Pickles T, Agranovich A, Berthelet E, Duncan GG, Keyes M, Kwan W, et al. Testosterongjenoppretting etter langvarig adjuvant androgenablasjon for prostatakarsinom. Kreft 2002;94(2):362–7.

[10] Yuan Ye, Aghdam N, King CR, Fuller DB, Weng J, Chu FI, et al. Testosteronnivåer og seksuell livskvalitet etter stereotaktisk kroppsstrålebehandling for prostatakreft: en multi-institusjonell analyse av prospektive studier. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2019;105(1):149–54.

[11] Roach M, Nam J, Gagliardi G, El Naqa I, Deasy JO, Marks LB. Strålingsdose-volumeffekter og penispæren. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010;76:S130-134.

[12] Spratt DE, Lee JY, Dess RT, Narayana V, Evans C, Liss A, et al. Fartøysparende strålebehandling for lokalisert prostatakreft for å bevare erektil funksjon: En enkeltarms fase 2-forsøk. Eur Urol 2017;72(4):617–24.

[13] Teunissen FR. Nevrovaskulær-sparende MR-veiledet adaptiv strålebehandling ved prostatakreft; Definere den potensielle befolkningen for erektil funksjonssparende behandling. J Sex Med nd:5.

[14] Teunissen FR, Wortel RC, Hes J, Willigenburg T, de Groot-van Breugel EN, de Boer JCJ, et al. Adaptiv magnetisk resonans-veiledet nevrovaskulær-sparende strålebehandling for bevaring av erektil funksjon hos prostatakreftpasienter. Phys Imaging Radiat Oncol 2021;20:5–10.

[15] Pickles Tom, Graham Peter. Medlemmer av British Columbia Cancer Agency Prostate Cohort Outcomes Initiative. Hva skjer med testosteron etter monoterapi med prostatastråling, og spiller det noen rolle? J Urol 2002;167(6):2448–52.

[16] Kong CR, Kapp DS. For å behandle bekkennoder eller ikke: kan den større testikkelspredningsdosen fra hele bekkenfelt forvirre resultatene av prostatakreftforsøk? J Clin Oncol 2009;27(36):6076–8.

[17] Zapatero A, Alvarez ´A, Guerrero A, Maldonado X, Gonz´alez San Segundo C, Cabeza MA, et al. Prognostisk verdi av testosteronkastrasjonsnivåer etter androgenmangel og høydosestrålebehandling ved lokalisert prostatakreft: Resultater fra en fase III-studie. Radiother Oncol 2021;160:115–9.

[18] King CR, Lo A, Kapp DS. Testikkeldose fra prostata-cyberkniv: en advarsel. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2009;73(2):636–7.

[19] Oermann EK, Suy S, Hanscom HN, Kim JS, Lei S, Yu X, et al. Lav forekomst av ny biokjemisk og klinisk hypogonadisme etter hypofraksjonert stereotaktisk strålebehandling (SBRT) monoterapi for lav til middels risiko for prostatakreft. J Hematol OncolJ Hematol Oncol 2011;4(1).

[20] Grigsby PW, Perez CA. Effektene av ekstern strålebehandling på endokrin funksjon hos pasienter med karsinom i prostata. J Urol 1986;135:726–7.https://doi.org/10.1016/s0022-5347(17)45831-9.

[21] Tomi´c R, Bergman B, Bamber JE, Littbranb B, Lofroth ¨ PO. Effekter av ekstern strålebehandling for kreft i prostata på serumkonsentrasjonene av testosteron, follikkelstimulerende hormon, luteiniserende hormon og prolaktin. J Urol 1983;130(2):287–9.

[22] Deng J, Chen Z, Yu JB, Roberts KB, Peschel RE, Nath R. Testikkeldoser i bildeveiledet strålebehandling av prostatakreft. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2012;82(1): e39–47.

[23] Bell LJ, Eade T, Kneebone A, Hruby G, Alfieri F, Bromley R, et al. Innledende erfaring med intra-fraksjons bevegelsesovervåking ved bruk av Calypso-veiledet volumetrisk modulert lysbueterapi for definitiv behandling av prostatakreft. J Med Radiat Sci 2017;64: 25–34.

[24] Kishan AU, Ma TM, Lamb JM, Casado M, Wilhalme H, Low DA, et al. Magnetic Resonance Imaging-Guided vs Computed Tomography-Guided Stereoctic Body Radiotherapy for Prostate Cancer: MIRAGE Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol 2023.