Pyroptosis: A New Frontier in Kidney Diseases del 2

4.4. Inflammatorisk nyresykdom. Lupus nefritt (LN) er en vanlig komplikasjon av systemisk lupus erythematosus (SLE). Klinisk kan omtrent 50 prosent av pasientene ha LN-komplikasjoner. Patogenesen til LN er hovedsakelig relatert til inflammatorisk celleinfiltrasjon, aktivering av blodkoagulasjonsfaktor og frigjøring av inflammatoriske mediatorer forårsaket av avsetning av immunkomplekser i glomeruli. Pasienter med interstitiell nyresykdom og karsykdommen opplever vanligvis mye mer alvorlig nyreskade og dårlig prognose.

Tidligere, den inflammatoriskeformidler IL-18 varantas å spille en viktig rolle i LN. NLRP3-ASC-caspase-1 signalvei har spilt en avgjørende rolleved nyreskade av SLE [79, 80]. Rollen til P2X7 iikke-kanonisk pyroptose-vei har vist seg å værerelatert til aktivering av caspase-1. I 2013, Zhaoet al. [81] fant at hemming av P2X7/NLRP3/caspass-1 signalveien effektivtforbedret LN. ENdetaljert studie utført i 2017 bekreftetat det inflammatoriskebody NLRP3 ble aktivert hos pasienter ogmus med LN, noe som fører til Sertoli-celleskade og alvorligalbuminuri [82]. Disse resultatene antyder betydningenavinflammatorisk NLRP3kropp i LN. Piperin ble funnetå lindre LN ved å hemme SLE-musemodellen oghuman nærende renal tubulær epitelcellepyroptose,antyder en mulig rolle av pyroptose i progresjonenav LN [83]. Under forekomsten og progresjonen av LN,forholdet mellom NLRP3 og pyroptose er det ikkeklar. Hvorvidt NLRP3 spalter SGDMD, en spesifikkunderstrategi for pyroptose, gjenstår også å studere.

IgA nefropati (IgAN) er den hyppigst sett priMary glomerulær sykdom, som hovedsakelig betyr IgA eller IgAavsetning ved mesangialområdet til glomeruli, og erledsaget av tilstedeværelse eller fravær av andre IgAer. Det eranslått at 20 prosent–40 prosent av pasientene med IgAN vil utvikle segsluttstadium nyresykdommer om 20 år [84]. Derfor, enundersøkelse av patogenesen og progressive faktorerav IgA-nyresykdom kan gi viktig informasjonfor sykdomsbehandling.

En studie utført i 1997 rapporterte deltakelse avdet inflammatoriskemedium IL-1 i progresjonen avIgAN, som antyder den viktige rollen til betennelseiIgAN [85]. Det ble nylig rapportert at uttrykketav NLRP3 var betydeligøkt i nyretubuliav pasienter med IgAN [86, 87].

4.5. Annen.For tiden er forekomsten og progresjonen avmange nyresykdommer er relatert til pyroptose. Derimot,siden det ikke er godt studert, er dette ikke bekreftet. Calciumoksalat (CaOx) nefropati er hovedsakelig forårsaket avoverdreven akkumulering av CaOx i nyrene, til sluttfører til nyresykdom i sluttstadiet. Det ble funnet atCaOx-krystaller kan starte IL-1 -avhengig medfødtimmunitet ved å aktivere NLRP3/ASC/caspase-1-signaleringbane av renale mononukleære fagocytter, forårsakermus nyre tubulær skade og fremme progresjonenav CaOx nefropati [88, 89]. På samme måte akselererer NLRP3ated glomerulær sklerose hos en CaOx nefropatimusmodell og førte til progressiv nyrefunksjonssvikt vedmedierer en inflammatoriskreaksjon [90]. I mellomtiden harlangkodende RNA LINC00339 ble bevist å indusere nyretubulær epitelcellepyroptose hos pasienter med CaOxnefropati ved å aktivere NLRP3 via miR-22-3p [91].Flere komplikasjoner kan oppstå i det tidlige stadietunder nyretransplantasjon. Videre har det vist seg atnyretransplantasjon kan føre til nyrebetennelse og ytre leverskade hos rotter. Markørene knyttet tilpyroptose økte markant, men korrelasjonen mellomkomplikasjoner som følge av nyretransplantasjon ogpyroptose trenger ytterligere undersøkelse [92]. Det patofysiologiskemekanismer for HIV og HIV-relaterte nyrersykdom og partikkel-indusert nyreskade er ogsånært knyttet til pyroptose [93, 94]. Dissefunnkangi en teoretisk begrunnelse for oppdagelsen av nye terapeutiske midlermål og de fysiopatologiske endringene iulike nyresykdommer.

5. Potensielle medisiner for pyroptose iNyresykdommer

Innenfor studiene om pyroptose ifeltav ungenney-sykdommer har flere fokusert på proteiner relatert tilpyroptosis signalvei, det vil si NLRP3, caspase-1,og inhibitoren eller aktivatoren av GSDMD (tabell 2). Quercetinn, curcumin og allopurinol ble alle funnet å utøve antihyperurikemiog antihyperlipidemiske funksjoner og å reduserefrigjøring av inflammatoriskefaktorer ved å hemme aktivsjon av det inflammatoriskekroppen NLRP3 i nyreceller, dervedforsinke progresjonen av DKD [95, 96]. Den ble også funnetat CP-456,773, en spesifikkhemmer av NLRP3, kan forsinkeprogresjonen av musenyrenefibrosepå grunn av det tidlige stadiethemmende effekt[97]. En fersk studie viste at artemisinin, et antiinflammatorisk middelmedisin, kunne lindre rottenyretubuli interstitiellfibroseved å nedregulere NLRP3[98]. Tre reagenser rettet mot inflammatorisknyresykdommerhar blitt funnet å direkte hemme aktiveringen av NLRP3.Epigallocatechin-3-gallate (EGCG) og Bay11-7082 kunnei stor grad dempe de patologiske endringene av lupus nephropadin, og icariin, enflflavonoid fra kinesisk urtemedisin,Herba epimedium, effektivtmotstår det inflammatoriskereaksjonhos rotter med IgAN [99–101]. I tillegg noen medisinerindirekte hemme aktiveringen av NLRP3. Mdivi-1,dynamikkrelatert protein 1 (DRP1), lindret symptomeneav AKI-mus ved å beskytte mitokondriell funksjon og inhibite aktiveringen av NLRP3 [102]. I tillegg piperin betydelighemmet aktiveringen av NLRP3 inflammatoriskkroppen og reduserte frigjøringen av proinflammatoriskcytokines og mus nyretubuli pyroptosis ved målrettingAMPK for å hemme utviklingen av LN [83]. Zhen-wutang er en velkjent formel for kinesisk urtemedisin somhemmer aktiveringen av NLRP3 og forsinker reduksjonenav nyrefunksjonen hos IgAN-rotter ved å øke sekresjonenav nyreeksosomer [103].

Caspase-1 er en avgjørende kobling i pyroptose-veien; ater, hemmer kaspase-1 også forekomsten ogprogresjon av pyroptose. Resultatene viste at nedreguleringenav -hydroksybutyrat og uttrykk for proinflammatoriskcytokiner kan lindre patologisk skade i AKImus ved å hemme pyroptose [104]. Mizoribine kunne ogsåhemme det inflammatoriskereaksjon i nyrene til nyrenefibroserotter ved å hemme caspase-1 og lindre symptomeneav hypertensjon [105].

Som en spesifikksubstrat for pyroptosis, er GSDMD en nøkkelmål for regulering av nyrepyroptose. Det ble funnetat natriumbutyrat lindret pyroptose av glomerular vaskulære endotelceller i DKD-mus, og gir ennytt mål for behandling av DKD [69]. Nylige studierrapporterte at Catalpol og Geniposide kunne lindresymptomer på DKD-mus ved å hemme pyroptose-relatertproteiner, slik som GSDMD og GSDMD-N. Selvfølgelig,det er mange potensielle medisiner for nyresykdommerved å motstå pyroptose [107, 108]. Riboflavinregnesen anti-inflammatoriskvitamin på grunn av dets antioksidantaktivitet. Riboflflavin ble funnet å forsinke pyroptose ogutgivelse av IL-1 og IL-18 ved å hemme aktiveringen avAIM2 og andre inflammasomer. For tiden studier vedrAIM2-hemmere og pyroptose er begrenset tilkreft. Hvorvidt AIM2-hemmere kunne fungere ved å hemmepyroptose krever videre utredning. Dermed merforskning på temaet er sterkt oppmuntret [108]. Alt i alt,de nåværende studiene har sine egne begrensninger og kreverytterligere bekreftelse.

6. Prospekter og sammendrag

Oppsummert er pyroptose hovedsakelig regulert av kaspasen-1- amediert kanonisk vei og caspase-4/5/11-mediated ikke-kanonisk vei. Forekomsten og progresjonenav nyresykdommer er mer eller mindre relatert til pyroptose, ogdet inflammatoriskekroppen NLRP3 er den mest godt studerte. Dettegjennomgang undersøker betydningenav pyroptose i patogenesenav akutt nyreskade, diabetisk nyre, nyrefibrose, og inflammatorisknyresykdom. Rollen til pyroptose som ennøkkelmål for behandling av nyresykdommer er ogsåfremhevet. Det gjenstår imidlertid mange problemerbehandlet i forskningsmassen.

For tiden er studiet av pyroptose fortsatt i sin spede begynnelse;det er mange ubesvarte spørsmål. For eksempel,selv om kaspaseproteinfamilien spiller en avgjørende rolle ipyroptose, uavhengig av kanonisk og ikke-kanoniskveier, de er også nøkkelproteinene som regulerer midtenog sene stadier av apoptose. Der, når er forholdetmellom pyroptose og apoptose? Er pyroptose en uavhengigmodus for celledød, eller er den ledsaget av andre moduserav celledød? Iflammasjon er en nøkkelprosess som formidler pyroptosis, og oksidativt stress er en ofte observert faktor ved inflammatoriskreaksjoner. Kan oksidativt stress formidle direktepyroptose? Studier på pyroptose har hovedsakelig konsentrert segpå to markørproteiner, GSDMD og GSDME. Mange studierhar hatt en tendens til å avsløre NT-terminalene til disse to proffeneteins og undersøkte oligomer-utløst pyroptose.Imidlertid har ingen studie noen gang rapportert om fri NT-terminalmediertpyroptose. Slike spørsmål må fortsatt bevisesved mange studier.

Pyroptosis er faktisk et tveegget sverd. Når pyroptose forekommer i normale celler i nyrevev, det vil si Sertoliceller og renale tubulære epitelceller, mange nyre-relatertesykdommer vil oppstå. Et flertall av studier relatert til pyroptoseog nyresykdommer har fokusert på dette aspektet. I mellomtiden,moderat pyroptose er en viktig immunrespons avkropp som spiller en svært viktig rolle i å motstå infeksjonog endogene risikofaktorer. For eksempel vil fjerning avskadde celler ellerfibroblasteri nyrevev gjennom pyroptosis lindre graden av nyre-relaterte sykdommer? Få studiernoen gang har tatt opp dette problemet. Derfor er videre studierkreves for å bekreftedenne antakelsen.

For tiden har mange medisiner vist seg å fungereved å regulere pyroptosebanen. Imidlertid har studierstort sett fokusert påfeltav kreftbehandling. Forskningenog utvikling av medisiner for behandling av nyre-relatertesykdommer pågår. I fremtiden vil medisinene tjærefår pyroptose for behandling av en annen sykdom kan væretestet på nyre-relaterte sykdommer, og nye medisiner forbehandlingen av nyre-relaterte sykdommer kan utformes tilmålpyroptose. Dette vil gi en mye bedre retningfor utvikling av medisiner for nyre-relatertesykdommer.

Forkortelser

MÅL 2: Fravær av melanom 2

AKI: Akutt nyreskade

AMPK:Adenosin 5′-monofosfat- (AMP-)aktivert proteinkinase

ASC: Apoptose-assosiert flekklignende proteinsom inneholder et KORT

ATP: Adenosintrifosfat

boks: Sinkfingerdomene

CaOx: Kalsiumoksalat

KORT: Caspase aktiverings- og rekrutteringsdomene

CC:Et coiled-coil-domene

CHOP: C/EBP homologt protein

CKD: Kronisk nyresykdom

DAMPs: Skadeassosierte molekylære mønstre

DN:Diabetisk nefropati

DNA: Deoksyribonukleinsyre

DRP1: Dynamikkrelatert protein 1

EGCG: Epigallocatechin-3-gallate

ESRD: Sluttstadium nyresykdom

GSDMD: Gasdermin D

GSDME: Gasdermin E

HIV: Menneskelig immunsviktvirus

HMGB1: Gruppeboks 1 protein med høy mobilitet

IgAN: IgA nefropati

IL-1 : Interleukin-1  

IL-18: Interleukin-18

IRI:Iskemi-reperfusjonsskade

LN:Lupus nefritt

lncRNA: Lang ikke-kodende

RNALPS:Lipopolysakkarid

LRR: Leucin-rike gjentakelser

LT:Miltbrann dødelig toksin

MALAT1: Metastaseassosiert lungeadenokarsinomutskrift 1

miR: MikroRNA

MLKL: Blandet avstamning kinase domene-lignende protein

NAIP: NLR-familie, apoptoseinhiberende protein

NCCD: Nomenklaturkomiteen for celledød

RYDIG1: lncRNA-ryddig 1