Redokseffekter av molekylært hydrogen og dets terapeutiske effekt ved behandling av nevrodegenerative sykdommer del 1

Abstrakt:

Oksidativt stress (OS) og nevroinflammatorisk stress påvirker mange nevrologiske lidelser. Til tross for den kliniske betydningen av oksidativ skade ved nevrologiske lidelser, er det fortsatt ingen effektive og sikre behandlingsmetoder for nevrosykdommer tilgjengelig. Med dette har molekylært hydrogen (H2) nylig blitt rapportert som en antioksidant og antiinflammatorisk middel for å behandle flere oksidativt stressrelaterte sykdommer.

Oksidativt stress er et tema som har vakt mye oppmerksomhet de siste årene og har blitt mye studert innen biologi og medisin. Oksidativt stress refererer til prosessen med unormale endringer i det indre og ytre miljøet til celler på grunn av tilstedeværelsen av store mengder frie radikaler eller peroksider. Med endringene i menneskelig livsstil og den økende miljøforurensningen øker virkningen av oksidativt stress.

Heldigvis viser imidlertid forskning at oksidativt stress ikke er helt negativt. Moderat oksidativt stress fremmer normal celle- og kroppsfunksjon og er assosiert med forbedret hukommelse. Mange studier har vist at individer som er utsatt for høyt oksidativt stress i lang tid, som eldre og pasienter med visse sykdommer, faktisk er i fare for hukommelsessvikt. For friske mennesker er imidlertid moderat oksidativt stress gunstig for å forbedre hukommelse og læringsevner.

Oksidativt stress kan påvirke funksjonen til nevroner i hjernen på en rekke måter. For det første fremmer oksidativt stress forbindelser mellom nevroner, fremmer informasjonsoverføring og kognitive evner. For det andre kan moderat oksidativt stress øke antallet nevrale stamceller i hjernen, og dermed fremme utholdenhet av hukommelse og læring. I tillegg kan oksidativt stress også øke nivåene av enkelte nevrotransmittere i hjernen, som dopamin og noradrenalin, som er nært knyttet til læring og hukommelse.

Oppsummert er moderat oksidativt stress gunstig for hukommelse og læringsevner. Selv om oksidativt stress kan forårsake noen negative effekter, bør vi ta hensyn til og forstå de positive effektene av moderat oksidativt stress. I livet kan vi effektivt kontrollere nivået av oksidativt stress gjennom en sunnere livsstil, kosthold og trening, og dermed bedre beskytte og forbedre hukommelsen og læringsevnene våre. Det kan sees at vi trenger å forbedre hukommelsen, og Cistanche deserticola kan forbedre hukommelsen betydelig, fordi Cistanche deserticola har antioksidant-, anti-inflammatoriske og antialdringseffekter, som kan bidra til å redusere oksidasjon og inflammatoriske reaksjoner i hjernen, og dermed beskytte helsen til nervesystemet. I tillegg kan Cistanche deserticola også fremme vekst og reparasjon av nerveceller, og dermed forbedre tilkoblingen og funksjonen til nevrale nettverk. Disse effektene kan bidra til å forbedre hukommelse, læring og tenkehastighet, og kan også forhindre utvikling av kognitiv dysfunksjon og nevrodegenerative sykdommer.

Klikk vet kosttilskudd for å forbedre hukommelsen

I kliniske studier på dyr og mennesker er rutene for H2-administrasjon hovedsakelig kategorisert i tre typer: H2-gassinhalering, H2-vannoppløsning og H2-H2-oppløst saltvanninjeksjon. Denne gjennomgangen undersøker betydelige fremskritt innen forskning på H2-bruk i nevrodegenerative sykdommer (ND), inkludert Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom, neonatale hjernesykdommer og andre ND (retinal iskemi og traumatisk hjerneskade).

Selv om de fleste nevrologiske problemer foreløpig ikke kan kureres, har disse studiene vist det terapeutiske potensialet for forebygging, behandling og reduksjon av H2-administrasjon. Flere mulige H2--effektorer, inkludert cellesignalmolekyler og hormoner, som forhindrer OS og betennelse, vil også bli behandlet. Imidlertid kreves flere kliniske og andre relaterte studier for å evaluere det direkte H2-målmolekylet.

Nøkkelord: molekylært hydrogen; betennelse; nevrobeskyttelse; nevrologisk lidelse; oksidativ stress; antioksidant.

1. Introduksjon

Nevrodegenerative sykdommer (ND) er grupper av ulike aldringsforstyrrelser som vanligvis fører til en gradvis død og økning i nevronceller, noe som fører til nedsatt motor- og hukommelsesfunksjon hos berørte personer [1].

Den nøyaktige mekanismen for patogenesen av NDs forblir stort sett udefinert; Nye bevis tyder imidlertid på at oksidativt stress (OS) spiller en viktig funksjon i patogenesen av en rekke hjernerelaterte lidelser, inkludert Alzheimers sykdom (AD), Parkinsons sykdom (PD), cerebral iskemi og andre hjerneskader [2–4].

Cellene våre trenger å opprettholde moderate nivåer av reaktive oksygenarter (ROS) for å utføre normale biologiske funksjoner. Imidlertid er alvorlig produksjon av ROS ansvarlig for årsaken til oksidativ skade som kan føre til apoptose [5]. Denne overdrevne produksjonen av ROS ser ut til å være en mulig årsak til strukturelle og funksjonelle modifikasjoner av cellulære biomolekyler, inkludert proteiner, deoksyribonukleinsyre (DNA) og lipider, og begrenser dermed til slutt nevronal funksjon og overlevelse og er ofte observert i hjernen til pasienter med nevrodegenerative tilstander [ 3,4].

Sentralnervesystemet (CNS) bruker store mengder oksygen til å utføre fysiologiske prosesser, noe som resulterer i generering av rikelige nivåer av frie radikaler [5]. Endogene antioksidantsystemer, som de som omfatter superoksiddismutase (SOD), katalase (CAT), glutationperoksidase (GPx) og glutation, spiller en viktig rolle i redningen av hjerneceller fra OS og bevarer den korrekte redoksbalansen i hjernevevet, ved å stimulerende antioksidative forsvarsmekanismer for å motvirke ROS.

Disse enzymatiske antioksidantene er kjedebrytende antioksidanter som kan fange ut radikale arter [6]. Manganholdig SOD reduserer superoksydradikalanionet som produseres under elektrontransportkjeden i den mitokondrielle matrisen, mens CAT og/eller GPx spiller nøkkelroller i å spalte hydrogenperoksyd til vann og oksygen [6,7].

Ulike studier har rapportert reduserte nivåer av antioksidative enzymaktiviteter, som CAT og SOD, ved nevrologiske sykdommer inkludert PD [8,9]. Interessant nok viste en studie at svekkelse av SOD-aktivitet fører til mulig patogenese relatert til OS i PD og AD [10]. Videre har forskning vist at tilbakeholdenhet av CAT-aktivitet resulterer i forhøyet cytotoksisitet og økt ROS, som representerer en viktig rolle for CAT i å opprettholde oksidativ balanse [11].

Nye bevis fremhever og bekrefter rollen til OS i patogenesen av ND-er [2–4]. Som et resultat har forskere de siste årene vært interessert i å inevaluere rollen til antioksidanter i å forebygge og lindre disse sykdommene. Det er et godt akseptert faktum at naturlige antioksidanter og antioksidative enzymer har en nøkkelrolle i reduksjonen av cellulær ROS [12].

Nylig har molekylært hydrogen (H2) tiltrukket seg stor oppmerksomhet innen det medisinske feltet som en ikke-funksjonell gass som er trygg og effektiv og svekker OS ved å fungere som en radikalfjerner for hydroksylradikal (•OH) og peroksynitritt (ONOO-) [13].

Ulike studier har fremhevet de gunstige effektene av H2 for å redusere patofysiologien til forskjellige sykdommer ved å redusere OS [13,14]. Det er mange praktiske og effektive administreringsveier for H2, slik som inhalasjon, oralt inntak av hydrogenrikt vann (HRW), injeksjon av hydrogenrikt saltvann (HS) og direkte inkorporering (bad, øyedråper og andre) [14,15 ].

H2 har blitt rapportert som en terapeutisk gass i en rottemodell av iskemi-reperfusjon (IR) hjerneskade og rapportert å ha en forebyggende effekt på IR-skade i optiske nerver i en modell av hjernehvit substans [16]. Dessuten har den beskyttende effekten av H2 i drikkevann gjennom de antioksidative effektene av dopaminerge nevroner i substantia nigra pars compacta (SNpc) blitt studert i en dyremodell [17].

Videre, interessant nok, viste en annen studie at å drikke H2-oppløst vann (HW) og intermitterende H2-eksponering forhindrer PD-nevrotoksisitet [18]. En klinisk studie utført av Nagatani og kolleger viste at intravenøs administrering av HRW ble funnet å være trygt for pasienter som lider av akutt hjerneinfarkt, inkludert de som ble behandlet med atissue plasminogen activator [19].

I tillegg viste en studie at inhalering av H2-gass-skjult hjerneskade-indusert mellom-cerebral okklusjon hos rotter forbedret kognitive resultater og reduserte hjerneskade hos pasienter med akutt hjerneinfarkt [20].

H2 ble funnet å ha korrigerende og ergogene effekter i forskjellige kliniske og prekliniske studier på mild kognitiv svikt [21,22]. De fleste hjerneskader i nervesystemet vårt reagerer på nevroinflammasjon, som utmerker seg ved fenotypiske endringer i mikroglia og astrocytter, og overdreven produksjon av frie radikaler, cytokiner og nevrotrofiner.

Bevis indikerer at regulering av mikroglial redoksstatus spiller en viktig rolle i å modulere den nevroinflammatoriske responsen [23]. Studier har vist at regelmessig inntak av HW reduserer intensiteten av akutte atferdsutfall og fremmer utvinning fra nevroinflammasjon [24]. H2 kan redusere aktiveringen av proinflammatoriske cytokiner, mikroglia og 8-hydroksy-2-deoksyguanosin (8-OHdG) for å redusere oksidativ skade og nevroinflammasjon i fosterhjernen i dyremodeller [24,25] .

I tillegg viste en studie at HHer en beskyttende effekt mot neonatal hypoksisk-iskemi-encefalopati ved å redusere nivåene av serumnevronspesifikk enolase, interleukin-6 (IL-6) og tumornekrosefaktor- (TNF- ) [26]. Derfor fremhever denne oversiktsartikkelen involveringen av OS i ND-er og effekten av H2 i behandlingen av disse sykdommene.

2. Kjennetegn ved molekylært hydrogen

H2 fungerer som en moderat, men effektiv antioksidant [13,27]. Hydrogen er verdens mest tallrike grunnstoff, og utgjør omtrent 75 % av verdens masse. Hydrogen er tilstede i vann og organiske så vel som uorganiske forbindelser. H2-gass er en fargeløs, luktfri, drivstoffintensiv diatomisk gass. Det er mindre enn 1 ppm hydrogengass i jordens atmosfære [28].

H2 reagerer ikke med de fleste forbindelser, inkludert oksygengass, ved romtemperatur. H2-gass er bare brennbar ved temperaturer over 537 ◦C. H2 (4–75 %,v/v) er eksplosiv på grunn av den raske oksidasjonskjedereaksjonen. H2 kan oppløses i vann under atmosfærisk trykk til 0,8 mM (1,6 ppm, w/v) [28]. De siste årene har ulike studier knyttet til H2 tiltrukket seg forskernes oppmerksomhet globalt på grunn av dets beskyttende og terapeutiske effekter [14,15]. Videre har hydrogen en mer betydelig fordel i forhold til andre gasser som brukes til medisinske formål, når det gjelder giftigheten; hydrogen forblir ikke-giftig opp til høye konsentrasjoner og brukes til og med i dykkeapplikasjoner [29,30].

Studier har funnet ut at effekten av hydrogeninnånding ikke er tydelig og ikke påvirker blodtrykket eller andre parametere, som pH og temperatur. Derfor har hydrogen til sammenligning færre bivirkninger enn andre antioksidanter, da det bare reduserer •OH [13,31].

3. Administrasjonsveier for hydrogen

H2 kan administreres eller tas inn i kroppen via forskjellige veier. Disse rutene kan deles inn i tre typer: H2-gassinhalering, drikking av HW og HS-injeksjon. H2gassinhalasjon er den enkleste og mest brukte metoden siden de første rapportene om bruk av H2 [13]. Inhalert H2 diffunderer inn i lungealveolene og transporteres til hele kroppen.

Denne prosedyren kan imidlertid være ubehagelig og til og med farlig, siden H2-gass er eksplosiv ved konsentrasjoner over 4 % i luft [27]. Derfor holdes den blandede gasskonsentrasjonen av H2 vanligvis mellom 1 % og 4 %. Inhalering av H2-gass forbedrer akutte tilstander som iskemi-reperfusjonsskade (IRI) og flere organtransplantasjonsskader. HRW er tryggere og mer behagelig enn H2-gassinhalering.

Det er rapportert at HW ad libitum forhindrer arteriosklerose blant mus med knockout apolipoprotein E, en modell for aterosklerose som utvikler seg spontant [32]. Forbruk av H2 forhindrer stressinduserte svekkelser i hippocampusavhengige læringsoppgaver under kronisk fysisk tilbakeholdenhet hos mus [33].

Nylig viste inhalering av H2 og inntak av HW forskjellige justeringer av signal og genuttrykk hos mus [34]. Selv om prosessen er invasiv, har den nevrobeskyttende effekten i hjernen etter IRI intraperitoneal injeksjon av HS vært lik den for H2-gassinhalasjon [35]. I den menneskelige mage-tarmkanalen produseres H2 av tarmbakterier og spiller en nøkkelrolle i metabolske veier.

Den fungerer som en særegen antioksidant og forhindrer kardiovaskulære lidelser [15]. En av studiene viste at tarmbakterier spiller en rolle i utviklingen av nevrologiske lidelser. I denne forbindelse ble det funnet at pasienter som lider av ulike CNS-lidelser har økt tarmpermeabilitet som skaper en passasje til skadelige metabolitter fra tarmen til blodet som i stor grad påvirker CNS [36].

En studie viste at oral administrering av HW fører til beskyttende effekter i rotte- og musemodeller av PD [17]. Disse funnene viser den potensielle bruken av HRW for forsvar mot ND-er, så vel som muligheten for å bruke HRW til å behandle akutte hjernesykdommer, som vist i figur 1. Den kjernefysiske faktor erytroide 2-relaterte faktor 2 (Nrf2) banen spiller en viktig rolle. rolle i å beskytte celler mot forskjellige stressorer og dens dysfunksjon er korrelert med redusert toleranse for OS [37]. Nrf2 er en viktig forsvarsmekanisme i hjernen mot toksiner i både glia- og nevronceller [38,39].

Nrf2-banen retter seg mot ulike gener, for eksempel hem oksygenase-1 (HO-1), glutation S-transferase, SOD, CAT, NAD(P)Hdehydrogenase(kinon)1 og andre, og beskytter dermed nevronene av CNS mot OS [40,41]. Nrf2 og forskjellige antioksidantenzymer kan også øke uttrykket av antiinflammatoriske mediatorer, fase I og II legemiddelmetaboliserende enzymer og mitokondrielle veier [42,43].

Nyere forskningsstudier har vist at Nrf2 har en defensiv virkning mot nevrotoksiner som 6-hydroksydopamin og 1-metyl-4-fenyl-1, 2, 3,6-tetrahydropyridin ( MPTP), i både in vitro og in vivo modeller av PD [44,45]. I denne forbindelse har oral administrering av HRW vist en nevrobeskyttende effekt mot traumatisk hjerneskade (TBI) ved å aktivere Nrf2-signalveien.

Videre er lignende funn rapportert i forskjellige ND-er som PD, AD, IR og hemorragisk hjerneslag, og effektene tilskrives antioksidantegenskapene til HRW [46–48].

4. H2 fungerer som et antioksidantmiddel

Hz er svært reaktivt, proteindenaturerende og fremmer DNA-nedbrytning. Det kan selektivt redusere OH og ONOO-, og forårsake en utbredt reaksjon med proteiner, lipider og nukleinsyrer [49]. Basert på dyremodeller og kliniske observasjoner har en akkumulert mengde bevis vist at H effektivt kan brukes til å beskytte mot oksidativ skade-assosierte sykdommer [50].

Det reduserer mengden cytotoksisk ROS (®OH), og forsvarer cellene [50]. Andre studier viste lignende beskyttende effekter mot lRl i organer, som lever, hjerte og tarm [51]. I modeller for akutt hjerneslag hos rotter 1 % til 4 % H, lindrer inhalasjon infarktdimensjoner [52]. H, inhalering forhindrer kritisk oksidativ skade i 1 % til 3 % av tilfellene [53].

HRW-inntak demper læring og hukommelsessvikt hos mus ved å redusere oksidativ skade. Lavt nivå (l, 3 v/100 v) gassrespirasjon reduserer angivelig OS, eksepsjonell hypoksi-indusert dyslipidemi, kardiomyocytthypertrofi og perivaskulær fibrose i venstre ventrikkel i C57BL/6] mus [54I tillegg utløser inntak av HRW Nrf2/ antioksidantbeskyttelsesvei og antioksidantgenekspresjon for å fremskynde reduksjonen i munnslimhinnen hos rotter [55].

Tilsvarende viste funnene fra en annen studie at HRW hadde en gunstig effekt på akutte hudsår hos rotter forårsaket av stråling [56]. Flere erstatningsveier blir for tiden studert som hovedkomponenter av de energimodererende egenskapene til Hz, inkludert (1) ghrelin-koblet oppregulering av ghrelinreseptor (GHS-R1); (2) ghrelin-koblet motivasjon av glukosetransportør 1; (3) ikke-ghrelinkoblet stimulering av glukosetransportør 4; og (4) ikke-ghrelin-koblet forbedret ekspresjon av fibroblastvekstfaktor 21 (FGF21), en regulator av energiutgifter [57,58].

HRW har vist nevrobeskyttende egenskaper i en murin MTTP-indusert PD-modell [45,59,60]. Lin og kolleger rapporterte at HRW reduserer OS hos pasienter med kronisk hepatitt B og metabolsk syndrom [61]. Studier har vist at H2 kan ha hatt nytte av å aktivere Nrf2-signalveien, og dermed forbedre antioksidantaktiviteten og redusere OS, apoptose og betennelse [46,62 ].

H2 øker antioksidantaktivitetene til enzymer i stråling og TBI gjennom oppreguleringen av Nrf2 [63]. Den grunnleggende antiinflammatoriske mekanismen til H2 kan til og med brukes av makrofager via Nrf2-signalveien [64]. Nrf2 er en transkripsjonsfaktor som kombinerer antioksidantresponselementer for å kontrollere uttrykket av antioksidanter, og beskytter kroppen mot skader og betennelser mot oksidativ skade [65].

5. Anti-inflammatoriske effekter av H2 i forskjellige nevrodegenerative sykdomsmodeller

Tallrike studier har rapportert den anti-inflammatoriske virkningen av H2 [63,64,66]. Terapispredning, høy penetrabilitet og fravær av klare bivirkninger er noen av fordelene. H2 fjerner ROS-radikaler og er ekstremt effektiv for å redusere betennelse i utallige vev og organer, inkludert hjertet, hjernen og lungene, og er anerkjent for å forsvare oksidativ skade [67,68].

HRW har blitt mye studert for sin evne til å hemme inflammatoriske reaksjoner og lindre neuronal apoptose [18,69]. Microglia forårsaker sannsynligvis nevrobetennelse i hjernen. Aktiverte mikroglia og ROS produserer pro-inflammatoriske cytokiner. En av studiene viste at H2 har en lovende effekt på forebygging og betennelse relatert til perinatal hjerneskade i in vitro og in vivo-modeller [70].

Videre rapporterte den samme studien at HW forhindrer lipopolysakkarid (LPS)-indusert produksjon av ROS av mikroglia og reduserer LPS-indusert mikroglial nevrotoksisitet [70]. Flere studier har vist at HS kan dempe tarminfeksjoner som intestinal IR-skade, ulcerøs kolitt og tykktarmsbetennelse [71,72].

Dessuten har HRWh vist en forebyggende effekt mot dannelsen av superoksidioner i vitamin C-utarmede SMP30/GNL-knockout-mus under hypoksi-reksygeneringsforhold [73]. I tillegg rapporterte en av studiene at tilsetning av H2 til hemodialyseløsninger hadde antiinflammatorisk og antihypertensiv virkning mot hemodialysepasienter, noe som tyder på at det er et terapeutisk alternativ for uremipasienter [74]. I en annen studie ble rollen til reduksjon i idrettsutøvers muskler forsterket ved å bruke H2 ved intensiv fysisk trening [21].

Domoki og kolleger rapporterte at 2,1 % luftventilasjon forsterket av hydrogen i stor grad opprettholdt cerebrovaskulær reaktivitet mot hyperkapni og redusert nevronskade forårsaket av asfyksi-reventilasjon i en nyfødt grismodell med perinatal asfyksi [75]. I tillegg forhindret HRW endoplasmatisk stress{ og oppregulert HO {5}} uttrykk [64]. HRW forbedrer også kognitiv svekkelse hos mus med akselerert senescens [53].

For more information:1950477648nn@gmail.com