Nyremetabolisme og hypertensjon
Mar 26, 2022
Hypertensjon er en ledende risikofaktor for sykdomsbyrde over hele verden. Denyrer, som har en høy spesifikk metabolsk hastighet, spiller en viktig rolle i den langsiktige reguleringen av arterielt blodtrykk. I denne anmeldelsen diskuterer vi den nye rollen tilnyremetabolisme i utviklingen av hypertensjon.Nyreenergi- og substratmetabolisme er preget av flere viktige og i noen tilfeller unike egenskaper. Nylige fremskritt tyder på at endringer avnyremetabolisme kan skyldes genetiske abnormiteter eller i utgangspunktet tjene som en fysiologisk respons på miljøstressorer for å støtte tubulær transport, noe som til slutt kan påvirke regulatoriske veier og føre til ugunstige cellulære og patofysiologiske konsekvenser som bidrar til utvikling av hypertensjon. Hypertensjon fortsetter å være en ledende risikofaktor for sykdomsbyrde over hele verden, til tross for tilgjengeligheten av flere forebyggende og terapeutiske tilnærminger. Hypertensjon øker risikoen for hjerneslag, hjertesykdom, kronisknyresykdom, og kognitiv tilbakegang23. De fleste hypertensive pasienter trenger å ta antihypertensive medisiner kontinuerlig, da en kur ikke er tilgjengelig. Millioner av pasienter forblir hypertensive til tross for at de tar tre eller flere antihypertensive medisiner4. Tallrike genetiske, epigenetiske, livsstils- og miljøfaktorer kan bidra til utvikling av hypertensjon. Å forstå de fysiologiske og molekylære mekanismene som ligger til grunn for blodtrykksregulering og å bruke denne mekanistiske forståelsen til sub-gruppe hypertensive pasienter for presisjonsforebygging og behandling er viktige utfordringer i medisinsk og biomedisinsk forskning3.
Nøkkelord:nyrefunksjon; nyreskade; nyre; nyresykdom; nyre
CISTANCHE VIL FORBEDRE NYRE/NYRESYKDOM
Hjertevolum og total perifer vaskulær motstand bestemmer systemisk blodtrykk. Flere organer og vev, inkludert nyrer, resistensarterioler, sentralnervesystemet og immunsystemet, bidrar til reguleringen av blodtrykket ved å regulere hjertevolum eller vaskulær motstand. Nyrene kan regulere kroppsvæskevolum og vaskulær motstand ved direkte å endre renal tubulær transport av væske og natrium eller indirekte, ved å endrenyrehemodynamikk eller endokrine faktorer,5. Nesten alle de identifiserte årsaksgenene for Mendelske former for humant blodtrykksavvik involverernyrefunksjon78 og de fleste av de mest brukte dyremodellene for hypertensjon til stedenyreabnormiteter 9.I tillegg til dens essensielle drivstoff- og husholdningsfunksjoner, blir intermediær metabolisme i økende grad anerkjent for sin regulatoriske rolle der metabolske veier og mellomprodukter påvirker genuttrykk, signaltransduksjon og andre regulatoriske veier i cellen10. Endringer i intermediær metabolisme har vært assosiert med utvikling av ulike tilstander, inkludert kreft og hjertesykdom,12. I nyrene spiller intermediær metabolisme og relaterte cellulære funksjoner som mitokondriefunksjon en viktig rolle i utviklingen av akuttnyreskadeog kronisk nyresykdom3,I Mesteparten av energien som produseres inyrerbrukes til å støtte renal tubulær transport5, som er avgjørende for langsiktig regulering av blodtrykket. Endringer inyreenergi- og substratmetabolisme kan påvirke tubulær transport ved å endre adenosintrifosfat(ATP)-tilgjengeligheten og nivåer av andre metabolske mellomprodukter med regulatorisk funksjon. Derfor kan nyreenergi og substratmetabolisme være viktig for å regulere blodtrykket og utviklingen av hypertensjon. Dessuten kan energi- og substratmetabolisme gi nye intervensjonsmål for forebygging eller behandling av hypertensjon. I denne gjennomgangen gir vi en kort oversikt over nyremetabolisme og dens assosiasjon med tubulær transport, oppsummerer studier på mennesker og dyremodeller som har undersøktnyreenergi- og substratmetabolisme i blodtrykksregulering og hypertensjon, og skissere utfordringer og muligheter innen dette spennende forskningsområdet.
NyremetabolismeStrukturen og funksjonen tilnyrerer svært oppdelte. Den primære funksjonelle enheten tilnyrerer nefronet. Antall nefroner er i gjennomsnitt ~1 million i en menneskelig nyre. Hvert nefron består av en glomerulus og en Bowmans kapsel koblet seriemessig til en proksimal tubulus, en løkke av Henle og en distal kronglete tubuli, og flere nefroner drenerer inn i en delt samlekanal. En rekke substrater kan brukes som drivstoff i nyrene. Store biokjemiske veier som er relevante for nyresubstratmetabolisme er oppsummert i fig.1A. Flere av de metabolske veiene vist i fig. IA er mål for godkjente eller undersøkelsesmedisiner. Fremtredende eksempler på disse stoffene og veiene som de retter seg mot er vist i fig. 1B. Nyremetabolismen er preget av flere viktige og i noen tilfeller unike egenskaper. Tidligere anmeldelser har grundig beskrevet det intrikate forholdet mellomnyremetabolisme og tubulær transport6-19. Følgende avsnitt fremhever fremtredende punkter og nyere studier på dette området som er spesielt relevante for å forstå rollen til nyremetabolisme i hypertensjon:
For det første har nyrene en høy metabolsk hastighet. Stoffskiftet i mennesketnyrerhas been estimated to be >400 kcal/kg tissue/day, which is the same as the heart, twice as high as the liver and the brain, and much higher than other organs20. Second, >80 prosent av oksygenet som forbrukes av nyrene brukes til å støtte aktive transportmaskineri, primært Na pluss /K pluss -ATPase lokalisert på den basolaterale membranen til tubulære celler15. Na pluss /K pluss -ATPase genererer elektrokjemiske gradienter som direkte eller indirekte driver mesteparten av de gjenværende transportaktivitetene i tubuli. For det tredje varierer blodstrøm og oksygenering av vev betydelig mellomnyreregioner. Nyrebarken mottar en blodstrøm som overstiger dets metabolske behov, men er nødvendig for bulkfiltreringen ved glomeruli som er avgjørende for å fjerne metabolsk avfall fra hele kroppen2!. Partialtrykket av oksygen (PO2) er ~50 mmHg i nyrebarken. Vevs PO, avtar gradvis inn i nyremargen, og når 10-15 mmHg i nyremargen19. For det fjerde kan stoffer som brukes som drivstoff for energi variere mellomnyrerog andre organer. For eksempel indikerer arteriell-venøs blodprøvetaking og isotopsporing hos griser at sirkulerende sitrat bidrar til trikarboksylsyresyklusen (TCA) mest fremtredende i nyrene og i en grad som ligner glutamin og laktat22.
Nephron segment metabolisme og fysiologiHvert nefronsegment har distinkte fysiologiske egenskaper, og substratutnyttelse og metabolske pathway-aktiviteter varierer betydelig mellom nefronsegmenter og er generelt i samsvar med oksygentilgjengeligheten (fig. 1C). I områder hvor PO, er høy, bruker nefroner primært oksidativ fosforylering for å produsere ATP, mens segmenter hvor PO er lavt er hovedsakelig avhengig av glykolyse. Den nåværende forståelsen av nefron segmental metabolisme er imidlertid hovedsakelig basert på studier som målte spesifikk substratutnyttelse, ATP-produksjon og overflod eller aktivitet av et lite antall metabolske enzymer i nefronsegmenter isolert fra rotter, mus og andre dyremodeller{{ 1}},23. Man bør være forsiktig med å ekstrapolere disse funnene til nefronsegmental metabolisme in vivo fordi metabolismen er svært dynamisk og avhengig av det cellulære miljøet og den anatomiske konteksten.
CISTANCHE VIL FORBEDRE NYRE-/NYREFUNKSJONEN
Den proksimale tubuli reabsorberer -65 prosent av filtrert NaCl og vann og nesten all filtrert glukose og aminosyrer21. En del av denne reabsorpsjonen kan skje passivt gjennom det paracellulære rommet. Na pluss /K pluss -ATPase-aktivitet per lengdeenhet av tubulussegmentet og mitokondriell tetthet og enzymoverflod i den proksimale tubuli er lavere enn eller lik den tykke ascenderende lem av løkken til Henle og den distale kronglete tubuli, men høyere enn andre nefronsegmenter23. Frie fettsyrer ser ut til å være en betydelig energikilde for den proksimale tubuli (fig.1C). Andre stoffer som den proksimale tubuli kan bruke som drivstoff inkluderer glutamin, laktat og ketonlegemer.7-19,23. Den proksimale tubuli har betydelige glukoneogenetiske evnerl7-19,23. Glukoneogenese kan konkurrere med Na pluss /K pluss -ATPase for ATP i den proksimale tubuli.
Den tykke, stigende delen av løkken til Henle reabsorberer 20-25 prosent av den filtrerte NaCl uten å reabsorbere vann21. Glukose kan være den primære energikilden i tykke, stigende lemmer, selv om laktat, fettsyrer og ketonlegemer også kan bidra. Glykolytiske evner er tilstede i de tykke stigende lemmene og påfølgende nefronsegmenter og er stort sett fraværende i den proksimale tubulel7-1923. De tynne nedadgående og stigende lemmene i Henles løkke har ikke betydelig aktiv transport21. Det distale sammenviklede røret og samlekanalen reabsorberer 5-10 prosent av det filtrerte natriumet og er de siste segmentene som kan kontrollere natriumutskillelsen og urinstrømningshastigheten2l. Substratutnyttelsen i den kortikale samlekanalen er kvalitativt lik den tykke stigende lem 17-19,23. Betydningen av glukose som den viktigste energikilden ser ut til å øke, og betydningen av fettsyrer avtar etter hvert som oppsamlingskanalen utvikler seg til nyrenes indre medulla-region. Omfattende transkriptom- og proteomanalyser har gitt globale visninger av mRNA og proteinoverflod av metabolske enzymer i nyreregioner og nefronsegmenter24-27 som generelt er i samsvar med resultater fra tidligere målrettede analyser av enzymaktivitet, proteinoverflod eller substratutnyttelse.
Nyremetabolismens rolle i hypertensjonNyremetabolisme ved human hypertensjon. Oksygeneringsnivåer i vev bestemmes av oksygentilførsel og -forbruk og kan reflektere metabolske aktiviteter i vevet. Oksygenforbruket bestemmes av aerob metabolisme, som i nyrene i stor grad bestemmes av tubulær transportaktivitet. Oksygentilførsel til nyrevevsregioner bestemmes av blodstrømmen. Oksygeneringsnivåer i nyreregioner hos mennesker kan måles ved blodoksygeneringsnivåavhengig magnetisk resonansavbildning (BOLD-MRI)28. En BOLD-MRI-analyse hos 10 normotensive personer og åtte ubehandlede hypertensive pasienter indikerte at en diett med lavt saltinnhold økte oksygeneringsnivået i nyremarven i begge grupper sammenlignet med en diett med høyt salt2. I den normotensive gruppen var renal medullær oksygenering positivt korrelert med proksimal tubulær reabsorpsjon av natrium og negativt med distal natriumreabsorpsjon. I en annen studie som undersøkte pasienter med hypertensjon, var oksygeneringsnivået i nyremarven betydelig lavere i en gruppe på 20 afroamerikanere sammenlignet med 29 amerikanere av europeisk avstamning30. Furosemid, som hemmer
natriumreabsorpsjon i det tykke stigende lemmet, økt oksygenering av marvvev til tilsvarende nivåer i de to gruppene, noe som tyder på at det tykke stigende lemmet hos afroamerikanere kan ha større reabsorberende aktiviteter og konsumere mer oksypen0. Saltfølsomhetsnivået var ikke kjent for personene som ble undersøkt i denne forrige studien, men det er mer sannsynlig at blodtrykk hos afroamerikanere er saltfølsomme sammenlignet med amerikanere av europeisk avstamning31.
Dietary Approaches to Stop Hypertension (DASH)-Sodium-studien undersøkte effekten av ~30 dager med 50 100 eller 150 mmol natriuminntak på blodtrykket ved å bruke en randomisert. crossover-studiedesign-2. Forsøket viste at høyere natriuminntak økte blodtrykket betydelig. En målrettet metabolomisk analyse identifiserte en signifikant omvendt korrelasjon mellom urinnivåer av -aminoisosmørsyre (BAIBA), en metabolitt av tymin og valin, og systolisk blodtrykk i en undergruppe av DASH-natrium-personer på lavt eller høyt natriuminntak3. BAIBA ble tidligere rapportert å være omvendt korrelert med kardiometabolske risikofaktorer i Framingham Heart Study-kohorten4. Positive korrelasjoner ble identifisert for cystein, citrullin, homocystein og lysin med systolisk blodtrykk og cystin med diastolisk blodtrykk hos DASH-Sodium-deltakerne33. Urinnivåer av flere metabolitter inkludert fumarat, et TCA-syklus-mellomprodukt, så ut til å kunne klassifisere deltakerne som saltsensitive eller salt-ufølsomme33.
I fravær av en endring i glomerulær filtrasjon eller tubulær reabsorpsjon og sekresjon av en metabolitt, vil en dissosiasjon av endringer i urin- og plasmanivåer av metabolitten tyde på at den intrarenale syntesen eller katabolismen av metabolitten har blitt endret. Renal håndtering av en metabolitt, inkludert intrarenal metabolisme, kan også påvirke plasmanivåene av metabolitten. Flere studier har identifisert serum- eller plasmametabolitter som er assosiert med blodtrykk eller hypertensjon eller forutsigbar hypertensjon35-37. Disse metabolittene inkluderer aminosyrer som glycin og serin, laktat, fosfolipider og fettsyrer. Nyrenes rolle i å bestemme sirkulerende nivåer av disse metabolittene og effekten av disse metabolittene på nyrefunksjonen gjenstår å undersøke.
CISTANCHE VIL FORBEDRE NYRE-/NYREFEILT
Genetiske faktorer assosiert med intermediær metabolisme og hypertensjon. Flere DNA-sekvensvariasjoner som påvirker intermediær metabolisme eller mitokondriell funksjon har vist seg å bidra til utvikling av hypertensjon eller er assosiert med blodtrykk hos mennesker. En homoplasmatisk mutasjon som erstatter cytidin med uridin umiddelbart 5 til mitokondriell tRNAle antikodon forårsaker en klynge av mors arvelige sykdommer, inkludert hypertensjon38. Mitokondrielle tRNA-er er nødvendige for oversettelse av proteiner, inkludert flere komponenter i elektrontransportkjeden, kodet av mitokondrielle genom. Andre mutasjoner i mitokondrielle tRNA-er forårsaker også angivelig arvelig hypertensjon hos mor, og disse mutasjonene reduserer effektiviteten av mitokondriell oksygenutnyttelse39.
Genome-wide association studies involving as many as 1 million humans have identified >1000 genomic loci that are significantly associated with blood pressure4041. The >26,000 enkeltnukleotidpolymorfismer (SNP-er) i disse lokiene inkluderer ikke-synonyme og potensielt skadelige SNP-er i 63 gener42. Totalt er 12 av de 63 genene kjent for å være involvert i intermediær metabolisme eller mitokondriell funksjon (tabell 1). De fleste av de blodtrykksassosierte SNP-ene er i ikke-kodende områder av genomet og kan påvirke blodtrykket ved å påvirke genuttrykk. Et ekspresjonskvantitativt egenskapslokus (eQTL) er en DNA-sekvensvariant der individer som har forskjellige alleler av varianten viser forskjellige ekspresjonsnivåer av et gen i ett eller flere vev42. Flere hundre blodtrykksassosierte SNP-er er eQTL-er i regionalt nyrevev eller vev indusert i Genotype-Tissue Expression Project for 50 gener som er kjent for å påvirke fysiologien til blodtrykksregulering. Totalt er 23 av disse 50 genene kjent for å være involvert i intermediær metabolisme eller mitokondriell funksjon (tabell 2).
Den spesifikke rollen til nyrene i å formidle effekten av disse mitokondrielle eller nukleære DNA-sekvensvariasjonene og assosierte metabolske enzymer på blodtrykket gjenstår å undersøke. Hypertensjon er ikke en indikasjon for nyrebiopsi, og hypertensjon forekommer ofte sammen med andre sykdomstilstander, noe som gjør det vanskelig å studere rollen til nyremolekylære eller metabolske endringer i utviklingen av human hypertensjon. Ikke desto mindre viser en genekspresjonsmikroarray-analyse betydelig nedregulering av aminosyrekatabolisme og -syntese, og fettsyreoksidasjon i nyrer biopsiert fra pasienter med hypertensiv nefrosklerose sammenlignet med friske kontroller, som er assosiert med lavere urinutskillelse av flere aminosyrer43. Disse nevnte analysene utført hos mennesker indikerer at hypertensjon eller blodtrykkssaltfølsomhet er assosiert med endringer i nyreregional vevsoksygenering og energi- og substratmetabolisme, spesielt aminosyremetabolisme. Energi- og substratmetabolisme kan bidra til effekten av sjeldne og vanlige genetiske varianter på blodtrykket hos mennesker.
Nyremetabolisme i dyremodeller av hypertensjon.Dyremodeller er essensielle for hypertensjonsforskning siden det ikke er mulig å modellere blodtrykksreguleringen tilstrekkelig med noe in vitro-eksperimentelt system44. Nyremetabolisme har blitt studert i flere dyremodeller av hypertensjon, spesielt den Dahl saltsensitive (SS) rotten og den spontant hypertensive rotten (SHR). SS-rotten er den mest brukte genetiske modellen for human saltsensitiv hypertensjon31. SS-rotter viser en rask og progressiv økning av blodtrykket i løpet av dager etter eksponering for en diett med høyt saltinnhold. Nyrene, inkludert nyremargen, spiller en viktig rolle i utviklingen av saltindusert hypertensjon hos SS-rotter45,6.SHR viser gradvis og spontan økning i blodtrykket med alderen.
Metabolske veier er fremtredende funn av globale, agnostiske analyser av nyrene fra dyremodeller av hypertensjon, lik funn fra humane nyrebiopsier med hypertensiv nefrosklerose. RNA-seq-analyse av den ytre nyrene medulla identifiserte ni veier som ble endret mellom SS-rotter på en diett som inneholder 0,4 prosent salt og etter syv dager på samme diett som inneholder 4 prosent salt4. Syv av de ni banene var involvert i aminosyremetabolisme, og en annen var peroksisomproliferatoraktivert reseptor (PPAR) signalering, som er en potent regulator av cellulær metabolisme. En annen RNA-seq-analyse av nyrenes ytre medulla som sammenlignet SS-rotter på 0.4 prosent saltdietten og etter 14 dager på 4 prosent saltdietten identifiserte åtte veier som inkluderte PPAR-signalering og fem veier involvert i aminosyremetabolismen47 .
Oksygenmetabolisme og mitokondriell bioenergi.Nyrehypoksi kan forekomme ved hypertensjon og bidra til utvikling av hypertensiv nyreskade8. Om endringer i oksygenmetabolismen i nyrene bidrar til utvikling av hypertensjon er mindre klart. Renal oksygenmetabolisme er endret i SHR9,50. Renal indre medullær blodstrøm reduseres ved prehypertensiv SHR51. PO2 er betydelig lavere i de ytre kortikale proksimale og distale innviklede tubuli, men ikke i de efferente arteriolene til SHR sammenlignet med normotensive Wistar Kyoto (WKY) rotter52. Nyrer av SHR viser en kraftig reduksjon i oksygenutnyttelseseffektiviteten med betydelig høyere oksygenforbruk for en enhet av tubulær natriumreabsorpsjon-2. Nitrogenoksid (NO) kan redusere oksygenforbruket ved å hemme flere mitokondrielle enzymer, inkludert aconitase, elektrontransportkjedekomplekser I og Il, og cytokromoksidase53. Stimulatorer av endogen NO-produksjon reduserer nyrekortikalt oksygenforbruk mer fremtredende i WKY enn de gjør i SHR5. Denne forskjellen mellom SHR og WKY kan elimineres av superoksydfangerens tempo. Basal oksygenforbruk, ATP-syntesekoblet oksygenforbruk, og maksimal respirasjon og reserverespirasjon er høyere i nyreproksimale tubuliceller i primærkultur fra SHR55. Behandling med dikloracetat, en hemmer av pyruvatdehydrogenasekinase, øker pyruvatdehydrogenaseaktivitet og systolisk blodtrykk hos 3-4 uker gamle SHR- og WKY-rotter55.
SS rats exhibit elevated reabsorption activities in the tubular loop that includes the thick ascending limb, which may contribute to the impaired pressure natriuresis in SS rats56,57 High-salt diet decreases cell surface Na+-K+-2Cl- cotransporter (NKCC2)expression and furosemide-sensitive oxygen consumption, an index of NKCC2-sensitive sodium reabsorption, in the thick ascending limb of salt-resistant (SR)rats but not in SS rats58, Renal medullary blood flow is decreased in SS rats within a few days after the start of a high-salt diet59,60. Mitochondrial alterations have been reported in the kidneys of SS rats （Fig. 2）. Longer mitochondria （>2μm）, som kan indikere sunnere mitokondrier, utgjør en betydelig mindre del av mitokondrier i medullære tykke opstigende lemmer av løkken til Henle, men en større andel i proksimale tubuli, hos SS-rotter sammenlignet med salt-ufølsomme konsomiske SS.13BN-rotter og Sprague-Dawley (SD)rats6l. Disse endringene skjer før utviklingen av betydelig hypertensjon og åpenbar nyreskade. Oksygenforbruksraten for intakte medullære tykke ascenderende lemceller og tilstand 3 respirasjon av mitokondrier isolert fra den ytre nyrene medulla er lavere hos SS-rotter enn hos SS.13BN-rotter matet med en 8 prosent NaCl-diett i 7 dager62. Proteomisk analyse av mitokondrier isolert fra medullære tykke stigende lemmer identifiserte flere proteiner som forskjellig uttrykt mellom de to rottestammene2, ATP-innhold i mitokondrier isolert fra nyrebarken eller medulla er
lignende mellom SS- og SS.13BN-rotter på en 0,4 prosent saltdiett, mens mitokondriell membranpotensial og ATP-produksjonshastighet er lavere hos SSrats63. Behandling med en 4 prosent NaCl-diett i 7 eller 21 dager resulterte i lavere forhold på ATP/ADP, GTP/GDP og NADH/NAD pluss i glomeruli, men ikke det kortikale vevet, til SS-rotter4. Disse studiene antyder at strukturelle og funksjonelle endringer kan forekomme i mitokondrier i nyrene i hypertensjonsmodeller. Endringer i renal oksygenmetabolisme eller mitokondriell bioenergetikk kan føre til endringer i nivået av substratmetabolske mellomledd, som igjen påvirker blodtrykksreguleringen, som diskutert i senere deler av denne artikkelen. Endringer i renal oksygenmetabolisme og mitokondriell bioenergetikk kan også føre til endringer i produksjonen av reaktive oksygenarter (ROS) (fig. 2). Overdreven ROS, spesielt superoksid og hydrogenperoksid, er tilstede i nyrene til dyremodeller av hypertensjon og kan bidra til utviklingen av hypertensjon gjennom flere mekanismer, for eksempel redusert NO-biotilgjengelighet6.65, NADP(H)oksidase er oppregulert og ROS-rensende enzymer superoksiddismutase og katalase er nedregulert i nyrene til SS-rotter på en diett med høyt salt{12}}. I mitokondrier kan elektron "lekkasje" fra elektrontransportkjeden føre til en en-elektron reduksjon av O2 og generering av superoksid69-71. Mitokondriell ROS kan bidra til utvikling av hypertensjon og mitokondriemålrettede antioksidanter kan dempe hypertensjon72-76. Frakoblingsproteiner (UCP) tillater protonlekkasje tilbake over den indre mitokondriemembranen uten å generere ATP og kan redusere oksygenutnyttelsen for ATP-produksjon og øke oksygenforbruk. Mus null for den redokssensitive chaperone DJ-1 viser hypertensjon og oppregulering av renal UCP2-uttrykk. UCP2 knockdown ved nyre subkapsulær infusjon av et siRNA demper hypertensjon og øker serum NO-metabolittnivåer i disse musene77. Hvordan endringene i renal oksygenmetabolisme og mitokondriell bioenergetikk i hypertensive dyremodeller kan endre mitokondriell ROS-produksjon gjenstår å undersøke.
TCA-syklusen.Proteomisk analyse av nyrebarken og medulla identifiserte fumarase som et av proteinene som viste de mest betydelige forskjellene i uttrykk mellom SS- og SS.13BN-rotter26. Fumarase konverterer fumarat til L-malat i TCA-syklusen. Genet som koder for fumarase, Fh, inneholder en nukleotidforskjell mellom SS-allelen og BN-allelen som resulterer i tilstedeværelse av lysin i aminosyreposisjon 481 i SS-rotter og glutaminsyre i BN- og SS-13BN-rotter78. Til tross for en tilsynelatende kompenserende økning i fumarase-overflod hos SS-rotter, er total fumaraseaktivitet i nyrene betydelig lavere hos SS-rotter sammenlignet med SS.13BN-rotter78,79. Transgen overekspresjon av fumarase hos SS-rotter demper saltindusert hypertensjon80. Nedbrytningen av nyrefumarase hos SD-rotter ved bruk av et siRNA levert direkte inn i nyremarven forverrer saltindusert hypertensjon80. Intravenøs infusjon av en fumarat-forløper hos SS.13BN-rotter resulterer i et fumaratoverskudd i nyremargen som er sammenlignbart med det som sees hos SS-rotter og forverrer signifikant saltindusert hypertensjon hos SS.13BN-rotter78. Renal medullær H2O2 bidrar til utvikling av saltindusert hypertensjon hos SS-rotter81. Fumarat øker nivåene av H2O2 i nyremargen in vivo og dyrkede humane nyreepitelceller in vitro, hvis mekanisme forblir uklar78,82. NADPH-oksidase-avledet ROS kan nedregulere fumarase og øke fumarat i museglomeruli83, og potensielt danne en ond sirkel mellom fumarat og ROS.
L-malat omdannes til oksaloacetat av malatdehydrogenase. Oksaloacetat kan kombineres med acetyl-CoA for å danne sitrat i TCA-syklusen, men kan også omdannes til aspartat via aspartattransaminase. Aspartat kan kombineres med citrullin av argininosuccinatsyntase for å danne argininosuccinat, som omdannes til L-arginin og fumarat av argininosuccinatlyase. L-arginin er substratet for NO-syntase (NOS) for generering av NO og citrullin. Renal NO beskytter mot utvikling av hypertensjon gjennom sin vasodilaterende effekt samt direkte hemming av natriumreabsorpsjon ved flere nefronsegmenter84,85. L-arginin, gitt systemisk eller direkte inn i nyrenes interstitium, demper hypertensjon betydelig hos SS-rotter86,87. Aspartat-, citrullin-, L-arginin- og NO-nivåer er redusert i nyrene til SS-rotter sammenlignet med SS.13BN-rotter79. Oralt tilskudd med L-malat eller aspartat hos SS-rotter reverserer reduksjonen av disse metabolittene i nyrene og svekker saltindusert hypertensjon79. En heterozygot mutasjon i Nos3 som resulterer i haploinsuffisiens av eNOS forverrer hypertensjon og nyreskade hos SS-rotter. Transgen overekspresjon av fumarase hos disse rottene øker NO og forholdet mellom L-arginin/citrullin i nyrenes ytre medulla og opphever hypertensjon og nyreskade som kan tilskrives Nos3 heterozygot mutasjon88. I tillegg demper oral malattilskudd høysaltindusert økning av H2O2 og lipidperoksidasjon i nyremargen til SS-rotter82. Disse funnene tyder på at fumarase-insuffisiens hos SS-rotter kan bidra til disposisjonen for å utvikle saltsensitiv hypertensjon ved å redusere NO og øke H2O2 i nyrene (fig. 2). Hos salt-ufølsomme mennesker eller dyr kan en diett med høyt saltinnhold fremkalle adaptive responser i nyremetabolismen som forhindrer utvikling av hypertensjon. Eksisterende defekter hos saltsensitive individer, som fumarase-mangel, kan hindre slike adaptive responser på høyt saltinntak, noe som resulterer i utvikling av hypertensjon.
Andre TCA-sykluskomponenter i nyrene kan også være inwolved i reguleringen av blodtrykket. Intravenøs injeksjon av succinat i rotter og mus induserer hypertensjon via aktivering av renin-angiotensin-systemet, og denne responsen er opphevet i mus med GPR91-mangel9. Aktiveringen av succinatreseptor GPR91 kan utløse reninfrigjøring fra macula densa-celler i den distale kronglete tubuli,91.Sirkulerende succinat er assosiert med forhøyet blodtrykk i SHR92. Suksinatøkninger i plasma, men ikke i nyremargen til SS-rotter, sammenlignet med SS,13BN-rotter78,93 DNA-metylering og demethyering i nyremargen er inwolved i utviklingen av hypertensjon hos SS-rotter,95.DNA-demetylering katalysert av ti -eleven translokase krever a-ketoglutarat. Sirkulerende sitrat kan være en betydelig energikilde i nyrene21. Til tross for disse fremskrittene, gjenstår den nøyaktige rollen til disse TCA-syklus-mellomproduktene i nyrene i utviklingen av hypertensjon å undersøke. Karbohydratmetabolisme. Den proksimale tubuli har normalt lav, om noen, glykolytisk aktivitet2325. Imidlertid viste proksimale tubuliceller i primærkultur fra SHR en høyere ekstracellulær forsuringshastighet enn celler fra WKY-rotter, noe som tyder på forhøyet glykolytisk aktivitet og kapasitet i SHR?5. Laktatnivåer i nyrekortikalt homogenat er litt høyere i SHR enn WKY5. Flere metabolitter og enzymer i glykolyse- og pentosefosfatveiene til glukosekatabolisme, inkludert 3-fosfoglyserat, 6-fosfoglukonat og ribulose-5-fosfat, er forhøyet i nyrene til SS-rotter en høysalt diett(fig.2)2 prosent 6. Pentosefosfatbanen produserer NADPH fra NADP. NADPH/NADP-forholdet er høyere hos SS-rotter som får en diett med høyt saltinnhold6. NADPH er en begrensende faktor for aktiviteten til NADPH-oksidase som produserer superoksid, og 6-fosfoglukonatdehydrogenase kan samhandle direkte med NADPH-oksidasekomplekset97-9.
Metylglyoksal (MG) kan produseres som et biprodukt av glykolyse. MG kunne reagere med lysin-, arginin- og cwsteinrester av proteiner for å danne irreversible avanserte glykeringssluttprodukterl{{0}}. Plasma- og nyrenivåer av MG og nyrenivåer av MG-induserte avanserte glykeringssluttprodukter var høyere i SHR enn WKY rats101.MG øker blodtrykket og forverrer nyreskade og oksidativt stress hos SS-rotter på en 1 prosent NaCl-diett, og disse effektene ble dempet av angiotensin II-reseptorblokkeren candesartan102. Høye plasmanivåer av insulin kan bidra til hypertensjon ved å stimulere renal tubulær natriumreabsorpsjon103104.SS-rotter viser tegn på insulinresistens105. Hvorvidt denne insulinresistensen bidrar til natriumretensjon eller hypertensjon hos SS-rotter er ikke klart. Fastende plasmaglukose- og plasmainsulinnivåer, mRNA-nivåer av nyrenes insulinreseptor og insulinbindingsparametere er like mellom SS- og SR-rotter som mates enten med lav- eller høysaltmat105,106. Spesielt syntes ikke mekanismene som ligger til grunn for insulinresistens hos SS-rotter å involvere kanonisk insulinsignalering.0.
Aminosyremetabolisme. Systemiske endringer i aminosyrenivåer er assosiert med hypertensjon og væske- og natriumhomeostase. Lavere plasmanivåer av et stort antall aminosyrer ble observert hos en gruppe unge hypertensive menn sammenlignet med kontroll6. En kombinert behandling av en diett med høyt saltinnhold med saltvannsdrikking hos mus forårsaker store endringer i energi- og substratmetabolismen i leveren og skjelettmuskulaturen, inkludert aminosyrekatabolisme i muskelen. SS-rotter viser betydelige endringer i plasmaaminosyrenivåer og skjelettmuskulatur. aminosyremetabolisme sammenlignet med SS.13BN-rotter eller som svar på en diett med høyt saltinnhold, spesielt glycin-, serin- og threonmetabolisme og aln ine-, 3partat- og glutamatmetabolisme9109.Serumnivå av metabolitt, inkludert flere aminosyrer og TCA-syklus intermeditter, har blitt rapportert til Shgwy circdian yriatign pattems som kan være knyttet til SHR og WKY rotter-10.
Renalmetabdisme av flere aminosyrer kan bidra til utvikling av hyperkensjon ved å påvirke mekanismer for reultoriske mekanismer. Forholdet mellom disse aminosyrene og nyreenergimetabolismen er i stor grad ikke et aminohjelpemiddel, med unntak av glutamin, som ikke er en nøkkelkilde til energi i nyrene Det er imidlertid posibke at aminosyrer brukes som drivstoff i nyrene når nyremetabolske abnormiteter oppstår. Den antihypertensive effekten av L-arginin, sannsynligvis gjennom å øke NO-produksjonen, er veletablert i dyremodeller. NO-produksjon og endotelial NOS-ekspresjon er redusert i SHR sammenlignet med WKY'Ill-ll3. Perinatalt kosttilskudd med Larginin og antioksidanter reduserer blodtrykket i SHRl14. L-arginin abone, kan imidlertid ikke svekke hypertensjon i SHR87,15 .Renal kevel af Larginine og NO er lavere hos SS rotte79. NOS-aktiviteten i den ytre nyremargen er lavere hos SS-rotter med SS13N-rotter etter seks uker med en høy-saltdief.Aktiviteter av nevronale NOS er lavere i SS-rts enn SR-rotter etter pelsvesker med høy-a dicl6.Larginin, administrert gjennom nyre medulær intersitiell infusjon*6, intravenøs infusicnl17,1,intraperitaneal injeksjon37 eller oral plementasjon37I3i3, øker gReratbn av NO og svekker stntielt hypertensjon i SS rt.
Renal L-arginin kan komme fra den endosenøse syntesen i nyrene og sirkulerende larginin. Sirkulerende L-arginin kommer hovedsakelig fra intestinal absorpsjon av proteinavledet L-arginin og fritt L-arginin i maten. Endogent L-arginin syntetiseres hovedsakelig i lever og nyrer gjennom ureasyklusen. Larginin syntetisert i leveren når ikke den systeriske sirkulasjonen effektivt på grunn av den høye aktiviteten av hepati arginase2212. Den nedre kevelen av nyre-larginin hos SS-rotter kan delvis skyldes fumarase-insuffisiens og den påfølgende reduksjonen av L-arginin-regenerering fra citrullin og aspartat tidligere, som dixcus i denne artikkelen (Fi 2). L-arginin-transpart, som kan hemmes komditivt av L-lysin, ser ut til å være invdlvd i angiotensin Ⅱ-indusert nyrekortikal vsokonstriksjon hos SD-rotter og kow nyre NO-bioavai. Lydighet i SHRI24 Sitrulin og aspartat er substratene for endogen L-argininsyntese i kilen. Citrullin er en ikke-essensiell aminosyre som hovedsakelig stammer fra intestinal glutaminnedbrytning. Leveren tar ikke opp citrullin23-2, men nyrene kan ta opp citrullin som inneholder citrullin og omdanne det til L-arginin. Argininaucdinate syntase er et hastighetsbegrensende enzym i citruine-NO gdk.ad er cmescn og aktivitet kan induseres av citrulin-2.Citrullin forbedrer renal NO-kevel og demper hypertensjon hos SS- og SHR-rotter71213,metabolismen av glycin, glutmat og cystein kan påkalles i utviklingen av hypertensicn ved å påvirke homeostsen av glutathicne (GSH, en viktig antioksidant, og glutation disulid (GSSG) (fig 2). Syntesen av GSH gjenopptas av cysten aval og GSH/GSH/ GSSG feedhud inhbition131.Cystein, delvered x dens stabile analog N-acetyl Gyteine, har antihypertensive effekter i mennesker og dyremodeller og kan virke direkte eller gjennom er storesg form GSH for å redusere oksidativt stressl32.Levek av glycin og glutamat i kocompar SS er med SS1sEN 2. Forholdet mellom GSH/GSSG er lavere i nyrene, spesielt nyremedulen, av SS rt sammenlignet med Ss13EN2. Glutation rductase h downreguhkd og ghutation peroxidase upregu-hzd i th e kkneys of SS rts onahigh-ah de(9 prosent
Nyrene påvirker kroppen til en annen gyseinrelatert aminosyre, taurin, ved å regulere tubulær reabsorpsjon av taurin3. Taurin gir hypertensjon hos mennesker og flere dyremoder, inkludert SSrats og SHR34-B7. Taurin reduserer akatiye stress og hever kaikrein i nyrene. Katedaminer, inkludert doparrin, naradrenalin og adrenalin, spiller en betydelig rolle i å regulere nyrehemodynamikk, renal tubulær transport og blodtrykk Ctchol. miner er metabolske produkter av aminosyren tyrosin. Renale proksimale tubulker og passivt det distale nefronet kan ta opp tyroinproduktet 3A-dihydroksyfenylanin og omdanne det til dopamin13.
Urin-likvelk av BAIBA, anonproteinaminosyre produsert av katabdi-metabolisme av tymin eller forgrenet aminosyre, er i vers korrelert med systolisk blodtrykk hos mennesker på lav- og hish-gdium-inntak a5 diskutert tidligere i tiartilc卫. BAIBA sgnificnth attenute slt-indusert hypetensjon i SS rotte33. Alnin-gyaxyt amino-transferase-2(AGXT2) er et av enzymene som er involvert i metabolismen av BAIBA AGXT2 kan også redusere asymmetrisk dimetylarginin, en endogen hemmer av NOS AGXT2 knockout-mus som viser økt asymmetrisk dimetylrginin og redusert NO og utvikle hypertensjon 35 . Behandling av SS-rotter med en høy-al diett nedregulerer valin og en annen branched.dhain aminoacil leuin i glamneralf.
Mengden og mengden av protein i kosten påvirker utviklingen av hypertensjon47]4Kl. det gjenstår å undersøke om endringer i nyremetabdisme, inkludert aminosyremetbolisme, bidrar til effekten av dictary protein og utviklingen av hypertensjon. Lipid mekboisme. Fedme kan bidra til utviklingen av hypertensjon ved å påvirke nyrefondet gjennom aktivering av det sympatiske nervesystemet og renin-angjotensin-adosteronsystemet 2. Overvekt er assosiert med abnormiteter i bioenergetikk i flere argn-systemer, og oksidasjon av fettsyrer,a mjor drivstoff for nyrene, har vært involvert i utviklingen av nyreskade. Imidlertid er utviklingen av renal bhioe-nergetisk metabolisme av lipid i utviklingen av hypertensjon svært uklar. Kjødtrykk, ranalt vevsinnhold av triglyserider og lipiddråper i tubulære celler er større hos Otsuka Long-Evans Tdkushima fete rotter enn Long-Evans Tokushima Otula rt. Behandling med en clciumkanalblokker, benidipin, en angiotensin type 1-reseptor Hoder, lasartan, dectcaws blodtrykk, reduserer ipidakkumulering i nyrene, og øker uttrykket av karnitin palmitoyltranserase-]43.Alport syndrom mus utvikler hypartensian og exrol. , dynamin-3 og LDL-reseptoroppregulering, og defekt mitchondra i nyretubuli4. Oscopontie gne dcktion teduserer nyreuttrykk av dynamin-3 og LDL-reeptoe og senker blodtrykket hos mus med Alparts syndrom44.
En høy-slt bidro til en reduksjon i serumnivået i ketonkroppen -hydroksybuyrat hos fastende Ss-rotter. Ernæringsmessig supplanentering av -hydroksybutyratforløper,1.3-butandid, tienete rcnal inlmmnation og hypertensoe hos SS-rotterM5, Det har blitt antydet at kardiovaskulære og renale fordeler av wodiulucow cotransporter 2(SGLT2inhibitorse kan være en del av skiftene. i mvcardial og renal brenselmetabdisme fra ft og glukoseoksidasjon til keton bolie.Det er ufarlig om amy sch shft er relevant for den blodtrykkssenkende effekten av SGLT™-hemming Ikke-energetisk mdabolisme av lipider i nyrene produserer flere metabolitter som spiller viktige roller i reguleringen av blodtrykk gjennom deres effekter på nyrehemodynimier og tubulær transport. 'Disse metabolittene inkluderer cytokrom P450-metabolitter av arakidonsyrer 20-hydroksyeicosatetraensyre og epoksyikosatriensyrer, syklooksygenase-metabolitter I, pros-tagland, e-pros-tagland og e-pros-tagland. A2 og lipoksygenasemetabolitter leukotriener, hydroksyeikosatetraensyrer og lipoksiner. e av disse metabolittene i utviklingen av hypertensjon har blitt gjennomgått andre steder147–149.
Oppsummering og perspektiverOppsummert har nyere studier ført til flere viktige fremskritt i vår forståelse av rollen til nyreenergi og substratmetabolisme i utviklingen av hypertensjon (fig.3). For det første kan flere sjeldne og vanlige genetiske varianter som påvirker blodtrykket hos mennesker gjøre det ved å påvirke energi- eller substratmetabolismen. For det andre er hypertensjon eller blodtrykkssaltfølsomhet assosiert med endringer i oksygenering av nyrevev og substratmetabolisme, spesielt aminosyremetabolisme, i både mennesker og veletablerte dyremodeller. For det tredje kan nyreenergi og substratmetabolisme påvirke utviklingen av hypertensjon via en rekke mekanismer, noen uventede. For eksempel kan TCA-syklusenzymer eller mellomledd påvirke hypertensjon ved å endre nivået av aminosyrer, NO eller ROS eller binding til foreldreløse reseptorer78,7989.Nyreenergi og substratmetabolisme er nært knyttet til nyrehemodynamikk og tubulær transport. Endringer i renal tubulær transport eller hemodynamikk kan endre energibehov eller oksygentilførsel, og føre til endringer i nyreenergimetabolismen. Nye bevis gjennomgått i denne artikkelen tyder på at det motsatte også kan forekomme (fig. 3). Det vil si at endringer i nyreenergi og sub-stratmetabolisme kan påvirke renal tubulær transport og hemodynamikk og dermed reguleringen av blodtrykket og utviklingen av hypertensjon. Disse endringene i nyreenergi og substratmetabolisme kan skyldes iboende abnormiteter, inkludert genetiske defekter, nyrenes forsøk på å reagere på miljøbelastninger, som høyt saltinntak, eller en kombinasjon av interne og eksterne faktorer. Endringene i nyreenergi og substratmetabolisme kan møte energibehovet, men forstyrre reguleringsmekanismer, som NO-nivåer og redoksbalanse, noe som resulterer i dysregulering av renal tubulær transport og hemodynamikk og utvikling av hypertensjon. Det er en spennende mulighet at nyreenergi og substratmetabolisme kan påvirke blodtrykket gjennom mekanismer som ikke er avhengige av bioenergetikk alene.
Grundig undersøkelse av reguleringsmodellen vist i Fig.3 krever samordnet innsats fra fysiologer, biokjemikere, genetikere og beregningsbiologer og en molekylærsystemmedisinsk tilnærming94.150.151. Fremover vil det være av primær betydning å bedre forstå in vivo metabolske profiler og dynamikk i nyrene og nefronsegmentene til dyr og mennesker, og undersøkelse av genetiske og miljømessige faktorer som fører til utvikling av hypertensjon ved å påvirke disse metabolske prosesser kan bidra til å identifisere pro-hypertensive regulatoriske dysfunksjoner som skyldes slike metabolske abnormiteter. Til syvende og sist vil det være viktig å undersøke om målretting av disse metabolske abnormitetene kan representere en fordelaktig terapeutisk tilnærming for visse undergrupper av hypertensive pasienter. Nyere studier har begynt å kaste lys over disse spørsmålene, men studiet av rollen til nyreenergi og substratmetabolisme i utviklingen av hypertensjon er fortsatt et stort sett åpent felt. Flere spennende forskningsområder gir ytterligere muligheter til å utforske rollen til renalenergi og substratmetabolisme i hypertensjon (fig. 3). Overvekt, diabetes og andre systemiske metabolske forstyrrelser er nært knyttet til hypertensjon. Nye behandlinger for diabetes, som SGLT2-hemmere, har betydelige blodtrykkssenkende effekter52. Endringer i tarmmikrobiotaen har også vist seg å påvirke blodtrykket53. Det ville være interessant å forstå hvordan brede metabolske forstyrrelser hos pasienter med systemiske metabolske forstyrrelser eller endret tarmmikrobiota kan involvere nyreenergi og substratmetabolisme og om nyremetabolismen kan spille en rolle i utviklingen og progresjonen av hypertensjon i disse. pasienter.