Reno-beskyttende effekter av nøytral CB1 reseptorantagonister AM6545 og AM4113 på metabolsk syndrom

Ansvarlig: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-post:audrey.hu@wecistanche.com

DEL II.: Interferens med TGFβ1-mediert betennelse og fibrose ligger til grunn for reno-beskyttende effekter av CB1-reseptornøytrale antagonister AM6545 og AM4113 i en rottemodell av metabolsk syndrom

Basma G.Eid, Thikryat Neamatallah, Abeer Hanafy, Hany M.El-Bassossy &et al.

Abstrakt

Rollen som cannabinoidreseptorer i nefropati får mye oppmerksomhet. Denne studien undersøkte effekten av to nøytrale CB1-reseptorantagonister,AM6545ogAM4113, på nefropati forbundet medMetabolskesyndrom(Mets). Mets.Metabolskesyndrom) ble indusert hos rotter ved høy fruktose høysaltfôring i 12 uker.AM6545, den eksterne, stille antagonisten ogAM4113, ble den sentrale nøytrale antagonisten administrert i løpet av de siste 4 ukene. På slutten av studien ble det samlet inn blod- og urinprøver for biokjemiske analyser mens nyrene ble utskilt for histopatologisk undersøkelse og transformering av vekstfaktor-beta 1 (TGFβ1) måling. Mets.Metabolsk syndrom) var forbundet med forverret nyrefunksjon som indikert av forhøyet proteinuri og albuminutskillelsesrate. Begge forbindelsene hemmet like mye den forhøyede proteinuri- og albuminutskillelsesraten, samtidig som de ikke hadde noen effekt på kreatininclearance og blodtrykk. I tilleggAM6545ogAM4113lindret den observerte hevelsen og inflammatoriske celler infiltrasjon i forskjellige nyrestrukturer. DessutenAM6545ogAM4113lindret de observerte histopatologiske endringene i nyrestrukturen til Met-rotter. Mets.Metabolskesyndrom) var forbundet med en ti ganger økning i urin urin urinsyre mens begge forbindelsene blokkerte denne økningen. DessutenAM6545ogAM4113fullstendig forhindret kollagenavsetningen og det forhøyede uttrykket til TGF1 sett i MetS.Metabolskesyndrom) dyr. Til slutt,AM6545ogAM4113, har reno-beskyttende effekter ved å forstyrre TGFβ1-mediert nyrebetennelse og fibrose, via perifer virkning.

Søkeord:Metabolskesyndrom; cannabinoider;AM6545;AM4113; nyre; rotter

cistanche fordeler: behandling av nyresykdommer

KLIKK HER FOR Å SKILLE I.

3. Diskusjon

Utviklingen av nefropati er en alvorlig komplikasjon av MetS.Metabolskesyndrom) som for tiden øker over hele verden.AM6545ogAM4113er begge nøytrale antagonister for CB1-reseptoren, som har vist seg å være hyperaktivert i MetS.Metabolskesyndrom) [27]. I denne studien har vi undersøkt effekten av disse legemidlene på MetS.Metabolskesyndrom)-indusert nefropati. Økt risiko for å utvikle nyresykdom i MetS.Metabolskesyndrom) er godt dokumentert [6-8]. Vi har nylig vist at åtte uker med høy fruktose og høysaltlasting hos Wistar-rotter var tilstrekkelig til å indusere en tilstand av MetS.Metabolskesyndrom) manifestert ved fedme, hyperinsulinemi, hyperurikemi og dyslipidemi [28]. Videre har vi vist at forbehandling av disse dyrene med entenAM6545ellerAM4113forårsaket en lindring av den utvikledeMetabolskesyndrom. Dette ble demonstrert ved hemming av insulinresistens, redusert kroppsvekt, antidyslipidemisk, antihyperuricemic samt antiinflammatoriske handlinger. Vi har vist at området under kurven av den orale glukosetoleransetesten etter en muntlig utfordring av glukose var høyere iMetabolskesyndrom-gruppen i forhold til kontrollene. Effekter på blodsukkernivået ble ameliorert etter entenAM6545ellerAM4113administrasjon [28]. Videre har studier av medlemmer av vår gruppe vist at bådeAM6545ogAM4113redusere matinntaket hos gnagere og dermed kan være nyttig i behandlingen av fedme [22,29].

Den høy fruktose høysaltmodellen av MetS.Metabolskesyndrom) ble vist å indusere morfologiske endringer i nyrene og markert høyde i nyreskademarkører [10]. I den nåværende studien har vi funnet ut at MetS.Metabolskesyndrom) rotter hadde en økt endocannabinoid tone som vist av forhøyede anandamid og 2-AG mengder i nyrene. Derfor antok vi at bruk av CB1-antagonisteneAM6545ogAM4113kan lindre den forbedrede tonen og ameliorate nyrefunksjonelle parametere. Selv omMetabolskesyndromrotter hadde betydelig høyere blodtrykk sammenlignet med kontrollrotter, var administreringen av ingen avAM6545ellerAM4113hadde ingen ytterligere effekt på blodtrykket i den nåværende modellen. Dette er i samsvar med en nylig publisert studie av medlemmer av gruppen vår, som rapporterte atAM6545forårsaket ingen endring i blodtrykket da det ble gitt til streptozotocininduserte diabetikermus [30]. Noen studier har rapportert at blokkering av CB1-reseptorer systemisk forbedret blodtrykket hos hypertensive, insulinresistente og overvektige rotter [31,32]. Effektene avAM6545ogAM4113blodtrykk og kardiovaskulærsystemet er et område som krever videre undersøkelse. Funnene i studien vår og Barutta et al. (2018) tyder på atAM6545ogAM4113kan produsere sine effekter på nyrene uavhengig av blodtrykk [18].

cistanche tubolosa ekstrakt: forbedre nyrefunksjonen

I den nåværende studien viste vurdering av nyremorfologi at ubehandlet MetS(Metabolskesyndrom) rotter viste dystre, rørformede og stromale skader i nyrebarken. I henhold til dette tilskrev Alderson et al. (2004) den forstørrede glomerulien som ble funnet i vår studie til strukturelle og funksjonelle tilpasninger. Dette fører til slutt til hyperfiltrering i nephrons og rapporteres ofte i fokal segmental glomerulosklerose [33]. I tillegg var det flere glomeruli som viste atrofi og forstørret kapsulær plass. Dette er i samsvar med andre studier, som har klassifisert denne glomerulus som krympet og sklerotisk [34].

Denne studien så også på effekten på PCT, spesielt de rørformede cellene. Det er her fruktosetransportører (GLUT-2 og GLUT-5) finnes, samt stedet der enzymet keto kinase uttrykkes. Ketokinase har blitt rapportert som et stort enzym i fruktosemetabolismen [35]. Utvidelsen av tubuliene og cytoplasmatisk vakuolasjon var i samsvar med tidligere funn, som fant at kronisk tubulointerstitiell nefropati fører til dannelse av cyster og dilatasjon av cortex tubules [34]. Kanskje infiltrasjonen av celler rapportert i denne studien representerer en mekanisme som nyrene forsvarer seg selv og raskt fjerner nekrotisk vev. I tillegg er det en stopp i sirkulasjonen på grunn av overbelastning, noe som til slutt øker blodkapillærens permeabilitet og forårsaker ekstravasasjon av røde blodlegemer. Videre er fruktose kjent for å forårsake betennelse i rotte nyrevev samt å stimulere betennelse i endotelet[36].

I den nåværende studien var det en overflødig tilstedeværelse av kollagenfibre i MetS.Metabolskesyndrom) rotter. Dette er i samsvar med andre funn som tyder på at kollagenfiberakkumulering er tilstede hos pasienter som har protein urea. De rapporterte også at dette er klassisk sett hos pasienter med glomerulosklerose og kan føre til glomerulær degenerasjon. Videre ble det rapportert at svært få glomerulære kapillærer ble funnet i sklerotiske lesjoner, med kollagenavsetning og akkumulering av mesangial matrise [37]. CB1 reseptoraktivering ble tidligere vist å påvirke nyrefibrogenese [38]. I samsvar med denne forestillingen, MetS.Metabolskesyndrom) rotter i den aktuelle studien viste vevsfibrose i nyret stroma i forhold til kontrollrotter (figur 4). Dette ble videre forklart av den betydelige høyden i TGFβ1-nivåene (figur 5). TGFβ1 er en inflammatorisk og profibrogen cytokin, som er involvert i den patologiske prosessen med nyrefibrose [39,40]. Viktigst av alt, behandling av MetS.Metabolskesyndrom) rotter medAM6545ogAM4113signifikant redusert nyre TGFβ1 nivåer, noe som indikerer at CB1 kan være en mulig nedstrøms mediator av TGFβ1 signalering. Samlet sett er reduksjonen i TGFβ1 knyttet til reduserte inflammatoriske responser som reverserer fibrotiske responser og morfologiske nyreforandringer diskutert ovenfor, En korrelasjon ble funnet mellom AER og nivåer av TGFβ1 i nyrene hos ubehandlede dyr og hos dyr behandlet medAM6545men ikkeAM4113. Dette antyder atAM4113kan virke litt annerledes ennAM6545.

cistanche phelypaes: anti-betennelse

Et annet viktig funn er at behandling av MetS.Metabolskesyndrom) rotter medAM6545ogAM4113signifikant forbedret nyrefunksjon via reduksjon i nyrefibrose. Dette inkluderte en betydelig reduksjon i urin urin urinsyreutskillelse, albuminutskillelseshastighet og urinproteinutskillelse. Disse funnene er i samsvar med tidligere studier, noe som indikerer at CB1-blokaden med rimonabant hadde forbedret nyrefunksjonelle parametere betydelig hos overvektige fa/fa Zucker-rotter [14]. Kort sagt viste Janiak et al. (2007) at langvarig rimonabantadministrasjon forbedrer kreatininclearance betydelig, bremser proteinuriutviklingen og senker glomerulære og rørformede lesjoner alvorlighetsgrad. I den nåværende studien rapporterer vi atAM6545ogAM4113hemmet den forhøyede proteinurien og albuminutskillelsesraten mens de ikke hadde noen effekt på kreatininclearance.

Alternativt kan de terapeutiske effektene avAM6545ogAM4113antagonister i nyrefunksjon kan også skyldes korreksjon av understrekede MetS.Metabolskesyndrom) lidelse. Flere rapporter har vist at dyslipidemi, inkludert høye triglyserider og høyt serumkolesterolnivå, kan bidra til nyresykdom [41,42]. I vår forrige studie produserte CB1-blokade med begge antagonistene en markert reduksjon i serumkolesterol og triglyserider, seruminsulin, kroppsvekt, serum urinsyre og lever TNFα sammen med økte adiponektinnivåer i samme MetS(Metabolskesyndrom) rottemodell [28]. Derfor kan disse gunstige effektene indirekte bevare nyrefunksjonen. I fremtiden vil det være interessant å undersøke om disse CB1-antagonistene kan være terapeutisk nyttige ved nyresykdom som ikke er relatert til MetS.Metabolskesyndrom).

ørken cistanche fordeler: forbedre nyrefunksjonen

4. Konklusjoner

Oppsummert, CB1 reseptornøytrale antagonister,AM6545ogAM4113, hemmet den hevede proteinuri- og albuminutskillelseshastigheten uten å påvirke kreatininclearance eller blodtrykk. Vi har vist at blokaden av CB1-reseptoren med begge stoffene reverserte de histopatologiske endringene forårsaket av høy fruktose høysaltfôring i nyrevev. Videre produserte begge stoffene en betydelig reduksjon i nyreproinatorisk cytokin TGFβ1. Samlet sett indikerer disse resultatene atAM6545ogAM4113nyrebeskyttelseseffekter i dette MetS(Metabolskesyndrom) dyremodell, noe som øker håpet om deres fremtidige potensielle terapeutiske inngrep i en rekke nyresykdommer.

cistanche pulver

Referanser

1. Rochlani: Y; Pothineni, N.V.; Kovelamudi, S.; Mehta, J. L.Metabolskesyndrom: Patofysiologi, ledelse og modulering av naturlige forbindelser. Ther. Adu. Cardiovasc.Dis.2017, 11, 215-225. [Kryssref] [PubMed]

2. Grundy, S.M.Metabolskesyndromoppdatering. Trender Cardiovasc. Med.2016,26,364-373. [Kryssref] [PubMed]. Saklayen, M.G. Den globale epidemien avMetabolskeSyndrom. Curr. Hypertens. Rep. 2018,20,12. [Kryssref]

4. McCracken, E.; Monaghan, M.; Sreenivasan, S.Pathophysiology avMetabolskesyndrom. Cin. Dermatol. 2018, 36,14-20 [Kryssref]

5. Kelishadi, R.; Mansourian, M; Heidari-Beni, M.Association of fruktoseforbruk og komponenter avMetabolskesyndromi menneskelige studier: En systematisk oversikt og metaanalyse. Ernæring 2014, 30, 503-510. [Kryssref]

6.Locatelli,F; Pozzoni,P.;D el Vecchio,L. Renal manifestasjoner iMetabolskesyndrom. J.Am.Soc.Nephrol.2006,17, S81-S85. [Kryssref]

7. Palanisamy, N.; Viswanathan, P; Anuradha, C.V.Effekt av genistein, en soya isoflavon, på hele kroppen insulin følsomhet og nyreskade indusert av en høy fruktose diett. Ren. Mislykkes.2008, 30, 645-654. [Kryssref]

8. Raikou, V.D.; Gavril, S.MetabolskeSyndromkronisk nyresykdom. Sykdommer 2018,6,12. [Kryssref]

9. Prasad, G.V.Metabolic syndrom og kronisk nyresykdom: Nåværende status og fremtidige retninger. Verden J. Nephrol.2014, 3, 210-219. [Kryssref]

10. Bratoeva, K.; Stoyanov, G.S.; Merdzhanova, A.; Radanova, M.Manifestasjoner av nedsatt nyrefunksjon i fruktoseindusertMetabolskeSyndrom. Cureus 2017, 9, e1826. [Kryssref] [PubMed]

11. Alswat, K.A.; Althobaiti, A.; Alsaadi, K.; Alkhaldi, A.S.; Alharthi, M.M; Abuharba, W.A.; Alzaidi, A.A.Prevalens avMetabolskeSyndromBlant end-stage nyresykdom pasienter på hemodialyse. J. Clin. Med. Res. 2017, 9, 687-694. [Kryssref] [PubMed]

12. Amato, G.; Khan, N.S.; Maitra, R.A patentoppdatering på cannabinoidreseptor 1antagonister (2015-2018). Ekspert Opin.Ther.Patents 2019, 29,261-269. [Kryssref] [PubMed]

13. Gary-Bobo, M.; Elachouri, G.; Gallas, J.F; Janiak, P.; Marini, P.; Ravinet-Trillou, C.; Chabbert, M.; Cruccioli, N.; Pfersdorff,C.; Roque, C.; et al. Rimonabant reduserer fedme-assosiert leversteatose og egenskaper vedMetabolskesyndromhos overvektige Zucker fa/ fa rotter. Hepatologi 2007, 46, 122-129. [Kryssref]

14. Janiak, P; Poirier, B.; Bidouard, J.P.; Cadrouvele, C.; Pierre, F.; Gouraud, L.; Barbosa, I.; Dedio, .; Maffrand, J. P; Le Fur, G.; et al. Blokade av cannabinoid CB1 reseptorer forbedrer nyrefunksjonen,Metabolskeog økt overlevelse av overvektige Zucker rotter. Nyre Int.2007, 72, 1345-1357. [Kryssref] [PubMed]

15. Russell, J.C.; Kelly, S.E.; Diane, A.; Wang, Y; Mangat, R.; Novak, S.; Vintreet, D.F; Proctor, S.D.Rimonabant-medierte endringer i intestinal lipidmetabolisme og forbedret nyrevaskulær dysfunksjon i [CR: LA-cp rottemodell av prediabetiskMetabolskesyndrom. Am. J. Physiol. Gastrointest Lever Phuysiol.2010, 299, G507-G516. [Kryssref]

16. Matsuda, L.A.; Lola, S.J.; Brownstein, M.J.; Ung, A.C.; Bonner, TI. Struktur av en cannabinoidreseptor og funksjonelt uttrykk for klonet cDNA. Natur 1990, 346, 561-564. [CrossRefl [PubMed]

17. Koch, M. Cannabinoid Reseptor Signalering i Sentral regulering av fôringsadferd: En mini-gjennomgang. Front. Nevrosci.2017,11, 293. [Kryssref]

18. Barutta, F.; Bruno, G.; Mastrocola, R.; Bellini, S.; Gruden, G.Rollen som cannabinoid signalering i akutte og kroniske nyresykdommer. Nyre Int.2018, 94, 252-258. [Kryssref]

19. Chua, J.T.; Argueta, statsadvokat ;D iPatrizio, N.V;Kovesdy, C.P.; Vaziri, N.D.; Kalantar-Zadeh, K.; Moradi, H.Endocannabinoid System og nyrene: Fra nyrefysiologi til skade og sykdom. Cannabis Cannabinoid Res.2019,4, 10-20. [Kryssref]

20. Koura, Y.;Jeg chihara, A.; Tada,Y.; Kaneshiro, Y.; Okada, H; Team, C.J.; Hayashi, M.; Saruta, T. Anandamide reduserer glomerulær filtreringshastighet gjennom overveiende vasodilatasjon av sprudlende arterioler hos rotte b. J.Am. Soc. Nephrol.2004,15, 1488-1494. [Kryssref]

21. Gadde, K.M; Allison, D.B. Cannabinoid-1 reseptorantagonist, rimonabant, for håndtering av fedme og relaterte risikoer. Opplag 2006, 114, 974-984. [Kryssref] [PubMed]

22. Cluny, N.L.; Vemuri, V.K.; Kamre, A.P; Limebeer, C.L.; Bedard, H; Tre,J.T; Lutz,B.; Zimmer, A.; Parker, L.A.; Makrivannis, A.; et al. En ny perifert begrenset cannabinoidreseptorantagonist,AM6545, reduserer matinntak og kroppsvekt, men forårsaker ikke ubehag, hos gnagere. Br. J. Pharmacol.2010, 161, 629-642. [Kryssref]

23. Cluny, N.L.; Kamre, A.P; Vemuri, V.K.; Tre, J.T.; Eller, L.K.; Freni, C.; Reimer, R.A.; Makriyannis, A.; Sharkey, K.A. Den nøytrale cannabinoid CB(1) reseptorantagonistenAM4113regulerer kroppsvekten gjennom endringer i energiinntaket hos rotten Pharmacol. Biokjemi. Oppføre seg.2011, 97,537-543. [Kryssref] [PubMed]

24. Tam, J.; Vemuri, V.K.; Liu, J.; Batkai, S.; Mukhopadhyay, B.; Godlewski, G.; Osei-Hyiaman, D.; Ohnuma, S.; Ambudkar, S.V.; Pickel, J.; et al. Perifer CB1 cannabinoid reseptorblokade forbedrer kardiometabolsk risiko i musemodeller av fedme. I. Clin. Investig. 2010, 120,2953-2966. [Kryssref] [PubMed]

25. Gueye, A.B.; Pryslawsky, Y.; Trigo, J.M.; Poulin, N.; Delis, F.; Antoniou, K.; Loureiro, M.; Laviolette, S.R.; Vemuri, K.; Makriyannis, A.; et al. CB1 nøytral antagonistAM4113Beholder den terapeutiske effekten av den omvendte agonist rimonabanten for nikotinavhengighet og vekttap med bedre psykiatrisk tolerabilitet. Int. I. Neuropsychopharmacol. 2016,19,12. [CrossRefl[PubMed]