Proteomikk og cytokinanalyser skiller myalgisk encefalomyelitt/kronisk utmattelsessyndrom fra kontroller del 3

Hvorfor vil vi være slitne? Hvordan kan vi løse utmattelsesproblemene?

【Kontakt】 E-post: george.deng@wecistanche.com / WhatsApp:008613632399501/Wechat:13632399501

Cistanche kan fungere som en anti-tretthets- og utholdenhetsforsterker, og eksperimentelle studier har vist at avkok av Cistanche tubulosa effektivt kunne beskytte leverhepatocytter og endotelceller skadet i vektbærende svømmende mus, oppregulere uttrykket av NOS3 og fremme hepatisk glykogen syntese, og utøver dermed anti-tretthetseffekt. Phenylethanoid glykosid-rik Cistanche tubulosa-ekstrakt kan redusere serumkreatinkinase, laktatdehydrogenase og laktatnivåer betydelig, og øke hemoglobin (HB) og glukosenivåer i ICR-mus, og dette kan spille en anti-tretthetsrolle ved å redusere muskelskaden. og forsinke melkesyreanrikningen for energilagring hos mus. Compound Cistanche Tubulosa Tabletter forlenget den vektbærende svømmetiden betydelig, økte den hepatiske glykogenreserven og reduserte serumureanivået etter trening hos mus, noe som viste dens anti-tretthetseffekt. Avkoket av Cistanchis kan forbedre utholdenhet og akselerere eliminering av tretthet hos trenende mus, og kan også redusere økningen av serumkreatinkinase etter belastningstrening og holde ultrastrukturen til skjelettmuskulaturen til mus normal etter trening, noe som indikerer at det har effektene. for å øke fysisk styrke og anti-tretthet. Cistanchis forlenget også overlevelsestiden til nitrittforgiftede mus betydelig og forbedret toleransen mot hypoksi og tretthet.

Klikk på Alltid sliten

Høyere nivåer av et annet protein assosiert med hemostase, PROS1, er korrelert med dårligere helse hos kontrollene, men har ingen signifikant assosiasjon med ME/CFS-kohorten (fig. 7a). PROS1, også kjent som Protein S, er en velkjent regulator av hemostase, med viktige anti-koagulerende effekter [62]. Det faktum at det ikke korrelerer med helsen til ME/CFS-pasienter kan reflektere forstyrret kontroll av hemostase i sykdommen.

Høyere nivåer av CETP, Cholesteryl Ester Transfer Protein, er assosiert med økt tretthet på MFI-20 (fig. 7a). Dette proteinet kontrollerer utvekslingen av kolesterylestere og triglyserider mellom HDL og lavdensitetslipoproteiner (LDL), og høyere CETP vil forventes å resultere i et mindre gunstig LDL/HDL-forhold, som er assosiert med hjertesykdom [63]. Immunceller hos ME/CFS-pasienter har blitt observert å vise endret fettsyreoksidasjon, noe som kan være relatert til forskjeller i plasmafettsyresammensetning [64].

Høyere nivåer av SERPINA5 var assosiert med bedre skårer på SF-36 generell helse- og sosial funksjonsskala (fig. 7b). SERPINA5 er en utskilt serinproteasehemmer hvis funksjoner ikke er fullstendig forstått [65]. Det ble opprinnelig identifisert som en hemmer av det antikoagulerende protease-aktiverte proteinet C [66]. Selv om dette faktum antyder at høyere SERPINA5 kan øke koagulasjonen, viste en in vitro-studie at SERPINA5 kan tjene som både en antikoagulant og en pro-koagulant avhengig av tilstedeværelsen av trombomodulin [67]. Blodplater inneholder SERPINA5 mRNA og kan også ta opp proteinet fra det ytre miljøet [68]. Vår finansiering av en korrelasjon av ME/CFS helsestatus med et protein involvert i hemostase kan være relevant for de nylige funnene av aktiverte blodplater og mikropropper i ME/CFS [69], så vel som endrede blodplate-genekspresjonsprofiler [52]. Videre har varianter i SERPINA5-genet tidligere vært assosiert med ME/CFS [70].

Korrelasjoner med flere proteiner ble påvist gjennom robust lineær regresjon som ikke ble funnet gjennom Spearman-korrelasjon (tabell 3). CSF3, også kjent som granulocyttkolonistimulerende faktor, øker med alderen i ME/CFS-kohorten, men er lavere med alderen i den totale kohorten, noe som kanskje indikerer en inflammatorisk tilstand i pasientkohorten. EV chemokine CXCL1, som tiltrekker nøytrofiler til områder med infeksjon eller skade, avtar med alderen i den totale kohorten. PFN1, profilin-1, som regulerer aktinpolymerisering, er spådd å være høyere hos menn i hele kohorten, men lavere hos menn med ME/CFS.

Vi brukte maskinlæringsklassifiserere for å identifisere proteiner som skiller mellom tilfeller og kontroller. Tidligere hadde proteomikk-datasettet blitt utsatt for en lignende analyse ved bruk av LASSO, Random Forest og XGBoost [14]. Syv proteiner er felles for topp 20-listene over alle tre maskinlæringsmetodene. I tillegg til EV IL2 var det CAMP, IGLV1-47, CRTAC1, LRG1, IGF1 og TUBA1. Fire av disse var også i gruppen av 8 proteiner som var felles for de tre metodene i den tidligere studien som kun analyserte plasmaproteomikkdataene [14]. IGF1 og TUBA1ABC var ikke blant de 20 beste da den totale kohorten ble vurdert i den tidligere studien. Blant de syv vanlige proteinene var det bare EV IL2 og CAMP (Cathelicidin AntiMicrobial Protein) som ble økt i tilfeller sammenlignet med kontroller, og begge er pro-inflammatoriske. Betydningen av en reduksjon i ILGVI- 47 (Immunoglobulin Lambda Variable 1–47) i tilfeller er vanskelig å forutsi, men kan reflektere en ukjent genotypisk effekt på mottakelighet for ME/CFS. CRTAC1 (Cartilage Acidic Protein 1) er et ekstracellulært matriseprotein med ukjent funksjon, men forbedret vekst av dermale fibroblaster in vitro, så lavere nivåer kan være skadelig. LRG1 (Leucine Rich Alpha-2-Glycoprotein 1) skilles ut fra hepatocytter og nøytrofiler, og høyere nivåer er assosiert med gunstige funksjoner (fremmer sårheling), men også med en rekke sykdommer; dermed er betydningen av reduksjonen ukjent [71]. Lavere nivåer av IGF1 (Insulin-Like Growth Factor 1) vil sannsynligvis være ugunstig for helsen, gitt dets vekstfremmende egenskaper og effekter på metabolismen [72, 73]. TUBA1A-, TUBA1B- og TUBA1C-gener koder for tubulin, en essensiell komponent i cytoskjelettet [74]. Tubulin-signalering blir forstyrret etter kjemoterapi og antas å ha en rolle i den nevrokognitive svekkelsen som ofte oppstår etter behandling [75].

EV-plassert IL2 finnes i alle tre listene. IL2 var det eneste EV-cytokinet som skilte tilfeller og kontroller ved q<0.05 (Fig. 3). In our prior pilot study of EV cytokines in 35 cases and 35 controls, we did not find any significant difference in IL2 between cohorts [25]. Other EV cytokines that featured in the top 20 are VEGF, NGFB, IL15, CXCL8, CXCL10, CCL5, and CCL7, although VEGF, IL15, and CXCL10 did not discriminate cases and controls at q<0.2, according to Wilcoxon tests  (Fig. 3). Plasma cytokines IL7, TNFα, IL12p70, and IL22 were included on one or two of the top 20 lists. While no significant differences in any plasma cytokines were detected following correction for multiple testing, before correction TNFα was increased in cases at p=0.016 [26]. Previously, Hornig et al. [41], who performed a larger study, with 298 cases and 348 controls, did not find significant differences between cases and controls for these cytokines. The cytokine profiling literature in ME/CFS has not resulted in consistent conclusions regarding altered cytokine levels between ME/CFS and controls.

Dette arbeidet har noen begrensninger. For det første har vår studie en liten prøvestørrelse, spesielt gitt heterogeniteten til symptomene på sykdommen og når vi måler et stort antall variabler. Robustheten til funnene våre må verifiseres i mer mangfoldige og større kohorter.

Selv om ME/CFS har en høyere sykdomsbyrde hos kvinner [76] og et økende antall kjønnsforskjeller i patofysiologien har blitt oppdaget nylig [77, 78], var vi ikke i stand til å rapportere disaggregerte kjønnsdata i vår studie på grunn av prøvestørrelsesbegrensninger (8 og 9 menn sammenlignet med 41 og 40 kvinner for henholdsvis kontroll- og ME/CFS-populasjonen). Derfor var statistiske sammenligninger mellom kjønn ikke mulig i vår nåværende studie.

Denne studien undersøkte bare perifert blod og analyserte ikke andre rom som cerebrospinalvæske. Til tross for en liten prøvestørrelse, har imidlertid abnormiteter i proteiner til ME/CFS-pasienter blitt identifisert i cerebrospinalvæskestudier [9, 46, 79]. Fremtidig proteomisk forskning på perifert blod fra ME/CFS-pasienter bør bestrebe seg på å etablere korrelasjoner med disse funnene.

Her ble cytokinmåling i plasma og elbiler utført ved bruk av forskjellige multipleksanalyser. Spesielt ble en 61-plex fra Affymetrix brukt til å analysere cytokiner i plasmaprøver, mens en 48-plex fra Biorad ble brukt til å måle cytokininnhold i elbiler.

Vi valgte en nedbørsmetode for EV-isolering på grunn av begrensede prøvevolumer (500 ul) og for å muliggjøre analyse av hele EV-populasjonen. Bruk av utfellingsreagens ExoQuick har en tendens til å gi lavere renhet for EV-isolerte fraksjoner sammenlignet med andre metoder som ultrasentrifugering og størrelseseksklusjonskromatografi. Fremtidige studier som sammenligner disse metodene i cytokinanalyse vil være informative for å sikre at resultatene våre er reproduserbare ved bruk av andre EV-isolasjonsmetoder. Videre ble EV-er ikke separert i forskjellige fraksjoner etter størrelse eller ved tilstedeværelse av spesielle overflatemolekyler for å tillate en analyse av disse fraksjonene separat. Distinkte mønstre vil helt sikkert oppstå som indikerer selektiv pakking av spesifikke proteiner i spesifikke elbiler.

Det skal bemerkes at korrelasjonene som er rapportert i denne studien ikke indikerer årsak-virkning-sammenhenger og ytterligere forskning er nødvendig for å fastslå årsakssammenheng. For eksempel, siden dietten til forsøkspersonene ikke ble kontrollert i denne studien, kan avvik i cytokinprofiler mellom ulike grupper tilskrives forskjeller i diettene deres [80–82]. Dermed kan vi ikke utelukke muligheten for at kostholdsfaktorer kan ha påvirket resultatene våre.

Til syvende og sist, siden denne studien benyttet en tverrsnittstilnærming; å undersøke langsgående endringer i elbiler vil kreve ytterligere utforskning. Engangsprøvetaking forhindrer dessuten å bestemme om assosiasjoner mellom symptomer og proteinprofiler i plasma og EVs til ME/CFS-pasienter stammer fra sykdomsprogresjon. Fremtidig forskning er avgjørende for å fastslå om pasienter med ME/CFS konsekvent viser en spesifikk cytokinsignatur og sykdomsgradsklassifisering over tid, eller om disse faktorene svinger.

Konklusjoner

Dette arbeidet demonstrerer viktigheten av å samle inn kliniske data for å avgjøre om bestemte molekyler er korrelert med forsøkspersonenes forhold, slik at det kan trekkes konklusjoner om dem selv om medianverdiene deres varierer lite mellom tilfeller og kontroller. Vi har igjen vist at cytokin/kjemokin-signalnettverk i sirkulasjonen endres mellom ME/CFS-tilfeller og kontroller. Til slutt har vi identifisert 20 proteiner hvis nivåer ga svært høy sensitivitet og spesifisitet for å skille ME/CFS og kontrollprøver. En mer håndterbar undergruppe av 7 av de 20 proteinene tillater fortsatt betydelig separasjon av pasienter fra kontroller (AUROC=0.891, fig. 8). Disse funnene venter på bekreftelse i et større datasett for å avgjøre om de kan være klinisk nyttige for diagnose eller overvåking av respons på behandling.

Forkortelser

ME/CFS Myalgisk encefalomyelitt/kronisk utmattelsessyndrom

EVs Ekstracellulære vesikler

NTA Nanopartikkelsporingsanalyse

PCA Hovedkomponentanalyse

SF-36 Short form 36 helseundersøkelse

MFI-20 Multidimensional Fatigue Inventory-skala

AUC Areal under kurven

BMI Kroppsmasseindeks

IBS irritabel tarm syndrom

LASSO Minst absolutt krympe- og utvalgsoperatør

FDRs falske oppdagelsesrate

AUROC Område under mottakerens driftskarakteristikk

Anerkjennelser

Dette arbeidet brukte utstyr ved Cornell NanoScale Science & Technology Facility (CNF), et medlem av National Nanotechnology Coordinated Infrastructure NNCI), som støttes av National Science Foundation (Grant NNCI-2025233). Vi takker ME/CFS-ekspertene Drs. Lucinda Bateman, Nancy Klimas, Susan Levine og Daniel Peterson for identifikasjon av ME/CFS-subjekter og kontroller og blodinnsamling. Vi er takknemlige til alle fagene for deres deltakelse.

Forfatterbidrag

Designet forskning (LG, MRH); utført eksperimenter (JL, LG); analyse av data (JL, LG); manuskriptskriving (JL, LG, DR, MRH). MH og WIL gjennomgikk og redigerte manuskriptet og ga cytokin- og proteomiske datasett. JL utførte statistisk analyse under LG og DRs tilsyn. LG gjennomgikk JLs analyse og utarbeidet manuskriptet. Forfatterrekkefølgen blant co-first forfattere ble tildelt i henhold til mengden arbeid. Alle forfattere leste og godkjente det endelige manuskriptet.

Finansiering

Vi takker Chronic Fatigue Initiative til Hutchins Family Foundation for å støtte innsamlingen av blodprøver og undersøkelsesdata fra ME/CFS og kontrollpersoner. Dataanalysen rapportert her ble finansiert av NIH U54NS105541 til Cornell University ME/CFS Center.

Tilgjengelighet av data og materialer

Data for ekstracellulær vesikkelstørrelse, kvantifisering og cytokininnhold er tilgjengelig på forespørsel til forfatterne. Massespektrometri-proteomikkdataene er deponert til ProteomeXchange Consortium via PRIDE-partnerlageret med datasettidentifikatoren PXD016622.

Erklæringer

Etikkgodkjenning og samtykke til å delta

Skriftlig samtykke ble innhentet fra alle deltakerne og alle protokoller ble godkjent av Institutional Review Board ved Columbia University Irving Medical Center.

Samtykke til publisering

Alle forfattere vurderte og godkjente den endelige versjonen for innsending.

Konkurrerende interesser

Forfatterne erklærer at de ikke har noen konkurrerende interesser.

Forfatterdetaljer

1 Institutt for molekylærbiologi og genetikk, Cornell University, 323 Biotechnology Building, 526 Campus Road, Ithaca, NY 14853, USA. 2 Institutt for statistikk og datavitenskap, Cornell University, Ithaca, NY, USA. 3 Senter for infeksjon og immunitet, Columbia University Mailman School of Public Health, New York, NY, USA. 4 Epidemiologisk avdeling, Columbia University Mailman School of Public Health, New York, NY, USA. 5 avdelinger for nevrologi og patologi, College of Physicians and Surgeons, Columbia University, New York, NY, USA. 6 School of Operations Research and Information Engineering, Cornell University, Ithaca, NY, USA.

Referanser

1. IoM C. Utover myalgisk encefalomyelitt/kronisk utmattelsessyndrom: redefinering av en sykdom. Washington: National Academies Press; 2015.

2. Chia JKS. Rollen til enterovirus i kronisk utmattelsessyndrom. J Clin Pathol. 2005;11:1126.

3. O'Neal AJ, Hanson MR. Enterovirusteorien om sykdomsetiologi i myalgisk encefalomyelitt / kronisk utmattelsessyndrom: en kritisk gjennomgang. Front Med. 2021;8:688486.

4. Hanson MR, Germain A. Brev til redaktøren av metabolitter. Metabolitter. 2020;10(5):216.

5. Davis HE, Assaf GS, McCorkell L, Wei H, Low RJ, Re'em Y, et al. Karakteriserer lang COVID i en internasjonal kohort: 7 måneder med symptomer og deres innvirkning. Eklinisk medisin. 2021;38:101019.

6. Sukocheva OA, Maksoud R, Beeraka NM, Madhunapantula SV, Sinelnikov M, Nikolenko VN, et al. Analyse av post-COVID-19 tilstand og dens overlapping med myalgisk encefalomyelitt/kronisk utmattelsessyndrom. J Adv Res. 2022;40:179–96.

7. Giford EJ, Vahey J, Hauser ER, Sims KJ, Efrd JT, Dursa EK, et al. Gulfkrigssykdom i Gulfkrigstidens kohort og biorepositorium: Kansas og sentre for sykdomskontrolldefinisjoner. Life Sci. 2021;278:119454.

8. Baraniuk JN. Gjennomgang av midthjernens ascending arousal-nettverkskjerner og implikasjoner for myalgisk encefalomyelitt/kronisk utmattelsessyndrom (ME/CFS), Gulf War Illness (GWI) og Postexertional Malaise (PEM). Hjernevitenskap. 2022;12(2):132.

9. Baraniuk JN, Casado B, Maibach H, Clauw DJ, Pannell LK, Hess SS. Et kronisk utmattelsessyndrom-relatert proteom i menneskelig cerebrospinalvæske. BMC Neurol. 2005;5(1):1–19.

10. Schutzer SE, Angel TE, Liu T, Schepmoes AA, Clauss TR, Adkins JN, et al. Distinkte cerebrospinalvæskeproteomer skiller borreliose etter behandling fra kronisk utmattelsessyndrom. PLoS EN. 2011;6(2):e17287.

11. Germain A, Ruppert D, Levine SM, Hanson MR. Metabolsk profilering av en myalgisk encefalomyelitt/kronisk utmattelsessyndrom oppdagelseskohort avslører forstyrrelser i fettsyre- og lipidmetabolismen. Mol BioSyst. 2017;13(2):371–9.

12. Germain A, Ruppert D, Levine SM, Hanson MR. Prospektive biomarkører fra plasmametabolomikk av myalgisk encefalomyelitt/kronisk utmattelsessyndrom impliserer redoksubalanse i sykdomssymptomatologi. Metabolitter. 2018;8(4):90.

13. Nagy-Szakal D, Barupal DK, Lee B, Che X, Williams BL, Kahn EJ, et al. Innsikt i myalgisk encefalomyelitt/kronisk utmattelsessyndrom fenotype gjennom omfattende metabolomikk. Sci Rep. 2018;8(1):10056.

14. Milivojevic M, Che X, Bateman L, Cheng A, Garcia BA, Hornig M, et al. Plasma proteomisk profilering antyder en assosiasjon mellom antigendrevet klonal B-celleutvidelse og ME/CFS. PLoS EN. 2020;15(7):e0236148.

15. Fleshner M, Crane CR. Eksosomer, DAMP-er og miRNA: trekk ved stressfysiologi og immunhomeostase. Trender Immunol. 2017;38(10):768–76.

16. Barnes BJ, Somerville CC. Modulering av cytokinproduksjon via utvalgt pakking og sekresjon fra ekstracellulære vesikler. Front Immunol. 2020;11:1040.

17. Rajendran L, Honsho M, Zahn TR, Keller P, Geiger KD, Verkade P, et al. Ved Alzheimers sykdom frigjøres -amyloidpeptider i forbindelse med eksosomer. Proc Natl Acad Sci. 2006;103(30):11172–7.

18. Słomka A, Urban SK, Lukacs-Kornek V, Żekanowska E, Kornek M. Store ekstracellulære vesikler: har vi funnet den hellige gral av betennelse? Front Immunol. 2018;9:2723.

19. Yoon YJ, Kim OY, Gho YS. Ekstracellulære vesikler som nye intercellulære kommunikatorer. BMB Rep. 2014;47(10):531.

20. Jung KH, Chu K, Lee ST, Park HK, Bahn JJ, Kim DH, et al. Sirkulerende endotelmikropartikler som en markør for cerebrovaskulær sykdom. Ann Neurol Av J Am Neurol Assoc Child Neurol Soc. 2009;66(2):191–9.

21. König L, Kasimir-Bauer S, Bittner AK, Hofmann O, Wagner B, Santos Manvailer LF, et al. Forhøyede nivåer av ekstracellulære vesikler er assosiert med terapisvikt og sykdomsprogresjon hos brystkreftpasienter som gjennomgår neoadjuvant kjemoterapi. Onkoimmunologi. 2018;7(1):e1376153.

22. Lee CH, Im EJ, Moon PG, Baek MC. Oppdagelse av en diagnostisk biomarkør for tykktarmskreft gjennom proteomisk profilering av små ekstracellulære vesikler. BMC Kreft. 2018;18(1):1–11.

23. Castro-Marrero J, Serrano-Pertierra E, Oliveira-Rodríguez M, Zaragozá MC, Martínez-Martínez A, Blanco-López MC, et al. Sirkulerende ekstracellulære vesikler som potensielle biomarkører i kronisk utmattelsessyndrom/myalgisk encefalomyelitt: en utforskende pilotstudie. J Ekstracellevesikler. 2018;7(1):1453730.

24. Eguchi A, Fukuda S, Kuratsune H, Nojima J, Nakatomi Y, Watanabe Y, et al. Identifikasjon av aktinnettverksproteiner, talin-1 og flamin-A, i sirkulerende ekstracellulære vesikler som blodbiomarkører for human myalgisk encefalomyelitt/kronisk utmattelsessyndrom. Brain Behav Immun. 2020;84:106–14.

25. Giloteaux L, O'Neal A, Castro-Marrero J, Levine SM, Hanson MR. Cytokinprofilering av ekstracellulære vesikler isolert fra plasma ved myalgisk encefalomyelitt/kronisk utmattelsessyndrom: en pilotstudie. J Transl Med. 2020;18(1):387.

26. Nagy-Szakal D, Williams BL, Mishra N, Che X, Lee B, Bateman L, et al. Fekale metagenomiske profiler i undergrupper av pasienter med myalgisk encefalomyelitt/kronisk utmattelsessyndrom. Mikrobiom. 2017;5(1):44.

27. Klimas NG, Ironson G, Carter A, Balbin E, Bateman L, Felsenstein D, et al. Funn fra en klinisk og laboratoriedatabase utviklet for å oppdage patogene mekanismer ved myalgisk encefalomyelitt/kronisk utmattelsessyndrom. Fatigue Biomed Health Behav. 2015;3:75–96.

28. Fukuda K, Straus SE, Hickie I, Sharpe MC, Dobbins JG, Komarof A. Det kroniske utmattelsessyndromet: en omfattende tilnærming til definisjonen og studien. International Chronic Fatigue Syndrome Study Group. Ann Intern Med. 1994;121(12):953–9.

29. Carruthers BM, Jain AK, De Meirleir KL, Peterson DL, Klimas NG, Lerner AM, et al. Myalgisk encefalomyelitt/kronisk utmattelsessyndrom: definisjon av kliniske arbeidstilfeller, diagnostiske og behandlingsprotokoller. J Kronisk utmattelsessyndrom. 2003;11:7–115.

30. Ware JE Jr, Sherbourne CD. MOS 36-item shortform health survey (SF-36): I. Konseptuelt rammeverk og varevalg. Med Care. 1992;30(6):473–83.

31. Smets EM, Garssen B, Bonke B, De Haes JC. De multidimensjonale tretthetsinventarets (MFI) psykometriske kvaliteter til et instrument for å vurdere tretthet. J Psychosom Res. 1995;39(3):315–25.

32. Fitzgerald W, Freeman ML, Lederman MM, Vasilieva E, Romero R, Margolis L. Et system av cytokiner innkapslet i ekstracellulære vesikler. Sci Rep. 2018;8(1):8973.

33. Huber PJ. Robust statistikk. New York: John Wiley & Sons; 1981.

34. Huber PJ. Robust estimering av en plasseringsparameter. Ann Math Stat. 1964;35:73–101.

35. Benjamini Y, Hochberg FH. Kontroll av falsk oppdagelsesrate: en praktisk og kraftig tilnærming til flere tester. JR Stat Soc. 1995;57(1):289–300.

36. Benjamini Y, Krieger AM, Yekutieli D. Adaptive lineære opptrappingsprosedyrer som kontrollerer den falske oppdagelsesraten. Biometrika. 2006;3(3):491–507.

37. Breiman L. Tilfeldige skoger. Mach Learn. 2001;45:5–32.

38. Chen T, Guestrin C, redaktører. XGBoost: et skalerbart treforsterkningssystem. I: Proceedings of the 22nd ACM SIGKDD international conference on knowledge discovery and data mining KDD 16; 2016.

39. Tibshirani R. Regresjonskrymping og seleksjon via lassoen. J Roy Stat Soc Ser B. 1996;58:267–88.

40. Yanez-Mo M, Siljander PR, Andreu Z, Zavec AB, Borras FE, Buzas EI, et al. Biologiske egenskaper til ekstracellulære vesikler og deres fysiologiske funksjoner. J Ekstracellevesikler. 2015;4:27066.

41. Hornig M, Montoya JG, Klimas NG, Levine S, Felsenstein D, Bateman L, et al. Distinkte plasmaimmunsignaturer ved ME/CFS er tilstede tidlig i sykdomsforløpet. Sci Adv. 2015;1(1):e1400121.

42. Castro-Marrero J, Serrano-Pertierra E, Oliveira-Rodriguez M, Zaragoza MC, Martinez-Martinez A, Blanco-Lopez MDC, et al. Sirkulerende ekstracellulære vesikler som potensielle biomarkører i kronisk utmattelsessyndrom/myalgisk encefalomyelitt: en utforskende pilotstudie. J Ekstracellevesikler. 2018;7(1):1453730.

43. Montoya JG, Holmes TH, Anderson JN, Maecker HT, Rosenberg-Hasson Y, Valencia IJ, et al. Cytokinsignatur assosiert med sykdommens alvorlighetsgrad hos pasienter med kronisk utmattelsessyndrom. Proc Natl Acad Sci USA. 2017;114(34):E7150–8.

44. Jason LA, Gaglio CL, Furst J, Islam M, Sorenson M, Conroy KE, et al. Cytokinnettverksanalyse i et fellesskapsbasert pediatrisk utvalg av pasienter med myalgisk encefalomyelitt/kronisk utmattelsessyndrom. Kronisk sykdom. 2022.

45. Strawbridge R, Sartor ML, Scott F, Cleare AJ. Inflammatoriske proteiner endres i kronisk utmattelsessyndrom - en systematisk oversikt og metaanalyse. Neurosci Biobehav Rev. 2019;107:69–83.

46. ​​Hornig M, Gottschalk G, Peterson D, Knox K, Schultz A, Eddy M, et al. Cytokinnettverksanalyse av cerebrospinalvæske ved myalgisk encefalomyelitt/kronisk utmattelsessyndrom. Mol Psykiatri. 2016;21(2):261–9.

47. Cheney PR, Dorman SE, Bell DS. Interleukin-2 og kronisk utmattelsessyndrom. Ann Intern Med. 1989;110(4):321.

48. Jason LA, Cotler J, Islam MF, Furst J, Sorenson M, Katz BZ. Cytokinnettverksanalyse avdekker ytterligere forskjeller mellom de som utvikler myalgisk encefalomyelitt/kronisk utmattelsessyndrom etter infeksiøs mononukleose. Fatigue Biomed Health Behav. 2021;9(1):45–57.

49. Chen D, Dorling A. Kritiske roller for trombin ved akutt og kronisk betennelse. J Thromb Haemost. 2009;7(Suppl 1):122–6.

50. Hercus TR, Broughton SE, Ekert PG, Ramshaw HS, Perugini M, Grimbaldeston M, et al. GM-CSF-reseptorfamilien: mekanisme for aktivering og implikasjoner for sykdom. Vekstfaktorer. 2012;30(2):63–75.

51. Boyette LB, Macedo C, Hadi K, Elinof BD, Walters JT, Ramaswami B, et al. Fenotype, funksjon og differensieringspotensial for undergrupper av humane monocytter. PLoS EN. 2017;12(4):e0176460.

52. Ahmed F, Vu LT, Zhu H, Iu DSH, Fogarty EA, Kwak Y, et al. Encellet transkriptomi av immunsystemet ved ME/CFS ved baseline og etter symptomprovokasjon. BioRXiv. 2022.

53. Deshmane SL, Kremlev S, Amini S, Sawaya BE. Monocytt kjemoattraktant protein-1 (MCP-1): en oversikt. J Interferon Cytokine Res. 2009;29(6):313–26.

54. Stringer EA, Baker KS, Carroll IR, Montoya JG, Chu L, Maecker HT, et al. Daglige cytokinfluktuasjoner, drevet av leptin, er assosiert med utmattelsesalvorlighet ved kronisk utmattelsessyndrom: bevis på inflammatorisk patologi. J Transl Med. 2013;11:93.

55. Vazirinejad R, Ahmadi Z, Kazemi Arababadi M, Hassanshahi G, Kennedy D. De biologiske funksjonene, strukturen og kildene til CXCL10 og dens enestående del i patofysiologien til multippel sklerose. Neuroimmunomodulasjon. 2014;21(6):322–30.

56. Villeda SA, Luo J, Mosher KI, Zou B, Britschgi M, Bieri G, et al. Det aldrende systemiske miljøet regulerer nevrogenese og kognitiv funksjon negativt. Natur. 2011;477(7362):90–4.

57. Patarca R, Klimas NG, Lugtendorf S, Antoni M, Fletcher MA. Dysregulert uttrykk for tumornekrosefaktor i kronisk utmattelsessyndrom: sammenhenger med cellulære kilder og mønstre for løselig immunmediatoruttrykk. Clin Infect Dis. 1994;18(Suppl 1):S147–53.

58. Moss RB, Mercandetti A, Vojdani A. TNF-alfa og kronisk utmattelsessyndrom. J Clin Immunol. 1999;19(5):314–6.

59. Fruhbeck G, Catalan V, Ramirez B, Valenti V, Becerril S, Rodriguez A, et al. Serumnivåer av IL-1 RA øker med fedme og type 2 diabetes om fettvevsdysfunksjon og reduseres etter fedmekirurgi parallelt med fett. J Infamm Res. 2022;15:1331–45.

60. Luotola K. IL-1 reseptorantagonist (IL-1Ra) nivåer og behandling av metabolske forstyrrelser. Næringsstoffer. 2022;14(16):3422.

61. Fletcher MA, Zeng XR, Barnes Z, Levis S, Klimas NG. Plasmacytokiner hos kvinner med kronisk utmattelsessyndrom. J Transl Med. 2009;7:96.

62. Gierula M, Ahnstrom J. Antikoagulerende protein S-Ny innsikt om interaksjoner og funksjoner. J Thromb Haemost. 2020;18(11):2801–11.

63. Taheri H, Filion KB, Windle SB, Reynier P, Eisenberg MJ. Kolesterylesteroverføringsproteinhemmere og kardiovaskulære utfall: en systematisk gjennomgang og metaanalyse av randomiserte kontrollerte studier. Kardiologi. 2020;145(4):236–50.

64. Maya J, Leddy S, Gottschalk C, Peterson D, Hanson MR. Endret fettsyreoksidasjon i lymfocyttpopulasjoner av myalgisk encefalomyelitt/kronisk utmattelsessyndrom. Int J Mol Med. 2023;24(3):2010.

65. Yang H, Geiger M. Cellepenetrerende SERPINA5 (ProteinC-hemmer, PCI): flere spørsmål enn svar. Semin Cell Dev Biol. 2017;62:187–93.

66. Marlar RA, Grifn JH. Mangel på protein C-hemmer ved kombinert faktor V/VIII-mangelsykdom. J Clin Invest. 1980;66(5):1186–9.

67. Elisen MG, von dem Borne PA, Bouma BN, Meijers JC. Protein C-hemmer virker som en prokoagulant ved å hemme den trombomodulin-induserte aktiveringen av protein C i humant plasma. Blod. 1998;91(5):1542–7.

68. Prendes MJ, Bielek E, Zechmeister-Machhart M, Vanyek-Zavadil E, Carroll VA, Breuss J, et al. Syntese og ultrastrukturell lokalisering av protein C-hemmer i humane blodplater og megakaryocytter. Blod. 1999;94(4):1300–12.

69. Nunes JM, Kruger A, Proal A, Kell DB, Pretorius E. Forekomsten av hyperaktiverte blodplater og fibrinoidmikropropp ved myalgisk encefalomyelitt/kronisk utmattelsessyndrom (ME/CFS). Legemidler. 2022;15(8):931.

70. Rajeevan MS, Dimulescu I, Murray J, Falkenberg VR, Unger ER. Banefokusert genetisk evaluering av immun- og betennelsesrelaterte gener med kronisk utmattelsessyndrom. Hum Immunol. 2015;76(8):553–60.

71. Camilli C, Hoeh AE, De Rossi G, Moss SE, Greenwood J. LRG1: en fremvoksende aktør innen sykdomspatogenese. J Biomed Sci. 2022;29(1):6.

72. Yakar S, Rosen CJ, Beamer WG, Ackert-Bicknell CL, Wu Y, Liu JL, et al. Sirkulerende nivåer av IGF-1 regulerer direkte beinvekst og -densitet. J Clin Invest. 2002;110(6):771–81.

73. Clemmons DR. De relative rollene til veksthormon og IGF-1 i å kontrollere insulinfølsomhet. J Clin Invest. 2004;113(1):25–7.

74. Bittermann E, Abdelhamed Z, Liegel RP, Menke C, Timms A, Beier DR, et al. Differensielle krav til tubulingener i pattedyrs forhjerneutvikling. PLoS Genet. 2019;15(8):e1008243.

75. Sordillo PP, Sordillo LA. Mysteriet med kjemoterapihjerne: kynureniner, tubulin og biofotonfrigjøring. Anticancer Res. 2020;40(3):1189–200.

76. Valdez AR, Hancock EE, Adebayo S, Kiernicki DJ, Proskauer D, Attewell JR, et al. Estimering av prevalens, demografi og kostnader ved ME/CFS ved hjelp av omfattende medisinske kravdata og maskinlæring. Front Pediatr. 2019;6:412.

77. Germain A, Giloteaux L, Moore GE, Levine SM, Chia JK, Keller BA, et al. Plasmametabolomikk avslører forstyrret respons og restitusjon etter maksimal trening ved myalgisk encefalomyelitt/kronisk utmattelsessyndrom. JCI Insight. 2022.

78. Nkiliza A, Parks M, Cseresznye A, Oberlin S, Evans JE, Darcey T, et al. Kjønnsspesifikke plasmalipidprofiler av ME/CFS-pasienter og deres assosiasjon med smerte, tretthet og kognitive symptomer. J Transl Med. 2021;19(1):1–15.

79. Peterson D, Brenu E, Gottschalk G, Ramos S, Nguyen T, Staines D, et al. Cytokiner i cerebrospinalvæsken til pasienter med kronisk utmattelsessyndrom/myalgisk encefalomyelitt. Mediat Infamm. 2015;2015:1–4.

80. Manning PJ, Sutherland WH, McGrath MM, De Jong SA, Walker RJ, Williams MJ. Postprandiale cytokinkonsentrasjoner og måltidssammensetning hos overvektige og magre kvinner. Overvekt. 2008;16(9):2046–52.

81. Netea SA, Janssen SA, Jaeger M, Jansen T, Jacobs L, Miller-Tomaszewska G, et al. Sjokoladeforbruk modulerer cytokinproduksjonen hos friske individer. Cytokin. 2013;62(1):40–3.

82. Solis-Pereyra B, Aattouri N, Lemonnier D. Matens rolle i stimulering av cytokinproduksjon. Am J Clin Nutr. 1997;66(2):521S-S525.

Utgivers notat

Springer Nature forblir nøytral om jurisdiksjonskrav i publiserte kart og institusjonelle tilknytninger.

【Kontakt】 E-post: george.deng@wecistanche.com / WhatsApp:008613632399501/Wechat:13632399501