Den terapeutiske rollen til ketogen diett i nevrologiske lidelser del 3

Selv om hypotesen om involvering av mikrobiota i patogenesen av mange sykdommer har blitt etablert i noen tid, har studier på effekten av ketogen diett på sammensetningen av tarmmikrobiota dukket opp først relativt nylig.

De siste årene har en voksende mengde forskning vist et nært forhold mellom hukommelsen vår og tarmmikrobiotaen vår. Det er et stort antall mikroorganismer som lever i menneskets tarm, som er nært knyttet til helsen vår. Nyere forskning viser at mangfoldet i tarmmikrobiotaen vår direkte påvirker våre kognitive evner.

For det første produserer tarmfloraen en rekke kjemikalier, hvorav noen er stoffer som kalles nevrotransmittere. Disse stoffene kan direkte påvirke hjernefunksjonen vår, redusere angst, forbedre humøret, lindre stress, forbedre søvnen osv. For det andre påvirker tarmmikrobiotaen ytelsen til immunsystemet i kroppen. Hvis immunsystemet er i en svært stresset tilstand, vil det være vanskelig å konsentrere seg eller opprettholde en god tenkende tilstand. Et stort antall nevroner er også fordelt i tarmen, så det er en direkte nevral forbindelse mellom tarmen og hjernen, og påvirkning av mikroorganismer på tarmmiljøet kan føre til endringer i disse nevronene.

Så vi må ha et godt tarmmikrobiom for å fremme hjernens helse. Tilstrekkelig inntak av vitaminer, mineraler og næringsstoffer, samt kostfiber som fermentert mat, yoghurt, eddik, etc., kan hjelpe oss med å presentere næringsstoffer til tarmene og dyrke sunn tarmflora.

Ikke bare for hukommelsen, tarmmikrobiomet er også nært knyttet til en rekke fysiske helser, inkludert immunsystemets funksjon. Derfor er det veldig viktig å holde kroppen og tarmen sunn. Gjennom utvikling av et fornuftig kosthold og levevaner kan vi få en rik og sunn tarmmikrobiota, som er avgjørende for å opprettholde god fysisk og psykisk helse. Det kan sees at vi trenger å forbedre hukommelsen, og Cistanche deserticola kan forbedre hukommelsen betydelig, fordi Cistanche deserticola også kan regulere balansen av nevrotransmittere, som å øke nivåene av acetylkolin og vekstfaktorer. Disse stoffene er svært viktige for hukommelse og læring. I tillegg kan Cistanche deserticola også forbedre blodstrømmen og fremme oksygentilførsel, noe som kan sikre at hjernen får tilstrekkelig med næringsstoffer og energi, og dermed forbedre hjernens vitalitet og utholdenhet.

Klikk vet kosttilskudd for å forbedre hukommelsen

Den tilgjengelige forskningen viser at det ketogene kostholdet påvirker mikrobiotaen på en spesifikk måte uavhengig av sykdom [131]. En systematisk oversikt utført av Paoli et al. [131]demonstrerer at et ketogent kosthold øker Bacteroides og Prevotella og reduserer Firmicutes og Actinobacteria-stammer hos pasienter som lider av epilepsi.

Disse justeringene i sammensetningen av tarmmikrobiota resulterte i en reduksjon i anfallsfrekvens med over 50 % og alvorlighetsgrad hos mer enn 50 % av pasientene. Kliniske studier viste at en svært lavkalorietogen diett hos overvektige pasienter med insulinresistens resulterte i økte Bacteroides og redusert Firmicutes [132,133].

Begge studiene rapporterte betydelig vekttap blant pasienter og forbedringer i de testede parametrene, dvs. reduksjoner i fastende glukose, insulin, HOMA-IR, blodtrykk og lipoproteiner med lav tetthet.

I tillegg har Basciani et al. [132] viste at endringer i mikrobiotasammensetning var avhengig av proteinkilde; wheyprotein viste den sterkeste økningen i Bacteroides og reduksjon i Firmicutes, sammenlignet med plante- og animalsk avledet protein. Effekten av KD på Bifidobacterium, som tilhører Actinobacteria-fylumen, er imidlertid fortsatt usikker.

Etter 1 uke med implementering av KD hos spedbarn, Xie et al. [126] rapporterte en økning i Bifidobacterium, mens studien av Ang et al. [133] på voksne overvektige menn matet KD i 4 uker viste en reduksjon i Bifidobacterium, noe som resulterte i en reduksjon i pro-inflammatoriske Th17-celler.

Dette kan være et resultat av mange variabler, inkludert alderen til de studerte pasientene, samt produktene de konsumerte under dietten. Probiotika er definert som gunstige bakteriestammer, mens prebiotika refererer til ikke-fordøyelige stoffer som stimulerer veksten av disse bakteriene [ 134].

Et synbiotikum kombinerer de to tidligere nevnte begrepene. Probiotiske bakterier inkluderer bakterier som Lactobacillus, Bifidobacterium eller Akkermansia muciniphila. Som nevnt ovenfor er effekten av KD på antallet Bifidobacterium ikke fullstendig bestemt, mens en økning i både Lactobacillus og Akkermansia muciniphila ble rapportert hos KD-matede mus [135,136].

Disse observasjonene resulterte i en reduksjon i anfallsfrekvens [136], samt en reduksjon i AD-risiko ved å forbedre blodkarfunksjonen i hjernen [135]. De nevrobeskyttende effektene av bakteriestammer antas å være relatert til de antiinflammatoriske effektene av probiotiske bakterier, så vel som reduksjon av tarmpermeabilitet og den tilhørende hindret translokasjon av bakterier [135–137].

Supplement med prebiotika, probiotika eller synbiotika under KD har ikke blitt undersøkt grundig. Eor et al. [138] undersøkte effekten av KD, probiotika og synbiotika i musemodeller av epilepsi. Administrering av et probiotikum (Lactobacillus fermentum), så vel som et synbiotikum (L. fermentum med galaktooligosakkarid) til mus som inntok KD, reduserte antallet anfall betydelig.

Den ketogene dietten i seg selv forsinket anfallsutbruddet betydelig lenger sammenlignet med de andre KD-matede gruppene, samt mus som ble matet med et normalt kosthold. Videre indikerer resultatene av eksperimentet en gunstig effekt av synbiotisk tilskudd på lipidprofilen gjennom hele KD.

Mus som fikk synbiotika og matet med en KD viste reduserte nivåer av triglyserider, så vel som kolesterol. I tillegg viste de de høyeste nivåene av GABA. I motsetning til dette, Mu et al. [139] observerte ingen effekt av probiotika (Streptococcus thermophilus, Lactococcus lactis subsp. lactis) på den antikonvulsive effekten av dietten.

Administrering av probiotika til mus reduserte lipidforstyrrelsen forårsaket av høyfettdietten gjennom effekter på AMPK-signalering og stimulering av lipidoksidasjon. Selv om antallet utførte studier fortsatt er begrenset, er resultatene lovende.

Mer forskning er nødvendig for å bestemme gyldigheten av bruk av pre-, pro- og synbiotika i kombinasjon med KD. Nåværende kunnskap tyder imidlertid på at ytterligere berikelse av mikrobiotaen kanskje ikke påvirker selve nevrologisk sykdomsforløp, men kan ha en gunstig effekt på bivirkningene av det ketogene kostholdet.

4. Etiopatogenesen av nevrologiske sykdommer og den terapeutiske rollen til ketogen diett

For tiden er det enighet blant forskere om å bestemme de viktigste årsakene til nevrologiske sykdommer. Det antas at alvorlige sykdomstilstander så vel som forbigående sykdomssymptomer er resultater av overdreven ekspresjon av reaktive oksygenformer og proinflammatoriske faktorer.

Langvarig og progressivt oksidativt stress bidrar til ødeleggelse av hippocampusceller og en reduksjon i BDNF-produksjon, noe som bidrar til svekkelse av nerveceller og dannelse av hjernelesjoner. I de senere årene har flere og flere bevis blitt oppdaget til fordel for den grunnleggende rollen til oksidativ stress i forstyrrelsen av metabolske, iskemiske og inflammatoriske prosesser i nervevev [140].

Disse fenomenene kan i betydelig grad påvirke strukturen og funksjonene til nervevev, som er ekstremt utsatt for denne typen prosesser [141]. De siste årene har mikrobiom-tarm-hjerne-aksen blitt stadig viktigere i patogenesen av nevrologiske sykdommer [113,142,143].

Ved å påvirke inflammatoriske veier, samt å syntetisere spesifikke forbindelser, kan sammensetningen av mikrobiotaen påvirke utviklingen og også hemningen av sykdomsprogresjon, og kan representere en annen potensiell terapeutisk strategi for nevrologiske lidelser.

Kompleksiteten til patogenesen av CNS-sykdommer betyr at tilgjengelige terapier har liten effekt; derfor gjør multi-target naturen til den ketogene dietten den til en attraktiv komplementær terapi som kan forbedre effekten av administrert farmakoterapi eller lindre symptomer i medikamentresistente enkeltenheter. Figur 4 viser den potensielle rollen til den ketogene dietten/ernæringsketose ved nevrologiske lidelser.

4.1. Epilepsi

4.1.1. Etiopatogenese og potensiell rolle for ketogen diett

Epilepsi er en hjernesykdom preget av konstante disposisjoner for å generere elektriske impulser kjent som forbigående symptomer avledet fra hyperreaksjonen av nevroner eller noen hjerneområder [21,144].

Definisjonen av epilepsi angir en spesifikk frekvens av anfall. Epilepsi er en konsekvens av mange dysfunksjoner avledet fra miljømessige, genetiske, fysiologiske og patofysiologiske faktorer [21,144].

Verdens helseorganisasjon (WHO) rapporterte fire hovedårsaker til epilepsi, det vil si traumer, infeksjoner i sentralnervesystemet, cerebrovaskulære lidelser og perinatale risikofaktorer, men studier tyder også på involvering av faktorer som oksidativt stress [145–147] og kanalopatier [148,149].Epilepsi er en av de mest kjente nevrologiske sykdommene. Behandlingen ender opp med feil i en tredjedel av tilfellene.

Selv om antiepileptika har en tendens til å gi symptomlindring, modulerer de ikke den underliggende sykdomsmekanismen [144]. Derfor er det viktig å implementere alternative behandlingsmetoder.

Det er bevist at bruken av KD kan være effektiv i behandlingen av medikamentresistent epilepsi [17–19]. Noen typer epilepsi som fraværsepilepsi (både tidlig debut og barndom), myoklonisk-astatisk epilepsi og fokal epilepsi kan være assosiert med GLUT1-mangelsyndrom [150,151]. Dyrestudier viser at det ketogene kostholdet har vist seg å svekke viktigheten av glukose i hjernens metabolisme ved å gi en alternativ energikilde i form av ketonlegemer [2].

Videre kan de observerte forhøyede nivåene av ketonlegemer og glukosetransportører i ernæringsmessig ketose ha en gunstig effekt på hypometabolisme i hjernen, og dermed gi en potensielt gunstig terapi for pasienter som lider av GLUT 1-mangelsyndrom [36].

En annen forstyrrelse av glukosemetabolismen i hjernen, hyperglykemi, assosiert med insulinresistens eller som forekommer episodisk kan øke risikoen for epileptisk anfall [152].

Som nevnt tidligere forhindrer KD svingninger i både fastende glykemi og nivået av insulin [75–77]. De tidligere beskrevne in vitro og in vivo dyrestudiene viser at ketonlegemer kan eliminere effekten av patologiske prosesser som nevroinflammasjon og oksidativ stress. De utøver også en beskyttende effekt på nerveceller ved å stimulere deres regenerering, samt aktivere ATP-sensitive kaliumkanaler, noe som resulterer i redusert eksitabilitet av dentate granula nevroner og nettverk [153].

En studie av effekten av KD på spedbarn med refraktær epilepsi utført av Xie et al. [126] viste at mikrobiotaen til den studerte gruppen skilte seg betydelig fra friske spedbarn. Den ketogene dietten reduserte skadelige bakterier fra Enterobacteriaceae-familien, som Escherichia og Salmonella, samt Vibrio.

Dietten økte også antallet Bacteroidetes og Prevotella, kjent for å produsere store mengder SCFA. Totalt 64 % av studiepersonene viste en reduksjon i frekvensen av anfall med 50 %.

Videre har Zhang et al. [128] rapporterte økte mengder Bacteroidetes, med en samtidig reduksjon i Firmicutes og Actinobacteria hos pasienter med epilepsi som fulgte en KD i 6 måneder.

Halvparten av studiegruppen viste 50 % reduksjon i anfall. Gruppen som ikke responderte på KD-terapi viste økte mengder patogene bakterier tilstede i tarmmikrobiotaen, slik som Clostridia, Bacteroidales phylum-Alistipes og Rikenellaceae, og Firmicutesphylum-Ruminococcaceae og Lachnospiraceae. Studier på rotter har vist at KDGAerBA-nivået øker i nevrotransmitter. derved reduserer nevronal hyperaktivitet og forhindrer anfall [52].

Interessant nok, Olson et al. [136] viste at både Akkermansia muciniphila og Parabacteroides merda økte betydelig under KD-behandling og de er avgjørende for antikonvulsiv aktivitet.

I tillegg ble det observerte høyere GABA/glutamat-forholdet i hippocampus av KD-matede mus sammenlignet med kontroll-diett-matede mus opphevet ved administrering av et antibiotikum til musene og ble igjen oppnådd etter kolonisering med Akkermansiamuciniphila og Parabacteroides merdae.

4.1.2. Indikasjoner for en ketogen diett

Oppsummert, i løpet av de siste tiårene har ketogen ernæringsterapi blitt nylig populær og har fått verdensomspennende aksept som en effektiv ikke-farmakologisk behandling for epilepsi.

Flere ekspertkonsensusretningslinjer for pasientbehandling har blitt publisert som forsøker å definere virkningsmekanismene til denne formen for terapi og løse tvil om dens effektivitet [154–157]. Forskerne anbefaler å implementere ketogene diettbehandlinger når to antikonvulsive legemidler har vært ineffektive, og enda tidligere ved visse syndromer, inkludert GLUT1-mangelsyndrom, pyruvatdehydrogenase-mangel, epilepsi med myoklon-atoniske anfall, infantile spasmer, tuberøse barnsklerosesyndrom og gastrovetsyndrom. 155].

De utviklede retningslinjene kan tillate valg av passende diettbehandling (ketogen eller mindre restriktiv alternativ diett) for pasienten, for å oppnå best mulig behandlingsresultater samtidig som bivirkningene minimeres.

 Imidlertid er det fortsatt mange spørsmål som vi ikke vet svaret på, for eksempel potensiell risiko for et foster. Forhåpentligvis vil fremtidige forskningslinjer innen diettketogene terapier ved nevrologiske lidelser gi svar.

4.1.3. Kliniske data

Den ketogene dietten er en veletablert form for epilepsibehandling. Kliniske studier og randomiserte kontrollerte studier utført i løpet av de siste 7 årene støtter effekten av den ketogene dietten ved medikamentresistent epilepsi (tabell 1). Studier viser at både barn og voksne [158–170] kan oppleve forbedringer i anfallsfrekvensen, noen ganger til og med oppnå fullstendig fravær av anfall.

4.2. Depresjon

4.2.1. Etiopatogenese og potensiell rolle for ketogen diett

Depresjon er en stadig mer diagnostisert sykdom over hele verden [171]. I følge Verdens helseorganisasjon (WHO) er depresjon den fjerde alvorligste sykdommen i verden og er spådd å bli den vanligste CNS-sykdommen innen 2030 [172].

Den nåværende økningen i forekomsten av depresjon resulterer i alvorlige konsekvenser, siden denne sykdommen ikke bare er hovedårsaken til selvmord (den fjerde ledende dødsårsaken hos 15–29-åringer), men også øker disposisjonen for andre sykdommer [173] .

Det påvirker mennesker i alle aldre, spesielt ungdom, unge voksne og eldre [171]. Forstyrrelser i funksjonene til nevrotransmittersystemer (serotonin, noradrenalin, dopamin) er det patofysiologiske grunnlaget for depresjon.

På den annen side kan ytre faktorer (stressorer, noen sosiodemografiske faktorer, som kvinnelig kjønn, postnatal depresjon, og traumatiske opplevelser som begravelser, arbeidsledighet og sorg) øke risikoen og være årsaken til utviklingen av denne sykdommen [174]. Det antas at en av de underliggende årsakene til depresjon er nedsatt metabolisme av tryptofan, en forløper til serotoninsyntese.

Utmerkede kilder til tryptofan inkluderer egg, mozzarellaost og gresskarfrø, som kan danne grunnlaget for en velbalansert ketogen diett [175]. Videre bidrar økt insulinfølsomhet, så vel som en endring i sammensetningen av mikrobiomet, til endringer i nevrotransmisjon.

Som tidligere nevnt har en studie av Gupta et al. [68] om effekten av insulin på nevrotransmisjon indikerer at det kan virke ved å hemme aktiviteten til MAO A og B, ansvarlig for nedbrytningen av serotonin, noradrenalin og dopamin, og dermed øke nivåene deres. Noen bevis støtter involvering av andre nevrotransmittersystemer i depresjons etiologi, som glutamat, GABA, substans P og BDNF [171].

Dessuten kan økningen i GABA-nivåer, den viktigste hemmende nevrotransmitteren, av denne dietten, som vist i dyrestudier, ha en beroligende effekt eller potensere effekten av legemidler hvis mekanisme er avhengig av å forlenge åpningen av kloridkanaler i GABAerge reseptorer, som benzodiazepiner, øke effekten deres [52].

Visse probiotiske bakterier som koloniserer tykktarmen (Bifidobacterium, Lactobacillus) har vist evnen til å syntetisere nevrotransmittere som GABA og serotonin, noe som kan forbedre forstyrret nevrotransmitterbalanse [176–178].

I tillegg reduserer visse bakterier som Lactobacillus rhamnosus angst og depressiv atferd ved å endre GABA(B1b)- og GABA(A)-reseptoruttrykk hos mus [179]. Kuwahara et al. [178] rapporterer også at administrering av melkesyrebakterier til gnagere hadde en gunstig effekt på BDNF-nivåer, og reduserte angst og depressiv oppførsel.

Den ketogene dietten kan redusere antallet av disse bakteriene i tarmen, og probiotisk tilskudd er også verdt å vurdere. Den rikeligste ketonkroppen som finnes i ernæringsmessig ketose, -HB, øker gjennom hemming av histondeacetylaser BDNF-sekresjon, som har nevrobeskyttende og nevrodegenerative effekter som oversettes til en forbedring av humøret [7].

4.2.2. Kliniske data

Foreløpig har det ketogene kostholdet ikke blitt undersøkt hos mennesker i sammenheng med å lindre symptomer på depresjon, men KD har vist en positiv effekt på å forbedre fysisk og mentalt velvære [180]. Dessuten indikerer dyrestudier positive effekter av det ketogene kostholdet på å redusere angst og forbedre motorisk funksjon [181,182].

Disse effektene kan også skyldes redusert nevroinflammasjon og normalisering av nevronaleksitabilitet. Alle de ovennevnte mekanismene antyder at KD kan være en lovende adjuvansterapi hos pasienter som lider av depresjon.

4.3. Migrene

4.3.1. Etiopatogenese og potensiell rolle for ketogen diett

Migrene er en vanlig lidelse som rammer 10 til 20 % av befolkningen avhengig av region i verden. Migrene er en kronisk sykdom som påvirker livskvaliteten betydelig.

Det er ledsaget av plagsom hodepine, vegetative lidelser og overfølsomhet av ulike funksjonelle områder av CNS. Årsakene til denne lidelsen kan finnes i en spesifikk kombinasjon av genetiske og miljømessige faktorer. Foreløpig er det ikke kjent hvilken av disse to faktorene som spiller en avgjørende rolle i etiologien til denne sykdommen. Hver pasient sliter ofte med et individuelt sett av symptomer [183,184].

Nesten 25 % av migrenepasienter opplever spesifikke, forbigående nevrologiske symptomer kjent som migraineaura [184]. Migrene uten aura er definert som et klinisk syndrom preget av hodepine og følgende symptomer.

Få pasienter opplever også en prodromal fase, som oppstår noen timer eller dager før hodepinen, og/eller en postdromal fase etter at hodepinen har avtatt. Symptomer som er typiske for disse fasene inkluderer hyperaktivitet, depressive tilstander, trang til bestemt mat, hyppig gjesping, tretthet og nakkestivhet [185].

Tatt i betraktning de tidligere funnene ble det konkludert med at migrene er betinget av polygenetisk avhengig kanalopati, der det er en disposisjon for økt vasomotorisk aktivitet [186].

Interessant nok, selv om KD forlenger KATP-kanalenes åpning i dyrestudier, noe som kan forårsake migreneanfall både med og uten aura [187], casestudier gjennomgått av Gross et al. [143] indikerer at pasienter som bruker KD merker en reduksjon i migreneanfallsfrekvens og alvorlighetsgrad. Nyere forskning viser at migrene er et resultat av nedsatt hjernestammestimulering, som da involverer den primære somatosensoriske regionen [188].

Hjernestammen spiller en viktig rolle i å generere migreneanfall og migrene med aura, som er et uttrykk for spredning av kortikal depresjon med medfølgende hypoperfusjon.

Mest sannsynlig er nevroner i hjernestammeområdet depolarisert, som et resultat av at trigeminusnerven aktiveres (hovedårsaken til meningeal vasodilatasjon og nevrogen betennelse). Stimulering av denne nerven kan skje gjennom den nevronale banen så vel som gjennom nevrotransmittere.

For more information:1950477648nn@gail.com