Et praktisk veikart for å oppgradere klinisk brukte formler til moderne, evidensdrevne botaniske produkter

Abstrakt

Videre studier og sekundærutvikling av klinisk anvendt tradisjonell kinesisk medisin (TCM) er en viktig vei for forskning og utvikling (FoU) av nye TCM-produkter. I 2023 utstedte Kinas nasjonale medisinske produktadministrasjon (NMPA).Spesielle forskrifter om registreringsstyring av tradisjonell kinesisk medisin, som foredlet FoU-kravene for ny TCM og støttet utviklingen av ny TCM forankret i omfattende klinisk praksis, og fremhevet klare muligheter for sekundærutvikling av sterke, veletablerte varianter.

Denne artikkelen foreslår enre-innovasjon FoU-strategifor TCM basert pårevurderingoggjenoppdagelse, på linje med de iboende egenskapene og vitenskapelige prinsippene til TCM. Gjennom systematisk forskning påeffektivitet og sikkerhetav virkelige kliniske applikasjoner - spesielt forklinisk høyrisikopreparater, injeksjoner, TCM-produkter med stort marked ("stort merke"), og mye bruktkliniske resepter-strategien tar sikte på å forbedrekvalitet og sikkerhetav TCM-preparater og gi referanser for forbedringsforskning og sekundærutvikling. På dette grunnlaget, den videre oppdagelsen avoverlegne stoffkomponenterkan bli en motor for innovativ TCM og fremme høykvalitetsutvikling av modernisert TCM.

Stikkord:re-evaluering, gjenoppdagelse og re-innovasjon; sekundær utvikling av tradisjonell kinesisk medisin; komponenter av tradisjonell kinesisk medisin; forbedret ny tradisjonell kinesisk medisin; FoU-strategi

 

1. Hvorfor "re-innovasjon" er viktig nå (og hvorfor det er relevant for botaniske utviklere i EU/USA)

TCM er en viktig helseressurs, økonomisk, vitenskapelig, kulturell og økologisk ressurs i Kina, og dens arv og utvikling har lenge vært prioritert på nasjonalt nivå. Siden implementeringen avLegemiddeladministrasjonsloven i Folkerepublikken Kinai 1985 har Kinas legemiddelmyndigheter kontinuerlig styrket kvalitetskontroll og sikkerhetstilsyn for TCM, og har fremmet godkjenning av innovative TCM-produkter med god effekt og kontrollerbar kvalitet, noe som gir betydelige bidrag til høykvalitetsutvikling av TCM-preparater.

På10. februar 2023, utstedte NMPA offisieltSpesielle forskrifter om registreringsstyring av tradisjonell kinesisk medisin[1], ytterligere detaljering av krav til ny TCM FoU og registrering. Regelverket støtter utviklingen av ny TCM basert påeldgamle klassiske formler, erfaringsformler fra anerkjente senior TCM-utøvere, ogforberedelser til medisinsk institusjonstudier etter markedsføring og sekundær utviklingav allerede markedsførte TCM-produkter.

Kina har for tidenmer enn 58 000 TCM-godkjenningsnumre[2]. Mange er eldre godkjenninger, og flere godkjenninger kan eksistere for det samme underliggende produktet. På grunn av historiske faktorer hadde tidlig-godkjente TCM-produkter ofte relativt svake grunnleggende forskningsfundamenter og manglet vitenskapelig bevis på høyt nivå som viser klinisk verdi. Som et resultat møter mange produkter utfordringer som uklarefarmakodynamiske stofferogvirkningsmekanismer, grove produksjonsprosesser og lavnivå kvalitetskontrollteknologier. Markedshomogenitet har også skapt en «dårlige penger driver ut gode»-dynamikk, som forsterker destruktiv konkurranse.

Angående nye TCM-applikasjoner, fra2020 til 2023, godkjente Center for Drug Evaluation (CDE).144TCM-produkter for kliniske studier og28for markedsføringstillatelse (se fig. 1) [3]. Dataene antyder at siden 2020 har kliniske godkjenninger økt betydelig, mens det totale antallet markedsførte godkjenninger ikke har endret seg dramatisk. En plausibel årsak er at Kina har hevet tekniske FoU-krav og gjennomgått standarder for nye TCM, noe som reduserer repeterende innsendinger på lavt nivå betydelig og øker godkjenningsterskelen [4]. Dette reflekterer indirekte utilstrekkelig innovasjonsdybde i TCM FoU, som til en viss grad begrenser modernisering.

Implikasjon for vestlige botaniske utviklere (inkludert Cistanche/Rou Cong Rong forsyningskjeder):
Hvis du vil ha seriøse differensierings-klinisk troverdige påstander, konsistente partier, forsvarlig kvalitet, bedre sikkerhet - så er "re-innovasjon" en realistisk, skalerbar vei: bygg på eksisterende erfaring med menneskelig bruk, og oppgrader deretter bevisene, kjemien og produksjonen.

2. Vitenskapelig betydning av "Re-evaluering → Gjenoppdagelse → Re-innovasjon"

"Re-evaluering-gjenoppdagelse-re-innovasjon"-modellen bør gjenspeile TCMs multi-komponent, multi-link, multi-target holistiske handling. Det krever bruk av avanserte teknologier og systematisk forskning på TCM med:

Reevaluering som grunnlag

Gjenoppdagelse som nøkkelen

Re-innovasjon som det endelige målet

Revurderingsporer og vurderer effektivitet, sikkerhet og bruk i den virkelige verden, beriker bevis utover førmarkedsstudier, og supplerer forskning på klinisk posisjonering, effektmekanismer og kvalitetsstandarder. Etter mer enn et tiår med utvikling har re-evaluering etter markedsføring forbedret den generelle TCM-kvaliteten og klinisk medisinsikkerhet [5] og er nå en viktig del av legemiddelevalueringen.

For tiden fokuserer re-evaluering hovedsakelig på sikkerhet, effektivitet og farmakoøkonomi - spesielt sikkerheten ved TCM-injeksjoner (f.eks. re-evaluering etter markedsføring avDanshen injeksjon) [6]. Mekanismene er imidlertid fortsatt ufullstendige: mange studier tar ikke dypt tak i nøkkelspørsmål som ble funnet under reevaluering, som sikkerhets-/effektivitetsbekymringer, vage indikasjoner og kontrollerbarhet på tvers av batcher. Disse er i hovedsak forankret i utilstrekkelig preklinisk forskningsdybde. Derfor er det avgjørende å bruke moderne vitenskap til å tolke den "vitenskapelige konnotasjonen" av markedsført TCM; oppdage overlegne effektkomponenter fra re-evaluering; optimalisere kliniske funksjoner/indikasjoner; og implementere re-innovasjon for å drive utvikling av nye produkter av høyere kvalitet.

Kjernelogikk (se fig. 2):
Gjennomfør omfattende re-evaluering på tvers av klinisk bruk, farmakologi, kjemiske stoffer og formulering/prosess. Plasser indikasjoner nøyaktig og klargjør mekanismer, for så å gjenoppdage klinisk verdi og "komponent-struktur" funksjoner.

TCM-effektivitet er ikke en enkel sum av urter eller subtraksjon av toksisitet. Komponenter samhandler synergistisk. Dens aktive materielle grunnlag inkluderereffektive komponenter(direkte ansvarlig for effekt) ogfunksjonelle komponenter(gir ikke direkte effekt, men kan øke løseligheten, redusere toksisiteten eller forsterke effekten) [7]. Systematisk multikomponent-effektivitetsforskning ved bruk av moderne farmakologi og bioinformatikk bidrar til å klargjøre aktive komponenter, kjernemål, mekanismer, formuleringsfunksjoner og kompatibilitetsregler for å drive re-innovasjon.

Optimaliser samtidig på flere dimensjoner og nivåer: fra medisinske materialer, prosessering, avkoksstykker og komponentstrukturegenskaper. Bruk moderne formuleringsteknologier for å forbedre ekstraksjon/separering, raffinering/rensing og forbehandling, og design doseringsformer basert på egenskaper og klinisk bruk for å oppnå gjennombrudd i kvalitetsstandarder, mekanismer og produksjon – til slutt forbedre intern kvalitet.

3. Utviklingsstrategi basert på re-evaluering, gjenoppdagelse og re-innovasjon

3.1 Forskningsstrategi under reevaluering

Reevaluering er utgangspunktet: den vurderer systematisk hvordan TCM brukes under reelle forhold. Et robust re-evalueringssystem kan utvides til re-innovasjon, og forbedre produktytelsen.

Reevaluering bør veiledes avpresis klinisk posisjonering, og bør inkludere farmakologi, kjemisk sammensetning og produksjons-/prosessforskning tilpasset sammensetning-formel-karakteristikker. Dette supplerer høykvalitets klinisk bevis på effektivitet og sikkerhet og klargjør spørsmål etter markedsføring. Etter nøyaktig definering av kliniske bruksgrenser, kan farmakologi utdype forståelsen av effekt og hovedindikasjoner, og støtte undersøkelse av nye indikasjoner. Kjemisk forskning og prosessforskning kan avdekke interaksjonsmønstre mellom komponenter og støtte valg av stabile, kontrollerbare prosesser og optimaliserte komponentstrukturer. (Se fig. 3.)

3.1.1 Reevaluering basert på klinisk anvendelse

Historisk sett hadde TCM kliniske studier ofte kort varighet, små prøvestørrelser og vage posisjonering, noe som resulterte i altfor brede indikasjoner og uklare fordeler som hindrer presis bruk og øker risikoen for upassende påføring og toksiske hendelser. "Sho-saiko-to (Xiao Chai Hu Tang)-hendelsen" i Japan er et bemerkelsesverdig eksempel; en nøkkelårsak var løsrivelse fra TCM-teoretisk veiledning og uklar klinisk posisjonering [8]. Derfor er det en forutsetning å revurdere et produkts særegne fordeler kontra sammenlignbare terapier og avklare klinisk posisjonering.

For å presist posisjonere klinisk bruk bør man kombinere eksperterfaring med omfattende analyse av litteratur og kliniske data; samle inn virkelige rapporter om bruk, bivirkninger og grunnleggende forskning; integrere erfaring med menneskelig bruk med bevis fra den virkelige verden; definer innledningsvis indikasjonsomfang og dosering; og anvende systematisk oversikt/metaanalyse for å evaluere effekt og sikkerhet på tvers av ulike syndromer/sykdommer.

For produkter med utilstrekkelig evidens bør evidensbasert evaluering vektlegges. Data fra randomiserte kontrollerte studier kan kombineres med farmakokinetikk og preklinisk farmakologi for å identifisere mønstre og definere kliniske fordeler. For eksempelQizhi Tongluo kapsler, med aktivering av blod, tonifisering av qi og mudring av sikkerheter, ble studert ved bruk av multi-omics-nettverksanalyse og evidensbaserte metoder basert på formel-målspekter-effektivitetsforhold; resultatene antydet klare fordeler i forhold til lignende produkter for å forbedre motorfunksjonen i underekstremitetene [9].

Sikkerhetsrevaluering er like viktig. Data fra den virkelige verden (retrospektive analyser, kasusrapporter, sikkerhetsovervåking, bivirkningsrapporter) kan karakterisere bivirkninger og identifisere relevante komponenter og risikofaktorer - spesielt viktige for injeksjoner. Sykehusbaserte intensive overvåkingsstudier er utført for injeksjoner med høyere risiko med sterkere tidligere grunnlag, som f.eks.Reduning Injection[10] ogShenfu injeksjon[11], for å kvantifisere bivirkningsrater og viktige påvirkningsfaktorer og gi bevis for sikkerhet.

Erfaring med menneskelig bruk er verdifull, men lider ofte av svak datainfrastruktur og forvirring i virkelige omgivelser (individuell variasjon, inkonsekvente evalueringsstandarder, variabel datakvalitet). Det kan forbli på "erfaringssammendrag"-nivå og ikke oversettes til FoU [12]. For å løse dette bør pasientsentrerte FoU-tilnærminger, pasientrapporterte utfall og andre metoder som gjenspeiler TCM-karakteristikker brukes, under kontroll av datakvaliteten gjennom hele FoU-prosessen, under standardiserte metoder for organisering av kjent utøvererfaring [13].

3.1.2 Revurdering basert på farmakologisk virkning

TCM virker gjennom flere komponenter, mål og veier. Dens kompleksitet og historiske begrensninger kan forhindre systematisk belysning av mekanismer, og ikke-kliniske sikkerhetsdatasett kan være ufullstendige. For klassiske formler kan tradisjonelle tekster være ufullstendige eller ikke-standardiserte og kan ikke fullt ut beskrive etiologi/patogenese og syndromindikasjoner [14]. Derfor bør moderne TCM-forskningsverktøy brukes til å omtolke funksjoner og nøyaktig definere farmakologiske handlinger. Høyverdiprodukter trenger dypere farmakologi/toksikologisk revurdering for å avklare vitenskapelig mening.

Farmakologisk forskning bør være basert på re-evaluert klinisk posisjonering og tidligere grunnlag, velge internasjonalt anerkjente modeller som reflekterer sykdomstrekk, og velge representative effektendepunkter samtidig som TCM-syndromkarakteristikker vurderes som sikrer objektivitet og klinisk relevans og støtter oppdagelse av nye indikasjoner [15]. Med rask utvikling av big-data mining, bioinformatikk og multi-omics, har systembiologiske tilnærminger blitt nøkkelen. Li et al. utforsket multi-target integrative reguleringsmekanismer og foreslått "nettverksmål"-teori, og etablerte sentrale nettverksfarmakologiske metodologier for mekanismebelysning, oppdagelse av aktiv substans og utvinning av kvalitetsmarkører - spesielt for sammensatte formler [16].

For ikke-klinisk sikkerhetsevaluering bør toksikologi forutsi potensielle bivirkninger. Screening bør fokusere på allergi/pseudo-allergi, lever- og nyretoksisitet, etc., identifisere bivirkninger som er utsatt for bivirkninger, analysere mekanismer og metabolisme og etablere grenser for toksiske komponenter [17]. For eksempelLongdan Xiegan pillehistorisk inneholdtGuan Mutong; aristolochic syre fra denne kilden kan forårsake sterk nefrotoksisitet. Bytter ut medMutongunngikk påvisbar aristolochic syre samtidig som effekten ble bevart, og dekket behov for sikker bruk [18].

3.1.3 Revurdering basert på kjemisk sammensetning

Kjemiske bestanddeler er det materielle grunnlaget for effektivitet. Identifisering av det aktive materialegrunnlaget støtter forbedret ekstraksjon/raffinering og doseringsformdesign, og muliggjør moderne kvalitetskontrollmodeller. Tradisjonell forskning fokuserte ofte på markørkomponenter fra enkelturter (spesielt hovedurter) [19]. Med moderne analyser er HPLC og LC–MS mye brukt for å karakterisere sammensetningen systematisk.

Når representative forbindelser er identifisert, kan farmakologisk virkning veilede identifisering av virkelig effektive stoffer. Historisk sett har naturproduktkjemi tilnærminger ekstrahert, separert, identifisert og deretter screenet for bioaktivitet for å identifisere aktive komponenter [20]. Denne tilnærmingen oppdaget artemisinin og huperzin A. For multikomponentformler kan imidlertid ikke bruk av bare ett eller noen få aktivitetsendepunkter representere hele grunnlaget for aktivt materiale. Derfor bør tilnærminger som molekylær imprinting, bioaffinitetskromatografi, datastøttede virtuelle metoder, komponent knock-out/knock-in og tilsvarende komponentgruppeoppdagelse kombineres for å identifisere effektgrupper mer omfattende [21]. Knock-out/knock-in-studier iCoptis (huangliansk)[22] ogCalculus bovis (Niuhuang)[23] har identifisert viktige effektkomponenter og "dose-effekt"-forhold, og støtter innovasjon innen komponentbasert TCM.

3.1.4 Reevaluering basert på formulerings-/prosessteknologi

Produksjonsprosesser påvirker sterkt den kjemiske sammensetningen og dermed effektiviteten. Selv med identiske resepter, kan forskjellige doseringsformer bruke svært forskjellige prosesser, noe som gir forskjellige komponentprofiler. Komponentnivåer og deres forhold er avgjørende for effektiviteten [24]; derfor bør ikke produkter med ulike materialbaser og doseringsformer nødvendigvis ha identiske indikasjoner. Men i markedet krever mange produkter med samme resept, men forskjellige doseringsformer/prosesser identiske funksjoner (f.eks.Shuanghuanglianserie [25],Yuanhu Zhitongserie [26]).

Tradisjonelle ekstraksjonsprosesser (f.eks. vannekstraksjon og etanolutfelling) er grove og kan skape komplekse interaksjoner (solubilisering, nedbør), som potensielt påvirker effektiviteten og øker risikoen. Sikkerhetsproblemer i TCM-injeksjoner fremhever at produksjon er kritisk; forenklede prosesser, irrasjonell klinisk bruk og utilstrekkelig sporing etter markedsføring bidrar til bivirkninger [27]. For eksempel iShenmai-injeksjon, kan høytemperatursterilisering bryte ned ginsenosider til mindre løselige sekundære saponiner, og skape flokkulente utfellinger. Konvensjonelle metoder legger til polysorbat 80 for å solubilisere, men det har sikkerhetsproblemer [28]. Siden røde ginseng-polysakkarider er endogene polysakkarider i injeksjonen, kan bruk av naturlig polysakkarid-solubiliseringsteknologi øke løseligheten betydelig og redusere forekomsten av bivirkninger [29].

Moderne vitenskapelige verktøy kan også avsløre det vitenskapelige grunnlaget for tradisjonelle prosesser. For eksempel forBaihu avkok, faseseparasjon pluss partikkelstørrelsesmåling og TEM-karakterisering bekreftet eksistensen av nanofasestrukturer, som støtter vitenskapelig tolkning [30]. Imidlertid krever de faktiske effektene av avkoksnanopartikler på aktive bestanddeler og in vivo-mekanismer fortsatt ytterligere forskning.

3.2 Forskningsstrategi under gjenoppdagelse

Gjenoppdagelse er kjernedriveren. Basert på re-evaluering, bruk high-throughput screening, systembiologi, nettverksfarmakologi, etc., for å identifisere potensielle effektkomponentgrupper og optimalisere deres strukturtransformerende "effektive" til "overlegne effektivitet", og gi momentum for re-innovasjon.

3.2.1 Gjenoppdagelse basert på nye indikasjoner

Med TCM-konseptet "forskjellige sykdommer behandlet med samme metode," kan formler behandle flere sykdommer som deler lignende patogenesemønstre. I praksis eller revurdering kan det dukke opp nye indikasjoner utover vanlig merking. Å velge fordelaktige produkter for sekundær utvikling, støttet av vitenskapelige reformulerings-/rekombinasjonsstudier, kan låse opp ny klinisk verdi. For eksempelJingqianping granulatble opprinnelig brukt til å berolige leveren, regulere qi, lindre oppblåsthet og smerte, og viste senere effekt for menopausalt syndrom; kliniske studier avklarte sikkerhet og effekt ytterligere [31].

Beregningsmetoder kan også forutsi nye indikasjoner: screening med høy gjennomstrømning, molekylær dokking og beregningsmetoder kan foreslå nye mål [32]. Molekylær dokking og dynamikk kan modellere interaksjoner mellom aktive forbindelser og mål. For komplekse formler kan nettverksfarmakologi identifisere hvilke komponenter som regulerer patologiske nettverk, oppdage nye mål og mekanismer og validere gjennom farmakologi/toksikologi. Studier har brukt nettverksfarmakologi for å identifisere hovedorganer påvirket avGualou Xiebai Banxia avkok, foreslår posisjonering for akutte hjertetilstander og forutsi patologiske koblinger ved bruk av data mining pluss forkunnskaper [33]. En annen "komponent-mål-sykdom" nettverkstilnærming avslørte kjernemål og biologiske prosessnettverk forLiuwei Dihuang pille, som gir bevis for potensielle indikasjoner [34].

3.2.2 Gjenoppdagelse basert på "komponent-struktur" egenskaper

Effektiviteten er vanligvis ikke en enkelt forbindelse, men synergistisk flerkomponentvirkning. Jia Xiaobin foreslo komponentbasert TCM: "komponenter" som grunnleggende enheter, gruppert etter fysisk-kjemiske/farmakologiske egenskaper, med definerte sammensetnings- og forholdsstrukturer. Vår gruppe foreslo "komponentstruktur"-teorien [35]: TCM-materialgrunnlaget er et flerdimensjonalt nettverk på flere nivåer; komponentinnhold og forhold mellom komponentene er nøkkeldeterminanter for effektivitet. Derfor bør ny TCM-forskning definere effektkomponenter og representere helheten gjennom kjente komponentgrupper [36]. Klargjøring av komponentstruktur-funksjoner støtter standardisering, modernisering og internasjonalisering, og støtter pre-formulering biofarmasøytikk og komponent-innovasjon FoU.

Denne teorien har blitt brukt for å belyse materialgrunnlag for kjente medisiner som f.eksEpimedium (Yinyanghuo)[37] ogIsatis rot (Banlangen)[38], og for å studere unikhet og overlegen effektivitet av medisinske materialer. Enten en formel eller en enkelt urt, er total effekt avhengig av komponentgrupper [39]. Utforsking av dypere relasjoner innenfor og mellom grupper, kombinert med gjentatte farmakodynamiske tester og aktiv screening, kan identifisere komponentstrukturer med ekvivalent eller overlegen effektivitet kontra den originalstøttende rasjonelle forenklingen og optimaliseringen [40]. Nettverksfarmakologi kan effektivt identifisere store aktive grupper og analysere hvordan strukturelle endringer forstyrrer sykdomsnettverk, og til slutt optimalisere komponentforhold for overlegen klinisk effekt.

3.2.3 Gjenoppdagelse basert på virkningsmekanisme

Systembiologi og integrativ farmakologi viser sykdomsprogresjon ofte reflekterer ubalanse i komplekse biologiske nettverk. Effektiv intervensjon krever å avdekke "multi-component-multi-target-multi-pathway" nettverk og regulere dem holistisk [41]. Kombinert med transkriptomikk, proteomikk, metabolomikk og nettverksmodellering, kan forutsagte resultater valideres og differensielle gener/metabolitter identifiseres - tolke kompatibilitetsregler og effekt-material-kompatibilitetsforhold. Dette støtter gjenoppdagelse av mekanismer og nye indikasjoner.

Et klassisk eksempel er akademiker Chen Zhus team som dissekerer mekanismen tilRealgar – Indigo naturalis formel (Fufang Huangdai Pian)for akutt promyelocytisk leukemi på organ-celle-molekylære/gennivåer [42-43].

Moderne farmakologi integrerer i økende grad AI, omics-databaser og datautvinning, noe som gir energi til TCM-ombygging. Likevel finnes det begrensninger: databasebias, begrenset profesjonalitet og mangel på in vivo-disponeringsinformasjon kan redusere presisjonen. Nettverksfarmakologi gir ofte bare foreløpig optimalisering; den må styrkes ved in vitro/in vivo eksperimenter og kliniske studier.

 

3.3 Forskningsstrategi under re-innovasjon

Re-innovasjon er det endelige målet og går gjennom hele utviklingskjeden. Basert på re-evaluering og gjenoppdagelse, krever det klinisk-orientert multi-level optimalisering på tvers av medisinske materialer behandling, pre-formulering materiale forberedelse, og endelig produksjon øker total kvalitet.

3.3.1 Flernivåoptimering fra medisinske kilder

Kina har enorme medisinske ressurser og bruk av flere opphav er vanlig. Ulike arter og regioner kan ha ulike nivåer og forhold av aktive stoffer, noe som påvirker produktkvalitet og effektivitet. Dyp tekstforskning og historisk verifisering av materia medicas opprinnelse er avgjørende: klargjør historiske endringer via klassiske tekster [44–45], sammenlign forskjeller etter opprinnelse og region, og velg passende kilder for å sikre kvalitet, sikkerhet og konsistens.

Etter å ha valgt optimale kilder, er behandling ("paozhi") ofte nødvendig for å møte kliniske behov. Vitenskapelig paozhi forbedrer aktivitet og sikkerhet; innovasjon innen prosessering støtter industriell utvikling. Fordi ulike metoder kan forårsake forvirring, bør behandlingen optimaliseres basert på klassiske registreringer og farmakopéprinsipper, med konkrete parametere definert for å oppnå bearbeidede deler av høy kvalitet. Disse kan brukes direkte eller videreforedles til moderne råvarer.

Med fremskritt innen ekstraksjon, separering og rensing har råvarer utviklet seg fra pulvere og ekstrakter til enkeltforbindelser, komponentgrupper og effektive sammensatte klynger. Den fremtidige trenden er raffinerte råvarer med klar sammensetning, validert effekt og stabilt innhold. Optimalisering av komponentstruktur er sentralt: analyser flernivåsammensetning og forholdsforhold; gjennomføre farmakodynamisk evaluering; skjermen beste strukturelle forhold; og oppnå overlegen effektivitet komponentstrukturmaterialebaser [24]. For eksempel, Lou Fengchang et al. utvikletginkgolide injeksjonmed totalt ginkgolider-innhold på opptil 90 %, med sterkt markedspotensial og klinisk verdi for mildt til moderat hjerneinfarkt [46].

3.3.2 Doseringsformdesign basert på biofarmasøytiske egenskaper

Oral administrering er mest vanlig for TCM; løselighet og permeabilitet styrer absorpsjon. Det biofarmasøytiske klassifiseringssystemet (BCS) klassifiserer legemidler etter løselighet og intestinal permeabilitet. Å bygge slike rammeverk bidrar til å målrette biotilgjengelighetsforbedringer og løse doseringsformdesignutfordringer.

Gitt ulik komponentløselighet/permeabilitet utviklet vår gruppe en foreløpigkomponent biofarmasøytisk klassifiseringssystem[47], bruk av moderne formuleringsteknologi for å forbedre løselighet eller permeabilitet og dermed utviklingsevne og biotilgjengelighet [48]. Fordi TCM-formler inneholder mange aktive stoffer med forskjellige biofarmasøytiske egenskaper, bør doseringsformdesign baseres påkomponent-struktur: design frigjøringsenheter i henhold til komponentens biofarmasøytiske egenskaper [49], og bruk teknologier som multipartikulær tidsbestemt/målrettet frigjøring [50] og pH-avhengig gradientfrigjøring [51] for å implementere programmert frigjøring og maksimere effektiviteten. For eksempel et tidsbasert multi-unit release system forDachuanxiong formelforbedret in vitro/in vivo frigjøringsadferd, som muliggjør raskere start og lengre vedlikehold gjennom optimaliserte kompatibilitetsforhold [52].

Nye formuleringsteknologier gir sterkere teoretisk og teknisk støtte for ny TCM FoU. I praksis bør rute og doseringsform samsvare med spesifikke effektsubstanser og kliniske mål, og bør også møte industrialiseringsbehov.

3.3.3 Optimalisering av forbehandling og produksjon

Produksjon er nøkkelstadiet for kvalitetskontroll. Pålitelige prosesser er nødvendig for å produsere høykvalitets, høyeffektive preparater. Først, analyser hver urts egenskaper og komponentinteraksjoner; utform deretter prosessruter i samsvar med indikasjoner og tradisjonell bruk for å sikre effektivitet og kontrollerbar sikkerhet. Forbedrede prosesser må demonstrere sikkerhet og effektivitet, heve produktkvaliteten og oppfylle industrielle krav.

Moderne prosessoptimalisering bruker kjemisk profilering med data mining-algoritmer og design-of-experiment-metodologier (ortogonal, responsoverflate, enhetlig design). For produkter med uklart materialgrunnlag, kan re-evaluering/gjenoppdagingsstrategier informere om prosessoptimalisering og kvalitetskontroll. For eksempel muliggjorde komponentstrukturteori flerdimensjonal dynamisk kvalitetskontroll forDanshen infusjonspreparater, forbedre kvalitet og sikkerhet [53]. Evalueringsindekser må imidlertid være rasjonelle: Kun fokus på berikelse kan også konsentrere giftige komponenter. Prosessdesign bør inkludere både farmakodynamiske og toksikologiske endepunkter.

4. Konklusjoner og utsikter: hvordan gjøre "arv" til moderne konkurransefortrinn

En re-innovasjonsstrategi bygget på re-evaluering og gjenoppdagelse er en viktig fremtidig retning for TCM-innovasjon. Sekundærutvikling kan systematisk identifisere effektstoffmønstre, oppdage giftige stoffer, avklare in vivo-disponering av hovedkomponenter og heve helhetlig kvalitetskontroll. Med støttende nasjonal politikk dukker det opp flere teknologier og metoder som passer til klassiske formler, klinisk effektive resepter og sekundær utvikling. Mens man tar i bruk ny teknologi, må resultatet fortsatt vise segklinisk verdi, med sterkt fokus påsikkerhet, effektivitet og pasientoverholdelse, og FoU-dybde skreddersydd til produkttype og markedsbehov.

For tiden fokuserer TCM-reevaluering ofte på kliniske høyrisikopreparater og hovedprodukter, og evaluerer effektivitet, sikkerhet og kvalitetskontroll for å støtte klinisk sikkerhet og produksjonskvalitet. På dette grunnlaget kan integrering av nettverksfarmakologi, transkriptomikk, nettverksfarmakoforer og andre tilnærminger mer systematisk avsløre aktive materialbaser, avdekke potensielle aktive stoffer eller overordnede komponentgrupper, optimalisere formler, utvide nye indikasjoner og styrke re-innovasjon.

Til tross for sterk industrivekst er begrensninger i innovasjonsteknologi og lave FoU-investeringer fortsatt viktige flaskehalser. For tidstestede, pålitelige tradisjonelle medisiner kan sekundærutvikling øke vitenskapelig innhold, skjerpe klinisk posisjonering og forbedre formuleringsteknologi og produktkvalitet. Sekundær utvikling kan også spare ressurser, forbedre effektiviteten og øke verdien ved å forbedre kvaliteten, klargjøre terapeutiske effekter og redusere bivirkninger.

Denne artikkelen gjennomgår nylige hotspots i sekundær utvikling, analyserer godkjenningstrender, oppsummerer metoder og foreslår en handlingsdyktig strategi:bruke re-evaluering for å avdekke reelle problemer og reell verdi; bruke gjenoppdagelse for å identifisere overlegne stoffer og optimaliserte strukturer; bruke re-innovasjon for å gjenoppbygge kvalitet og produktkonkurranseevne- til syvende og sist muliggjør modernisering av høy kvalitet.

Interessekonflikt:Alle forfattere erklærer ingen interessekonflikt.

 

Referanser

[1] National Medical Products Administration. Kunngjøring om utstedelse avSpesielle forskrifter om registreringsstyring av tradisjonell kinesisk medisin(kunngjøring nr.. 20, 2023) [EB/OL]. (2023-02-10) [2024-06-28]. https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/fgwj/xzhgfxwj/20230210173401120.html.
[2] National Medical Products Administration. Legemiddeldatabase [EB/OL]. [2024-06-28]. https://www.nmpa.gov.cn/datasearch/home-index.html?3jfdxVGGVXFo=1709980197301#category=yp.
[3] Senter for legemiddelvurdering, NMPA. Godkjente varianter informasjonsdatabase [EB/OL]. [2024-06-28]. https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/9f9c74c73e0f8f56a8bfbc646055026d.
[4] Wang T, Zhou G, Zhao B, et al. Strategianalyse av FoU for nye medikamenter i TCM [J].China New Drugs Journal, 2017, 26(8): 865–871.
[5] Chen Y, Ling X, Li C, et al. Forskningsideer om post-marketing klinisk re-evaluering av TCM [J].China New Drugs Journal, 2021, 30(24): 2262–2267.
[6] National Medical Products Administration. Merknad om sikkerhetsrevaluering av TCM-injeksjoner [EB/OL]. (2009-07-16) [2024-06-28]. https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/fgwj/gzwj/gzwjyp/20090716152101457.html.
[7] Yan H, Chen X, Zhang Z, et al. Diskusjon om TCM-forskningsmodell basert på komponenter og "komponentstruktur"-teori [J].Tradisjonelle kinesiske og urtemedisiner, 2015, 46(8): 1103–1110.
[8] Zhang Y, Shi Z, Shi J, et al. Analyse av "Sho-saiko-to-hendelse" og "gamle formler for moderne sykdommer kan være uforenlige" [J].Tidsskrift for tradisjonell kinesisk medisin, 2021, 36(6): 1172–1175.
[9] Yu Y, Li B, Liu J, et al. Evidensbasert og multi-omics nettverksanalyse for presis klinisk posisjonering av kinesiske patentmedisiner: Qizhi Tongluo Capsules [J].Chinese Journal of Experimental Traditional Medical Formulas, 2024, 30(3): 98–104.
[10] Gao Q, Qin K, Wang Y. Assosiasjonsregelanalyse av bivirkningsfaktorer ved Reduning Injection [J].Rus og klinikk, 2023, 38(4): 962–968.
[11] Ma Z. Klinisk studie om effekt og sikkerhet av Shenfu Injection for septisk sjokk (yang qi kollaps syndrom) [D]. Beijing: Beijing universitet for kinesisk medisin, 2023.
[12] Zhang Y, Xu X, Li F, et al. Implikasjoner av forskning i den virkelige verden for rasjonell anvendelse av erfaring med menneskelig bruk i utvikling av nye medikamenter i TCM i Kina [J].China Food & Drug Administration Magazine, 2022, (4): 35–42.
[13] An N, Han L, Chen P. Tanker om forskning i den virkelige verden for nye TCM-medisiner under "tre-kombinasjons" bevissystemet [J].China New Drugs Journal, 2022, 31(14): 1359–1363.
[14] Li Y, Wu B, Gao M. Forslag om FoU-status for klassiske kjente formelpreparater [J].Kinesisk tradisjonell patentmedisin, 2024, 46(7): 2488–2492.
[15] Cheng X, Jia X, Feng L, et al. Sekundære utviklingsideer for store TCM-varianter basert på systemteori [J].China Journal of Chinese Materia Medica, 2013, 38(24): 4369–4374.
[16] Li S, Zhang B. Tradisjonell kinesisk medisin nettverksfarmakologi: teori, metodikk og anvendelse [J].Chinese Journal of Natural Medicines, 2013, 11(2): 110–120.
[17] Zeng J, Chen P, Dai Y, et al. Risiko-nytte og sikkerhetsevaluering av preparater med klassiske kjente formelforbindelser [J].Farmakologi og klinikker for kinesisk materia medica, 2022, 38(1): 209–218.
[18] Liu Y, Han S, Feng Q, et al. Bestemmelse av aristolochic syre A og B i TCM ved UPLC-ESI trippel kvadrupol MS [J].Chinese Journal of Chromatography, 2011, 29(11): 1076–1081.
[19] Zhao Y, Wang C, Han Y, et al. Sentrale problemstillinger og prospekter i moderniseringsforskning av TCM [J].Kina guide for apotek, 2011, 9(4): 123–126.
[20] Tu P, Shi S, Jiang Y. Ideer og metoder for forskning på materiell basis av TCM [J].Tradisjonelle kinesiske og urtemedisiner, 2012, 43(2): 209–215.
[21] Li C, Lu M, Liao J, et al. Systematisk screening og identifikasjon av kjemiske komponenter i Qikui Granulat basert på UPLC-QTOF-MS/MS [J].Journal of Nanjing University of Chinese Medicine, 2023, 39(1): 57–69.
[22] Li J. Identifikasjon av effektivitetsstoffer og kvalitetskontrollmodell av Huanglian basert på komponent knock-out/knock-in [D]. Kunming: Kunming University of Science and Technology, 2013.
[23] Kong W. Foreløpig studie av effektivitetsstoffidentifikasjon og kvalitetskontrollmodell av Niuhuang basert på komponent knock-out/knock-in [D]. Chengdu: Chengdu universitet for tradisjonell kinesisk medisin, 2011.
[24] Yang B, Feng L, Jia X. Kvalitetsevalueringsstrategi for TCM-preparater basert på "komponentstruktur"-egenskaper [J].Tradisjonelle kinesiske og urtemedisiner, 2019, 50(17): 4003–4007.
[25] Zhu H, Liu T, Li P, et al. Reevaluering av forberedelsesprosesser i Shuanghuanglian-serien [J].Kinesisk tradisjonell patentmedisin, 2017, 39(05): 1087–1090.
[26] Liu T, Feng J, Li P, et al. Sammenligning av fire prosesser for Yuanhu Zhitong-serien [J].Kinesisk tradisjonell patentmedisin, 2017, 39(4): 851–854.
[27] Wang K, Gao L, Qin X, et al. Forskningsfremgang på fargeforskjell og sikkerhet ved TCM-injeksjoner [J].Tradisjonelle kinesiske og urtemedisiner, 2019, 50(9): 2219–2223.
[28] Wu Y, Jin S. Fremgang på farmakologi, farmakokinetikk og analytiske metoder for polysorbat 80 [J].kinesiske farmasøytiske anliggender, 2008, 22(8): 717–720.
[29] Ye L, Xiong Z, Sun E, et al. Nøkkelteknologier for doseringsformdesign av flytende TCM-preparater: løselighet og solubilisering av komponenter [J].China Journal of Chinese Materia Medica, 2022, 47(12): 3166–3174.
[30] Wu Y, Lü S, Li Y, et al. Separasjon og karakterisering av nano-fase i Baihu Decoction [J].Kinesisk arkiv for tradisjonell kinesisk medisin, 2021, 39(12): 121–124.
[31] Wu C, Zhang Y, Yin B, et al. Klinisk studie på ny indikasjon på Jingqianping-granulat for menopausalt syndrom [J].Kinesisk tradisjonell patentmedisin, 2009, 31(11): Suppl. 7–Suppl. 8.
[32] Liu Y, Sun M, Zhao Y, et al. Søknadsstatus og vurderinger av nettverksfarmakologi ved reposisjonering av TCM-medisiner [J].Chinese Journal of Evidence-Based Medicine, 2017, 17(11): 1344–1349.
[33] Zhang W, Wu H, Yu X, et al. Nettverksfarmakologibasert presis klinisk posisjonering og aktiv komponentstudie av Gualou Xiebai Banxia Decoction [J].Komplekse systemer og kompleksitetsvitenskap, 2018, 15(1): 2–10.
[34] Liang XJ, Li HY, Li S. En ny nettverksfarmakologisk tilnærming for å analysere tradisjonelle urteformler: LiuWei-Di-Huang-pillen som en casestudie [J].Molecular BioSystems, 2014, 10(5): 1014–1022.
[35] Jia X, Yang B, Feng L, et al. Grenser i TCM-farmasøytikk: teknisk grunnlag og sentrale vitenskapelige spørsmål ved komponentformulering [J].Acta Pharmaceutica Sinica, 2018, 53(12): Sett inn 1–Sett inn 2.
[36] Ke Z, Hou X, Qiu H, et al. Utviklingsideer for moderne TCM-preparater basert på komponentstrukturteori [J].Journal of Chinese Medicinal Materials, 2017, 40(11): 2736–2739.
[37] Li M, Sun E, Xu F, et al. Endringer i flavonoidkomponenter i Epimedium før og etter prosessering basert på UPLC-Q/TOF-MS [J].Tradisjonelle kinesiske og urtemedisiner, 2020, 51(11): 2900–2907.
[38] An Y, Jia X, Yuan H, et al. Forskningsideer på antiviralt materiale basert på Banlangen [J].Tradisjonelle kinesiske og urtemedisiner, 2008, 39(4): 616–619.
[39] Jia X, Liu G, Chen Y, et al. Materialgrunnlag for Prunella-slekten for forebygging/behandling av lungekreft basert på komponentstrukturteori [J].Journal of Chinese Medicinal Materials, 2010, 33(07): 1105–1109.
[40] Liu D, Feng L, Song J, et al. Forskningsideer og strategier for komponent holistisk biofarmasøytisk klassifiseringssystem [J].Tradisjonelle kinesiske og urtemedisiner, 2017, 48(23): 4831–4835.
[41] Chen J, Gu J, Wang C, et al. Komponentstruktur TCM og nettverksfarmakologi: systematisk holistisk regulering av patologiske mekanismenettverk [J].China Journal of Chinese Materia Medica, 2015, 40(4): 758–764.
[42] Wang L, Zhou GB, Liu P, et al. Disseksjon av mekanismer for kinesisk medisinsk formel Realgar-Indigo naturalis som en effektiv behandling for promyelocytisk leukemi [J].PNAS, 2008, 105(12): 4826–4831.
[43] Zhang QY, Mao JH, Liu P, et al. En systembiologisk forståelse av de synergistiske effektene av arsensulfid og imatinib i BCR/ABL-assosiert leukemi [J].PNAS, 2009, 106(9): 3378–3383.
[44] Zhang X, Zhang Z, Lin X, et al. Viktige tekniske problemer i utviklingen av klassiske kjente formelpreparater [J].Tradisjonelle kinesiske og urtemedisiner, 2021, 52(21): 6724–6731.
[45] Sun X, Yang B, Li Y. Fremgang i kvalitetsevaluering av multi-origin TCM [J].Tradisjonelle kinesiske og urtemedisiner, 2024, 55(12): 4214–4224.
[46] Lou F, Ling Y, Tang Y, et al. Separasjon, rensing og strukturell identifikasjon av ginkgolider [J].Chinese Journal of Natural Medicines, 2004, 2(1): 11–15.
[47] Yu D, Liu D, Zhang Z, et al. Designteknikker for doseringsformer for TCM-komponenter basert på biofarmasøytiske egenskaper [J].China Journal of Chinese Materia Medica, 2012, 37(19): 2993–2996.
[48] ​​Hou X, Wang G, Qiu H, et al. Innovativ komponentstruktur TCM-formuleringsteknologi for høy biotilgjengelighet [J].Tradisjonelle kinesiske og urtemedisiner, 2017, 48(16): 3280–3287.
[49] Liu D, Yu D, Sun E, et al. Konstruksjon av TCM-komponenter og komponentbiofarmasøytisk klassifiseringssystem [J].China Journal of Chinese Materia Medica, 2012, 37(19): 2997–3000.
[50] Song HT, Zhang Q, Wang HJ, et al. Fremstilling av Shuxiong-kapsler med forsinket frigjøring ved hjelp av multipartikulær tidskontrollert eksplosjonsteknologi [J].Pharmazie, 2007, 62(5): 372–377.
[51] Tang X, Tian XL, Ci L. Forberedelse og evaluering av pH-avhengige gradient-frigjøring pellets for TCM [J].Legemiddelutvikling og industriapotek, 2004, 30(10): 1079–1087.
[52] Wei Y, Zhang N, Lin X, et al. In vitro frigjøringskarakteristikker og rottefarmakokinetikk til et multi-enhets frigjøringssystem for Dachuanxiong Formel [J].Acta Pharmaceutica Sinica, 2011, 46(9): 1150–1155.
[53] Feng L, Zhang M, Gu J, et al. Flerdimensjonal dynamisk kvalitetskontroll av Danshen-preparater basert på komponentstrukturteori [J].China Journal of Chinese Materia Medica, 2013, 38(21): 3622–3626.