Nyrefunksjon hos japanske HIV-1-positive pasienter som bytter til tenofoviralafenamidfumarat etter langvarig tenofovirdisoproksilfumarat: en enkeltsenter observasjonsstudie

Kontakt: ali.ma@wecistanche.com

Kensuke Abe et al

Abstrakt

Bakgrunn:

Tenofovirdisoproksilfumarat(TDF) har en sterk antiviral effekt, menTDFer kjent for å forårsake nedsatt nyrefunksjon. Derfor undersøker vi forebygging av nyredysfunksjon ved å erstatte TDF med tenofoviralafenamidfumarat (TAF), som er kjent for å være relativt trygt fornyrer. Endringene i nyrefunksjonen ved langvarig bruk av TAF er imidlertid ikke kjent. I denne studien evaluerte vi nyrefunksjonen hos japanske HIV-1-positive pasienter som gikk over til TAF etter langtidsbehandling med TDF.

Metoder:En enkeltsenterobservasjonsstudie ble utført på japanske HIV-1-positive pasienter.TDFble byttet til TAF etter minst 48 uker med behandlingen slik at vi kunne evaluere langtidsbruken av TDF. Det primære endepunktet var estimert glomerulær filtrasjonshastighet (eGFR) ved 144 uker med TAF-administrasjon. I tillegg spådde vi faktorene som ville føre til endringer i eGFR etter langvarig bruk av TAF.

Resultater:Av de 125 HIV-1-positive pasientene som ble foreskrevet TAF på sykehuset vårt i løpet av studieperioden, oppfylte 70 studiekriteriene. eGFR ved bytte fra TDF til TAF var 81,4±21,1 mL/min/1,73 m2. eGFR forbedret seg betydelig etter 12 ukers brukTAFmen signifikant redusert ved 96 og 144 uker. Faktorene som var signifikant korrelert med reduksjonen i eGFR ved 144 uker på TAF var eGFR og vekt ved starten av TAF.

Konklusjoner:I denne studien ble det bekreftet at bytte til TAF var effektivt for japanske HIV-1-positive pasienter som hadde tatt TDF i lang tid og hadde redusert eGFR. Det ble også funnet at overgangsstatusen var avhengig av eGFR og vekt på tidspunktet for byttet. Siden HIV-1-positive pasienter i Japan forventes å fortsette å ta TAF i lang tid, bør nyrefunksjon og kroppsvekt overvåkes nøye.

Nøkkelord: Tenofoviralafenamidfumarat, Tenofovirdisoproksilfumarat, Nyrefunksjon, eGFR, HIV

Cistanche tubulosa og Cistanche NZ forhindrer nyresykdom, klikk her for å få prøven

Bakgrunn Tenofovirdisoproksilfumarat (TDF), et legemiddel mot humant immunsviktvirus (HIV) og hepatitt B-virus, har en sterk antiviral effekt. Det er en av de anbefalte nukleosid revers transkriptasehemmere (NRTIs) i viktige retningslinjer som de fra Verdens helseorganisasjon [1], Department of Health & Human Services [2] og European AIDS Clinical Society [3]. Det er imidlertid kjent at nyresvikt er forårsaket av bruk av TDF [4]. Spesielt japansk HIV-1-infiserte pasienter med lav kroppsvekt må følges nøye opp [5]. Nyredysfunksjon på grunn av TDF er rapportert å være reversibel, avhengig av behandlingens varighet [6].

I tillegg kan tubulointerstitiell nefropati, som tubulær nekrose, mitokondriell hevelse, tubulær atrofi og interstitiell fibrose, observeres [7]. Mekanismen for utvikling av tubulointerstitiell nefropati er at tenofovir (TFV), den aktive ingrediensen i TDF, tas opp fra blodet til tubulære celler via organisk aniontransportør type 1 i den proksimale tubulinyre, og deretter skiller multimedikamentresistens protein type 4 ut TFV i urinen [8, 9]. Under denne prosessen anrikes TFV intracellulært, hvor det forårsaker tubulær celleskade [10].

Tenofoviralafenamidfumarat (TAF), som ble godkjent og lansert i 2016 i Japan, sies å ha mindre effekt på tubulære celler enn TDF [11]. TAF er svært stabilt i plasma, metaboliseres til TFV etter translokasjon til HIV-målceller, og utøver en anti-HIV-effekt [12]. Det viser sterke antivirale effekter ved doser mindre enn en tidel av TDF [13]. Derfor forventes det at TAF kan redusere den tubulære skaden og bentetthetsreduksjonen sett med TDF [11, 14]. Den japanske anti-HIV-behandlingsretningslinjen [15] har anbefalt TAF i stedet for TDF som en av førstelinjebehandlingene for NRTI siden 2017.

Vi undersøker forebygging av nyresvikt ved å bytte TDF til TAF. Det er rapporter om at bytte fra TDF til TAF påvirker kroppsvekt og lipidmetabolisme [16]. På japansk er økt kroppsmasseindeks (BMI) assosiert med en redusert estimert glomerulær filtrasjonshastighet (eGFR) ogKronisk nyre sykdom[17, 18]. Derfor, selv under langsiktig administrasjon av TAF, må vi være nøye med noen laboratorieverdier. I denne studien evaluerte vi utviklingen av nyrefunksjonen hos japanske HIV-1-positive pasienter 144 uker etter bytte fra langvarig TDF til TAF. Videre undersøkte vi status for vekt og lipidmetabolisme hos japanske HIV-1-positive pasienter etter bytte fra TDF til TAF.

Metoder

Studiedesign og pasienter

Vi utførte en enkeltsenterobservasjonsstudie av japanske HIV-1-positive pasienter ved å bruke journalene ved National Hospital Organization Sendai Medical Center i Sendai, en regional by i Nord-Japan. På sykehuset vårt per desember 2019 var 170 HIV-1-positive pasienter på antiretroviral behandling. I denne studien var forsøkspersonene japanske HIV-1-positive voksne i alderen 18 år eller eldre, uansett kjønn, som hadde endret seg fra TDF 300 mg per dag til TAF 25 mg eller TAF 10 mg (sistnevnte i tilfelle av et regime som inneholder kobicistat eller ritonavir) per dag på vårt sykehus før mars 2020. Siden varigheten av den randomiserte, åpne, ikke-inferioritetsstudien (Studie 934) som sammenligner efavirenz (EFV) med emtricitabin (FTC) pluss TDF eller zidovudin/lamivudin kombinasjon , som fungerte som godkjenningsgjennomgangsdata for FTC/TDF-kombinasjonen, var 48 uker, for å evaluere nyrefunksjonen etter en viss periode med TDF-bruk, definerte vi 48 uker eller lenger som langtidsbehandling og inkluderte bare pasienter som hadde tatt TDF i mer enn 48 uker [19]. Forsøkspersonene for medikamentendring i denne studien var japanske HIV-1-positive pasienter som ble endret fra TDF til TAF basert på laboratoriefunn om at serumkreatinin holdt seg over 1,2 mg/dL, som er den øvre grensen for standardverdien i vår sykehus, eller urin 2-mikroglobulin (U 2MG) var unormalt høyt over 10,000 ug/L på grunn av TDF-administrasjon, og japanske HIV-1-positive pasienter som ikke hadde åpenbar nyresvikt men ble forklart av leger og farmasøyter at de ville endres fra TDF til TAF for å forhindre forverring av nyrefunksjonen ved fortsatt bruk av TDF. Den tredje legemiddelklassen med legemidler som ikke-nukleosid revers transkriptasehemmere (NNR-TI), proteasehemmere (PI) og integrase strand transfer inhibitors (INSTIs), ble gitt med TDF, ble ikke endret for å overvåke virkningen av overgangen fra TDF til TAF.

I Japan ble TDF lansert i april 2004. TAF ble først lansert i Japan i juni 2016 som en del av Genvoya®-kombinasjonstabletter. Den ble deretter lansert i desember 2016 som en del av Descovy® LT kombinasjonstabletten, som inneholder 10 mg lavdose TAF for bruk i booster-inneholdende antiretroviral terapi, og som en del av Descovy® HT kombinasjonstabletten, som inneholder 25 mg av høydose TAF for bruk i booster-fri antiretroviral terapi.

Denne studien ble godkjent av Clinical Research Department og Human Research Ethics Committee ved National Hospital Organization Sendai Medical Center og er registrert under nr. 31-93 og C31-86.

Målinger

Laboratorieverdier ble studert ved starten av å ta TDF og når pasientene ble byttet til TAF etter å ha tatt TDF i mer enn 48 uker. I tillegg, etter overgangen fra TDF til TAF, ble det utført laboratorietester ved 12, 24 og 48 uker. Etter det ble testene gjort hver 48. uke opp til 144 uker.

Laboratorietestene måler virusmengden av HIV{{0}} ribonukleinsyre (HIV-1 RNA) og cluster of differentiation 4 plus T-celle (CD4) teller for å bestemme statusen for HIV-infeksjonsundertrykkelse . I tillegg undersøkes eGFR, urinprotein (UP) og blod urea nitrogen (BUN) som indekser på nyrefunksjon, og U 2MG brukes som en indeks for renal tubulær lidelse. BMI brukes i studien som et mål på kroppsvekt for å ta hensyn til den lille veksten til japanerne. Selv om triglyserid (TG), totalkolesterol, HDL-kolesterol og LDL-kolesterol er testet som lipidparametere på sykehuset vårt som en indikator på lipidmetabolisme, ble kolesterolrelaterte tester ofte ikke utført i perioden med TDF-administrasjon, så vi kunne ikke tilstrekkelig ta opp resultatene. Derfor er TG tatt i bruk som en lipidparameter i denne studien. I tillegg ble pasienter som tok hyperlipidemiske legemidler som fibrater og statiner ansett for å ha unormal lipidmetabolisme. BMI ble beregnet fra høyden og registrert kroppsvekt, og klassifiseringen var basert på Verdens helseorganisasjon Western Pacific Region: BMI (kg/m2)=[kroppsvekt]× [høyde]−2 [2{{ 19}}]. eGFR ble beregnet ved å bruke eGFRCG beregnet av Cockcroft–Goult-ligningen og eGFR anbefalt av Japanese Society of Nephrology. eGFRCG har en tendens til å bli overvurdert i evalueringen av nyrefunksjonen i japansk [21], så sistnevnte eGFR (mL/min/1,73 m2)=194×[serumkreatinin]−1,094× [alder]−0,287×[0,739 hvis kvinne] [22] ble adoptert. Te GFR klassifisering for å klassifisere stadiet avKronisk nyre sykdom(CKD) var som følger: en eGFR større enn eller lik 90.00 mL/min/1.73 m2 ved starten av TAF ble definert som G1, G2 var eGFR større enn eller lik 60.{{8 }} mL/min/1,73 m2 og mindre enn 90.00 mL/min/1,73 m2, G3a var eGFR større enn eller lik 45.00 mL/min/1,73 m2 og mindre enn 60 .00 mL/min/1,73 m2, G3b var eGFR større enn eller lik 30,00 mL/min/1,73 m2 og mindre enn 45,00 mL/min/1,73 m2 , G4 var eGFR større enn eller lik 15.00 mL/min/1,73 m2 og mindre enn 30.00 mL/min/1,73 m2 og G5 var eGFR mindre enn 15.{{52} } mL/min/1,73 m² [23].

Det primære endepunktet var eGFR-verdien etter 144 uker, ved å bruke tidspunktet for bytte fra TDF til TAF som baseline, for å evaluere effekten av langtidsbruk av TAF på nyrefunksjonen. Som et sekundært endepunkt ble eGFR-verdier ved 12, 24, 48 og 96 uker etter bytte til TAF sammenlignet med baseline. Endringer i U 2MG, BMI og TG verdier etter bytte til TAF ble også sjekket samt eGFR verdier og sammenlignet med baseline. Til slutt spådde vi faktorene som ville påvirke endringen i eGFR etter 144 uker med langvarig bruk av TAF. eGFR, U 2MG, kroppsvekt og TG-verdier ved starten av TAF, som er relatert til endepunktene i denne studien, ble først diskutert som faktorer som ville påvirke endringen i eGFR ved 144 uker. Andre forklaringsvariabler inkluderte alder på tidspunktet for oppstart av TAF, kjønn, varighet av å ta TDF og den tredje middelklassen av medikamenter brukt i kombinasjon med TAF. Den objektive variabelen for å vurdere effekten på eGFR etter inntak av TAF ble beregnet som forskjellen i eGFR-verdier fra starten av å ta TAF til 144 uker, som ble definert som en reduksjon på mer enn 10 ml/min/1,73 m.² [5].

Statistisk analyse

For eGFR, BMI og TG ble baselinjen satt ved starten av å ta TAF, og statistisk analyse ble utført ved å bruke den sammenkoblede t-testen for gjennomsnittsverdiene ved hver studieperiode. For U 2MG ble medianen for hver studieperiode statistisk analysert ved bruk av Wilcoxon signed-rank test med starten av TAF som baseline. For hver gruppe av eGFR og U 2MG etter GFR-klassifisering, ble eGFR analysert ved den parede t-testen og U 2MG ved Wilcoxon signed-rank test for hver studieperiode ved å bruke starten av TAF som baseline. For U 2MG etter GFR-klassifisering ble medianverdiene på tidspunktet for overgangen til TAF også statistisk analysert ved Wilcoxon rangsum-test for hver gruppe. Median TDF-varighet i hver gruppe etter GFR-klassifisering ble statistisk analysert ved Wilcoxon rangsum-test. For å identifisere faktorene som påvirker eGFR, ble det utført en multippel logistisk regresjonsanalyse. Alle statistiske analyser ble utført med JMP®, versjon 14.2 (SAS Institute, Cary, North Carolina, USA).

Resultater

Studiepopulasjon

Av de 125 HIV-1-positive pasientene som ble foreskrevet TAF på sykehuset vårt i løpet av studieperioden, som varte til 31. mars 2020, oppfylte 70 pasienter inklusjonskriteriene og utgjorde studiepasientene. Det første settet med ekskluderte forsøkspersoner var 5 pasienter som hadde tatt TDF i mindre enn 48 uker før TAF, 13 pasienter som byttet fra abakavir, en ikke-japansk person, og 18 pasienter som tok TAF uten å ha tatt TDF. Tuss startet studien med 88 pasienter, men 11 pasienter ble overført til andre sykehus i løpet av studien, og 5 pasienter avbrøt besøkene. I tillegg fikk 2 pasienter ikke TAF i hele 144 uker.

Karakteristikkene til de 70 pasientene i studien er vist i tabell 1. Medianalderen på tidspunktet for konvertering fra TDF til TAF var 44 (interkvartilområde=37–49) år, 92,9 prosent av pasientene er menn. Mange av dem hadde god viruskontroll, med et median CD4-tall på 480 (interkvartilområde=332–627) celler/μL. Prosentandelen av pasienter som tok noen medikamenter av tredje middelklasse er vist i tabell 1. Median behandlingsvarighet med TDF var 274 (interkvartilt område=128–454) uker. Median serumkreatinin på tidspunktet for overgangen fra TDF til TAF var 0,84 (interkvartilområde=0.72–0.97) mg/dL, og median eGFR var 80.89 ml/min/1.73 m2 (interkvartilområde{{ 27}},12–92,02) ml/min/1,73 m2. Median U 2MG-nivå var 267 (interkvartilt område=114–869) ug/L, men én pasient hadde et unormalt høyt nivå på opptil 87 400 ug/L. Fire pasienter (5,7 prosent) ble byttet til TAF etter at legen fastslo at de hadde TDF-relatert tubulær skade basert på serumkreatinin- og U 2MG-nivåer. De var alle mannlige. De andre pasientene ble byttet fra TDF til TAF profylaktisk for å unngå fremtidig nyreskade. Median kroppsvekt var 70,1 (interkvartilt område=60,8–75,9) kg, median TG var 145 (interkvartilt område=91–230) mg/dL, og pasienter som fikk medisiner for hypertensjon, diabetes mellitus , og lipidmetabolske forstyrrelser er vist i tabell 1.

Endring i nyrefunksjonen

Gjennomsnittlig eGFR±standardfeil var 104,42±24,60 mL/min/1,73 m2 på tidspunktet for oppstart av antiretroviral terapi som vist i Fig. 1A. På tidspunktet for endringen fra TDF til TAF etter mer enn 48 uker med TDF-medisinering, var gjennomsnittlig eGFR±standardfeil 81,42±21,10 mL/min/1,73 m2. Figur 1A viser en signifikant reduksjon i eGFR fra TDF0 til TAF0 (gjennomsnittlig forskjellsmin/1,73 m2, 95 prosent konfidensintervall =24.07 mL/=19.45–28.68, p.<0.0001), which="" was="" signifcantly="" improved="" with="" taf12="" (mean="" diference="2.49" ml/min/1.73="" m2,="" 95%="" confdence="" interval="0.38–4.60," p="0.011)." taf96="" (mean="" diference="−2.92" ml/min/1.73="" m2,="" 95%="" confdence="" interval="−6.07–0.23," p="0.034)" and="" taf144="" (mean="" difference="−5.79" ml/min/1.73="" m2,="" 95%="" confdence="" interval="−8.88" to="" −2.70,="" p="0.0002)" showed="" a="" signifcant="" decrease="" compared="" to="" taf0.="" te="" sample="" size="" for="" taf0="" is="" 70,="" while="" tdf0="" is="" 56,="" taf12="" is="" 56,="" taf24="" is="" 64,="" taf48="" is="" 70,="" taf96="" is="" 70,="" and="" taf144="" is="">

Trendene til eGFR i de 3 gruppene basert på GFR-klassifisering er vist i fig. 1B. For øvrig var det ingen G4- eller G5-pasienter i denne studien. I følge analysen fra Wilcoxon rangsum-test var det ingen forskjell mellom gjennomsnittlig TDF-varighet±standardfeil for G1-gruppen (300±34 uker), G2-gruppen (287±32 uker) og G3a- og G3b-gruppene (311±60 uker), G1 vs. G2 er gjennomsnittlig forskjell=7.74 uker, 95 prosent konfidensintervall=-31.00–176.{ {35}}, p=0.11, G1 vs. G3a og G3b er gjennomsnittlig forskjell=1.53 uker, 95 prosent konfidensintervall=−185.00 –183.00, p=0.65 og G2 vs. G3a og G3b er gjennomsnittlig forskjell=–4,79 uker, 95 prosent konfidensintervall=–183.{{ 51}}–81,00, s=0.36.

Te eGFR i G1-gruppen sank kontinuerlig etter overgangen fra TDF til TAF. Spesielt 24 uker etter bytte til TAF sank eGFR betydelig (gjennomsnittlig forskjellsmin/1,73 m2, 95 prosent konfidensintervall==-−7.07 mL/12,18 til -1,97, p{ {13}}.0{{1{{130}}0}}48). Deretter, i G2-gruppen, økte eGFR betydelig 12 uker etter bytte fra TDF til TAF (gjennomsnittlig forskjell=2.75 ml/min/1.73 m2, 95 prosent konfidensintervall=0.39–5.12, p=0.012). Senere forble eGFR stabil, uten en signifikant forskjell, inntil 96 uker (gjennomsnittlig forskjell {{30}}.33 ml/min/1.73 m2, 95 prosent konfidensintervall=-2.11– 2,78, p=0.39), men etter 144 uker sank eGFR betraktelig (gjennomsnittlig forskjell=-3,52 ml/min/1,73 m2, 95 prosent konfidensintervall=-6,2{ {163}} til -0,85, p=0.0056). Til slutt, i G3a- og G3b-gruppene, var eGFR betydelig høyere 12 uker etter bytte fra TDF til TAF sammenlignet med TAF0 (gjennomsnittlig forskjell=5.23 mL/min/1.73 m2, 95 prosent konfidensintervall{{68 }}.31–10.15, p=0.020), og var også betydelig høyere ved 24 (gjennomsnittlig forskjell=6.20 mL/min/1.73 m2, 95 prosent konfidensintervall=1 .29–11.1, p=0.0098) og 48 uker (gjennomsnittlig forskjell=6.06 mL/min/1.73 m2, 95 prosent konfidensintervall=1.87–10.26, p{ {98}}.0048) sammenlignet med TAF0. Det oppsto imidlertid ingen signifikant forskjell ved 96 (gjennomsnittlig forskjell=2.92 mL/min/1.73 m2, 95 prosent konfidensintervall=-2.64–8.48, p=0}.13) og 144 uker (gjennomsnittlig forskjell=2,16 mL/min/1,73 m2, 95 prosent konfidensintervall=−2,21–6,52, p=0.15). I G1-gruppen er antall prøver for TAF0 19, mens TDF0 er 12, TAF12 er 14, TAF24 er 18, TAF48 er 19, TAF96 er 19, og TAF144 er 19. I G2-gruppen er antall prøver for TAF0 er 41, mens TDF0 er 35, TAF12 er 33, TAF24 er 37, TAF48 er 41, TAF96 er 41 og TAF144 er 40. I G3a- og G3b-gruppene er antall prøver for TAF0 10, mens TDF0 er 9 , TAF12 er 9, TAF24 er 9, TAF48 er 10, TAF96 er 10 og TAF144 er 10.

Som vist i fig. 2A, reduserte U 2MG signifikant ved TAF12 (gjennomsnittlig forskjell=-2600.8 ug/L, 95 prosent konfidensintervall=-679 0.4–1588.8, p=0.0092) sammenlignet med TAF0 og fortsatte å reduseres betydelig frem til TAF144 (gjennomsnittlig forskjell{{16 }}−2452,7 ug/L, 95 prosent konfidensintervall{{20}}-5641.6–736.2, s=0.{{80}}011 ). Trendene for U MG i de 3 gruppene basert på GFR-klassifiseringen er vist i fig. 2B. Som i fig. 1B var gruppene G1, G2, G3a og G3b. Te U MG for G3a- og G3b-gruppene på tidspunktet for bytte fra TDF til TAF var betydelig høyere enn for G1- og G2-gruppene. G1 vs. G2 er gjennomsnittlig forskjell {{40}}.53 ug/L, 95 prosent konfidensintervall=-89.0–279.0, p=0}.57, G1 vs. G3a og G3b er gjennomsnittlig forskjell=7.91 ug/L, 95 prosent konfidensintervall=99.0–9792.0, p=0.010 og G2 vs. G3a og G3b er gjennomsnittlig forskjell{{ 65}}.46 ug/L, 95 prosent konfidensintervall=61.0–9108.0, p=0.021. Etter overgangen fra TDF til TAF sank U MG i gruppene G3a og G3b signifikant ved TAF12 (gjennomsnittlig forskjell=-16 514,0 ug/L, 95 prosent konfidensintervall=-52 967,0–19 938,3, p{{ 89}}.016), og den signifikante nedgangen fortsatte deretter til TAF144 (gjennomsnittlig forskjell=-15.441,0 ug/L, 95 prosent konfidensintervall=-45.004.0–14.121,2, p=0. 0078). I gruppene, G1 og G2, U MG, som opprinnelig var lav ved bytte fra TDF til TAF, reduserte ytterligere signifikant ved TAF48 (G1 gjennomsnittlig forskjell=-121,5 ug/L, 95 prosent konfidensintervall{{ 114}}–261,8–18,7, p=0.021 og G2 gjennomsnittlig forskjell=–860,8 ug/L, 95 prosent konfidensintervall=–1980.2–258.6 , p=0.0038).

Endringer i BMI og TG

Endringene i BMI er vist i fig. 3A. Gjennomsnittlig BMI økte betydelig fra 22,2±0,4 kg/m2 til 23,8±0,4 kg/m2 fra TDF0 til TAF0 (gjennomsnittlig forskjell{{101} {13}}−1,48 kg/m2 , 95 prosent konfidensintervall=−2,16 til −0,78, p<0.0001). bmi="" continued="" to="" increase="" after="" the="" start="" of="" taf="" treatment="" and="" increased="" even="" more="" signifcantly="" to="" 24.5±0.4="" kg/m2="" at="" taf48="" (mean="" diference="0.55" kg/m2="" ,="" 95%="" confdence="" interval="0.25–0.84," p="0.0003)." tere="" was="" a="" signifcant="" increase="" in="" bmi="" at="" taf="" 96="" (mean="" diference="0.82" kg/m2="" ,="" 95%="" confdence="" interval="0.39–1.25," p="0.0002)" and="" taf="" 144="" (mean="" diference="0.90" kg/m2="" ,="" 95%="" confdence="" interval="0.50–" 1.30,=""><0.0001), but="" the="" mean="" bmi="" at="" taf="" 144="" was="" 24.8±0.4="" kg/m2="" ,="" which="" was="" within="" the="" normal="" range="" for="" japanese="" individuals="" [20].="" changes="" in="" tg="" are="" shown="" in="" fig.="" 3b.="" during="" the="" period="" of="" taking="" tdf,="" the="" mean="" tg="" decreased="" from="" 190±17="" mg/dl="" to="" 170±13="" mg/="" dl="" after="" the="" start="" of="" tdf="" and="" up="" to="" taf0="" (mean="" diference="6.0" μg/l,="" 95%="" confdence="" interval="−34.3–46.3," p="0.62)." however,="" at="" week="" 48="" after="" the="" switch="" from="" tdf="" to="" taf,="" there="" was="" a="" signifcant="" increase="" in="" tg="" to="" 220±25="" mg/dl="" (mean="" diference="49.9" μg/l,="" 95%="" confdence="" interval="7.2–92.7," p="0.011)," whereas="" at="" taf96="" (mean="" diference="25.3" μg/l,="" 95%="" confdence="" interval="−8.0–58.7," p="0.067)" and="" taf144="" (mean="" difference="10.8" μg/l,="" 95%="" confdence="" interval="−21.0–42.6," p="0.25)," tg="" values="" decreased="" to="" the="" extent="" that="" they="" were="" not="" signifcantly="" diferent="" from="" those="" at="">

Faktorer knyttet til endringer i eGFR fra TAF0 til TAF144

Tabell 2 viser de predikerte resultatene av faktorer som påvirker endringen i eGFR opptil 144 uker etter bytte fra TDF til TAF. 144 uker etter bytte fra TDF til TAF, var faktorene som viste en signifikant reduksjon på 10 ml/min/1,73 m2 eller mer i forskjellen i eGFR fra TAF0 til TAF144 eGFR (oddsforhold{{9) }}.15, 95 prosent konfidensintervall=1.06–1,25, s.<0.0001) and="" weight="" (odds="" ratio="1.14," 95%="" confidence="" interval="1.02–1.27," p="0.007)" at="" the="" start="" of="">

Diskusjon

Hos japanske HIV{0}}positive pasienter, lang tid etter bytte fra TDF til TAF, ble U 2MG signifikant forbedret, men eGFR viste en signifikant reduksjon ved 144 uker. BMI økte moderat innenfor normalområdet. TG nådde sin høyeste verdi ved 48 uker, men viste ingen signifikant forskjell fra TDF0- eller TAF0-verdien ved 144 uker.

Selv om pasienter i denne studien byttet til TAF fra starten av TDF, ble en samlet analyse av 26 studier av Gupta et al. sammenlignet nyrefunksjonsvurderinger mellom TAF-baserte og TDF-baserte regimer hos viralt undertrykte HIV-infiserte pasienter ved oppstart av ubehandlet antiretroviral behandling og ved regimeendring. Resultatene pekte på en mindre reduksjon i median kreatininclearance i TAF-gruppen sammenlignet med TDF-gruppen (forskjell i minste kvadraters gjennomsnitt 6,0 mL/min, p Mindre enn eller lik 0. 001 for uke 96) [24]

For å bekrefte trenden til eGFR i detalj, ble pasientene i denne studien delt inn i tre grupper i henhold til deres eGFR-verdier på tidspunktet for bytte til TAF i henhold til den publiserte eGFR-klassifiseringen. I G1-gruppen, med høy eGFR, fortsatte eGFR å synke etter bytte fra TDF til TAF og hadde redusert signifikant etter 24 uker. I G2-gruppen, med moderat eGFR, var det en midlertidig gjenoppretting av eGFR. I G3a- og G3b-gruppene, med lav eGFR, begynte eGFR å øke signifikant 12 uker etter bytte til TAF, og det var ingen signifikant nedgang fra baseline med 144 uker. I en prospektiv kohortstudie av Serial et al., 18 måneder etter bytte fra TDF til TAF, var eGFR assosiert med en reduksjon i eGFR på -1,7 mL/min (95 prosent konfidensintervall=-2,7 til -{ {14}}.8) hos pasienter med en baseline eGFR på 90 mL/min eller høyere og det var assosiert med en økning på 1,5 mL/min (95 prosent konfidensintervall =0.5–2,5) hos pasienter med en baseline eGFR på 60 til 89 ml/min og 4,1 ml/min (95 prosent konfidensintervall =1.6–6.6) hos pasienter med en eGFR på mindre enn 60 ml/min [25]. Videre har Yoshino et al. rapporterte utvinningen av 3 grupper av japanske HIV-positive pasienter som hadde redusert eGFR på grunn av å ta TDF og seponerte TDF. Blant dem var medianverdien av eGFR ved byttet høyere i gruppen som viste en forverring av eGFR selv etter seponering av TDF enn i restitusjonsgruppen og den milde restitusjonsgruppen [6]. Disse funnene stemmer overens med vår nåværende fremdriftsrapport.

TDF er kjent for å forårsake tubulær skade, og U 2MG anbefales som testmarkør for tubulær skade [26]. I vår studie, som vist i fig. 2A, var det en signifikant reduksjon 12 uker etter bytte fra TDF til TAF, og nedgangen fortsatte deretter, noe som tyder på at tubulær skade ble forbedret. I tillegg undersøkte vi forløpet av U 2MG etter GFR-klasse, som vist i fig. 2B. Vi fant at U 2MG bare var høyere i G3a- og G3b-gruppene, der den var signifikant høyere enn i G1- og G2-gruppene. Selv om nedgangen i eGFR av TDF er relatert til tubulær skade, foreslår vi at endring til TAF vil forbedre tubulær skade, men ikke føre til en rask utvinning av eGFR, men en viss utvinning kan oppnås.

60 ml/min/1,73 m2). Imidlertid, i gruppen med en eGFR på 60 ml/min/1,73 m2 eller høyere, ble eGFR betydelig redusert ved å fortsette å ta TAF over en lengre periode, selv om omfanget av reduksjonen ikke var klart fra dataene i denne studere. Vi tror det blir viktig å bekrefte situasjonen ved 192 uker og 240 uker framover.

De siste årene har det vært mange rapporter om vektøkning og unormal lipidmetabolisme assosiert med å ta TAF [27–29]. I en rapport av Kuo et al. hos taiwanske HIV-positive individer ble en annen asiatisk etnisitet, signifikant vektøkning og en økning i TG observert ved 48 uker etter bytte fra ikke-integrasehemmerbasert antiretroviral behandling til ko-formulert elvitegravir/cobicistat/emtricitabin/tenofoviralafenamid [30 ]. Derfor, i denne studien, fikset vi legemidlene i tredje middelklasse og bekreftet endringene i BMI og TG etter bytte fra TDF til TAF. BMI viste en signifikant økning 12 uker etter bytte fra TDF til TAF, men var innenfor normalområdet for japanere. TG var høyest ved TAF48, men avtok deretter og var ikke signifikant forskjellig fra baseline ved TAF96 eller TAF144. Vi tror at årsaken til disse funnene er at informasjon om vektøkning og abnormiteter i lipidmetabolismen forårsaket av flere anti-HIV-legemidler er gitt til pasienter, og veiledning om kosthold er implementert ved pasientbesøk. Derfor vurderer vi at det er mulig å forhindre vektøkning og abnormiteter i lipidmetabolismen gjennom et passende kosthold, selv om pasienten tar TAF, men dette er vanskelig å spore og kontrollere i virkelige omgivelser.

For å forutsi faktorene assosiert med endringen i eGFR etter å ha tatt TAF, utførte vi logistisk regresjonsanalyse ved å bruke variablene vist i tabell 2, med en reduksjon i eGFR-forskjell på 10 mL/min/1,73 m2 eller mer fra TAF0 til TAF144 som målvariabel. Turner et al. rapporterte at faktoren assosiert med endringen i eGFR fra før til etter overgangen fra TDF til TAF var pre-switch eGFR [31]. Imidlertid, i vår langsiktige oppfølging etter bytte fra TDF til TAF, eGFR (s<0.0001) and="" body="" weight="" (p="0.01)" at="" the="" start="" of="" taf="" were="" significantly="" associated="" with="" the="" objective="" variable.="" kawamoto="" et="" al.="" [17]="" and="" nomura="" et="" al.="" [18]="" reported="" that="" an="" increase="" in="" bmi="" was="" associated="" with="" a="" decrease="" in="" egfr="" in="" japanese="" patients="" with="" ckd.="" although="" the="" subjects="" in="" this="" study="" were="" japanese="" hiv-1-positive="" individuals="" without="" ckd,="" the="" association="" of="" body="" weight="" as="" a="" predictor="" of="" a="" decrease="" of="" more="" than="" 10="" ml/min/1.73="" m2="" in="" the="" difference="" in="" egfr="" from="" taf0="" to="" taf144="" is="" consistent="" with="" the="" results="" of="" previous="" studies.="" we="" address="" the="" possibility="" that="" increased="" body="" weight="" due="" to="" the="" use="" of="" taf="" may="" result="" in="" a="" decrease="" in="">

Denne studien ble utført ved en enkelt institusjon med en liten utvalgsstørrelse på kun japanske fag, som er hovedbegrensningene for studien. Imidlertid er dette studiedesignet et resultat av strenge regler og eliminering av manglende undersøkelseselementer. Vi er de første som presenterer de faktiske eGFR-verdiene for japanske HIV-1-positive pasienter som tar TDF i mer enn 48 uker og deretter fortsetter å ta TAF i 144 uker. Vi beskrev også forløpet av eGFR-trender opptil 144 uker etter bytte fra TDF til TAF og spådde faktorene som påvirker forskjellen fra baseline etter 144 uker med TAF. Denne studien gir også nye detaljer om andre nyrefunksjoner, for eksempel status for tubulær skade som indikert av U 2MG, etter overgangen fra baseline til 144 uker med TAF. Siden det er få rapporter om BMI og TG etter langvarig bruk av TAF hos japanske individer, ble disse faktorene også undersøkt.

Bytter fraTDFtil TAF viser forbedring hos HIV-1-positive pasienter med nedsatt nyrefunksjon, men kontinuerlig overvåking av nyrefunksjonen fra alle aspekter er nødvendig for langvarig bruk av TAF.

Konklusjoner

I denne studien ble det bekreftet at bytte til TAF var effektivt for japanske HIV-1-positive pasienter som hadde tatt TDF i lang tid og hadde redusert eGFR. Det ble også funnet at overgangsstatusen var avhengig av eGFR på tidspunktet for byttet. Siden HIV-1-positive pasienter i Japan forventes å fortsette å ta TAF i lang tid, bør nyrefunksjon og kroppsvekt overvåkes nøye.

Anerkjennelser

Vi vil gjerne uttrykke vår takknemlighet til avdøde Dr. Isao Sato og hans stab, som grunnla Institutt for indremedisin nr. 5 ved Sendai Medical Center; ansatte ved apotekavdelingen ved Sendai Medical Center; og ansatte ved laboratoriet vårt ved Graduate School of Pharmaceutical Sciences, Tohoku University, spesielt Dr. Emiko Sato og Akiyo Sekimoto, for deres støtte i gjennomføringen av denne studien.

Referanser

1. Verdens helseorganisasjon. Midlertidige retningslinjer om HIV/AIDS. 2018. Revidert oktober 2021.

2. US Department of Health & Human Services. Retningslinjer for bruk av antiretrovirale midler hos voksne og ungdom med HIV. 2021. Revidert oktober 2021.

3. European AIDS Clinical Society. Retningslinjer versjon 11.0. 2021.

4. Casado JL, del Rey JM, Bañón S, et al. Endringer i nyrefunksjonen og i frekvensen av tubulær dysfunksjon etter seponering eller fortsettelse av tenofovir hos HIV-infiserte pasienter. JADIS. 2016;72:416–22.

5. Nishijima T, Kawasaki Y, Tanaka N, et al. Langtidseksponering for tenofovir reduserer kontinuerlig nyrefunksjonen hos HIV-1-infiserte pasienter med lav kroppsvekt: resultater fra 10 års oppfølging. AIDS. 2014;28:1903–10.

6. Yoshino M, Yagura H, Kushida H, et al. Vurdering av gjenoppretting av nyrefunksjon etter seponering av tenofovirdisoproksilfumarat. J Infect Chemother. 2011;18:169–74.

7. Herlitz LC, Mohan S, Stokes MB, et al. Tenofovir nefrotoksisitet: akutt tubulær nekrose med karakteristiske kliniske, patologiske og mitokondrielle abnormiteter. Nyre Int. 2010;78:1171–7.

8. Ray AS, Cihlar T, Robinson KL, et al. Mekanisme for aktiv renal tubulær efflux av tenofovir. Antimikrobielle midler Chemother. 2006;50:3297–304.

9. Kohler JJ, Hosseini SH, Green E, et al. Tenofovir renal proksimal tubulær toksisitet reguleres av OAT1- og MRP4-transportører. Lab Invest. 2011;91:852–8. 10. Hall AM, Hendry BM, Nitsch D, et al. Tenofovir-assosiert nyretoksisitet hos HIV-infiserte pasienter: en gjennomgang av bevisene. Am J Kidney Dis. 2011;57:773–80.