Forskningsfremgang på mekanismen for kobberioner og nyrefibrose i 2023

Kronisk nyresykdom (CKD) er unormal nyrestruktur eller funksjon forårsaket av ulike årsaker i mer enn eller lik 3 måneder. Uavhengig av årsak er CKD preget av progressivt nefrontap, mikrovaskulær skade, redusert regenerativ kapasitet, betennelse, oksidativt stress og metabolske endringer, som til slutt fører til nyresvikt og nyresykdom i sluttstadiet. Epidemiologiske studier viser at fra 1990 til 2019 økte prevalensen av CKD betydelig fra 6,7 ​​% til 10,6 %. Blant dem utviklet 10 % til 15 % av CKD-pasienter seg til nyresykdom i sluttstadiet og krevde livslang dialysebehandling, noe som brakte stor skade for samfunnet og familiene. Bringe en tung byrde [1-2]. Nyrefibrose er et vanlig patologisk trekk og endelig manifestasjon av CKD. Dens morfologiske egenskaper inkluderer glomerulosklerose, renal tubulær atrofi, interstitiell kronisk betennelse og arrdannelse. Det er forårsaket av overdreven avsetning av ekstracellulære matrikskomponenter inkludert kollagen. Til [2~3]. Forskning på nyrefibrose har alltid vært et hot spot i CKD-forskning, og mer enn 50 % av forskningen fokuserer hvert år på nyrefibrose.

Klikk til Cistanche for nyresykdom

Kobber er et essensielt spormetallelement for organismer. Som en kofaktor eller strukturell komponent av enzymer, deltar den i ulike livsaktiviteter som cellefrie radikaler, syntese av bindevev, pigmentdannelse, immunregulering og neuromedinsyntese [4 ~ 5]. Kobber har strenge absorpsjons-, distribusjons- og metabolismemekanismer i kroppen. Ekstracellulære kobberioner eksisterer i form av Cu (II) og kan binde seg direkte til den toverdige metalltransportøren 1, men disse kobberionene kan ikke direkte utnyttes av celler [6]. Det antas generelt at forskjellige celletyper har lignende kobberopptaksveier. De to reduktasene av humane prostata 6-transmembrane epitelantigener 2 og 3 er ansvarlige for å redusere Cu (II) på overflaten av pattedyrceller til Cu (I). )[7]. Deretter kan Cu(Ⅰ) binde seg til kobbertransportør 1 (CTR1) og overføres til cellen.

Tre hovedproteiner transporterer kobberioner til subcellulære organeller: (1) Superoksiddismutase 1 kobberchaperon, som kan levere kobber til SOD1. (2) Cytokrom c oksidase kobber chaperone (COX17), skytteltransport mellom cytoplasma og mitokondrier, transporterer kobber til cytokrom oksidase i to veier; man transporterer kobberioner til cytokromoksidase mangler protein 1 eller 2, begge proteinene er lokalisert på den indre membranen av mitokondrier, og de overfører kobberioner til kobber A-stedet til cytokrom c oksidase underenhet 2; det andre vil overføres til cytokrom c-oksidase-sammenstillingsproteinet, cytokrom c Oksidase-sammenstillingsproteinet kan levere kobberioner til kobber B-stedet til cytokrom c-oksidase-underenhet 1 [8]. Studier har rapportert at proteinet som transporterer kobberioner fra cytoplasmaet til mitokondriene er et uidentifisert kobberanionprotein [9]. (3) Kobbertransportør-antioksidantproteinet 1 kan motta kobberioner levert av CTR1 og transportere dem til Golgi. Kobberionene som kommer inn i Golgi gir deretter kobber til kobberenzymene lokalisert i Golgi gjennom det kobberionetransporterende ATPase-peptidet og det kobberion-transporterende ATPase-peptidet, hovedsakelig inkludert tyrosinase [10] og superoksiddismutase 3 [11], LOX[12] osv. Når det er for mange kobberioner i cellen, kan det kobberion-transporterende ATPase-peptidet/kobberion-transporterende ATPase-peptidet translokere til cellemembranen for å utvise overflødig kobberioner fra cellen og opprettholde intracellulær kobberhomeostase [13].

Kobberioner er relatert til forekomst og utvikling av fibrose i ulike organer. I en rekke forskjellige organfibrose økes kobberioner i vev. Wang et al. fant at kobberionoverbelastning forårsaket generering av mitokondrielle reaktive oksygenarter, noe som fremmer fibroserelatert genuttrykk og myofibroblastdifferensiering [14]. Kobberakkumulering i kardiomyocytt-mitokondrier induserer mitokondriell skade, frigjøring av cytokrom c og celleapoptose, noe som videre fører til hjerteskade og forverrer hjertefibrose [15]. Ved Wilsons sykdom akkumuleres kobberioner unormalt i mitokondrier. Når kobberkelatorer penicillamin eller metanectin brukes, forbedres mitokondriell struktur og funksjon betydelig, og leverfibrose lindres [16]. Plasma kobberioner øker betydelig hos pasienter med nyresvikt, noe som indikerer at kobberioner akkumuleres til en viss grad i kroppen når nyrefunksjonen er nedsatt [17]. Tilsvarende, i en rotte-diabetesmodell, kan bruk av selektive divalente kobberion-chelatorer hemme aktiveringen av unormal transformerende vekstfaktor 1 (TGF- 1) og forbedre nyrefibrose [18]. Mekanismen som kobberioner forårsaker nyrefunksjonsskade og nyrefibrose er imidlertid ukjent.

Forskningen til vår forskningsgruppe fokuserer hovedsakelig på rollen til kobberioner og deres relaterte veier i nyrefibrose. Tidligere studier fant at plasma kobberioner økte betydelig hos pasienter med nyresvikt, noe som indikerer at kobberioner akkumuleres til en viss grad i kroppen når nyrefunksjonen er nedsatt [17]. Vi har gjort en foreløpig utforskning av dette. Vi fant at i rottemodellen for nyrefibrose forårsaket av unilateral ureteral obstruksjon, var kobberinnholdet i nyrevevet betydelig økt; ekspresjonen av CTR1 ble økt i både fibrosemodeller og nyrevevet til pasienter med nyrefibrose. Lignende resultater ble funnet i TGF- 1-behandlede renale tubulære epitelceller og fibroblaster. Mekanistisk sett er oppreguleringen av CTR1 avhengig av TGF- 1-Smad3-signalveien, og resultatene av kromatin-immunutfelling viste også at Smad kan binde seg til promoteren til CTR1 i nyrefibroblaster. Forhøyet CTR1 forårsaker økt intracellulær tilstrømning av kobber. Forhøyede intracellulære kobberioner aktiverer lysyloksidase (LOX) for å forbedre tverrbindingen av kollagen og elastin, og fremmer derved nyrefibrose. Bruk av kobberionekelatoren ammoniumtetratiomolybdat eller nedregulerende CTR1 for å redusere intracellulære kobberioner kan forbedre nyrefibrose indusert av unilateral ureteral obstruksjon og hemme aktiveringen av nyrefibroblaster indusert av TGF- 1. Oppsummert aktiverer intracellulær kobberakkumulering LOX og fremmer kryssbinding av kollagen og elastin, noe som fører til økt nyrefibrose. Hemming av intracellulær kobberoverbelastning kan være en potensiell måte å redusere nyrefibrose [5]. Ved nyrefibrose er imidlertid fordelingen av intracellulære kobberioner ukjent.

17. mars 2022 publiserte en forsker en forskningsartikkel relatert til kobberdød i det beste internasjonale akademiske tidsskriftet Science [19]. Denne studien bekrefter i menneskelige celler at kobberavhengig celledød er en ny type celledød som er forskjellig fra kjente celledødsmekanismer. Når kjente celledødsmetoder (som apoptose, pyroptose, ferroptose) blokkeres, nekrose, etc.), kan kobberioner fortsatt indusere celledød. Forskerteamet kalte denne metoden for celledød - kobberdød. Forskerteamet avslørte videre mekanismen for kobberdød. Denne kobberavhengige celledøden skjer gjennom direkte binding av kobberioner til fettacylerte komponenter i trikarboksylsyresyklusen i mitokondriell respirasjon, noe som fører til aggregering av fettacylerte proteiner og påfølgende. Jern-svovelklyngeproteinene nedreguleres, og forårsaker proteotoksiske stress og til slutt celledød.

Mitokondrier er ikke bare viktige kobberreservoarer, men også de viktigste kobberutnyttende organellene i cellen. Fordi renale tubulære celler krever en stor mengde ATP for å opprettholde kroppsvæske og syre-basebalanse. Derfor er nyrene rike på mitokondrier. Tidligere studier har vist at apoptotiske tubulære epitelceller kan fremme nyrefibrose gjennom parakrine profibrotiske faktorer eller immunresponser. Apoptose er delt inn i endogene og eksogene veier, og mitokondrier spiller en sentral rolle i den endogene apoptoseprosessen til celler. Forholdet mellom kobberoverbelastning i mitokondriene til renale tubulære epitelceller og mitokondriell funksjon, celleapoptose og nyrefibrose er ikke rapportert. Rollen og reguleringsmekanismen til kobberhomeostase i mitokondrier må belyses.

Vår siste publiserte forskning viser at kobberionakkumulering påvirker aktiviteten til mitokondriell respiratorisk kjedekompleks IV, forårsaker celleskade og forverrer nyrefibrose [20]. Mitokondriell struktur kan forbedres etter behandling med TM chelatorer. Denne studien fokuserer på mitokondriell skade mediert av kobberionoverbelastning i mitokondrier, og belyser de spesifikke mekanismene som akkumulering av kobberioner i mitokondrier under fibrotiske forhold er involvert i mitokondriell strukturell og funksjonell skade, celleapoptose og nyrefibrose ved å hemme aktiviteten til luftveiene. kjedekompleks IV. Molekylære mekanismer. Samtidig utforsker denne studien den viktige rollen til den høyt uttrykte kobbertransportøren COX17 i å lindre intramitokondriell overbelastning og utvider forståelsen av den tidlige kompensatoriske mekanismen for nyrefibrose.

Selv om økte kobberioner kan forårsake ulike former og varierende grad av celleskade, er det verdt å merke seg at studier har bevist at moderat cellulær kobberdød kan lindre lungefibrose ved å hemme aktiveringen av fibroblaster [21]. Derfor er forholdet og påvirkningsmekanismen mellom kobberionoverbelastning og nyrefibrose verdt å utforske videre.

Hvordan behandler Cistanche nyresykdom?

Cistanche er en tradisjonell kinesisk urtemedisin brukt i århundrer for å behandle ulike helsetilstander, inkludert nyresykdom. Den er avledet fra de tørkede stilkene til Cistanche deserticola, en plante som er hjemmehørende i ørkenene i Kina og Mongolia. De viktigste aktive komponentene i cistanche er fenyletanoidglykosider, echinacoside og acteosid, som har vist seg å ha gunstige effekter på nyrehelsen.

Nyresykdom, også kjent som nyresykdom, er en tilstand der nyrene ikke fungerer som de skal. Dette kan resultere i en opphopning av avfallsstoffer og giftstoffer i kroppen, noe som fører til ulike symptomer og komplikasjoner. Cistanche kan hjelpe til med å behandle nyresykdom gjennom flere mekanismer.

For det første har cistanche blitt funnet å ha vanndrivende egenskaper, noe som betyr at det kan øke urinproduksjonen og bidra til å eliminere avfallsstoffer fra kroppen. Dette kan bidra til å lindre byrden på nyrene og forhindre oppbygging av giftstoffer. Ved å fremme diurese kan cistanche også bidra til å redusere høyt blodtrykk, en vanlig komplikasjon av nyresykdom.

Dessuten har cistanche vist seg å ha antioksidanteffekter. Oksidativt stress, forårsaket av ubalanse mellom produksjonen av frie radikaler og kroppens antioksidantforsvar, spiller en nøkkelrolle i utviklingen av nyresykdom. ies bidrar til å nøytralisere frie radikaler og redusere oksidativt stress, og beskytter derved nyrene mot skade. Fenyletanoidglykosidene som finnes i cistanche har vært spesielt effektive for å fjerne frie radikaler og hemme lipidperoksidasjon.

I tillegg har cistanche vist seg å ha anti-inflammatoriske effekter. Betennelse er en annen nøkkelfaktor i utviklingen og progresjonen av nyresykdom. Cistanches antiinflammatoriske egenskaper bidrar til å redusere produksjonen av pro-inflammatoriske cytokiner og hemmer aktiveringen av obligatoriske betennelsesveier, og lindrer dermed betennelse i nyrene.

Videre har cistanche vist seg å ha immunmodulerende effekter. Ved nyresykdom kan immunsystemet dysreguleres, noe som fører til overdreven betennelse og vevsskade. Cistanche hjelper til med å regulere immunresponsen ved å modulere produksjonen og aktiviteten til immunceller, slik som T-celler og makrofager. Denne immunreguleringen bidrar til å redusere betennelse og forhindre ytterligere skade på nyrene.

Dessuten har cistanche blitt funnet å forbedre nyrefunksjonen ved å fremme regenerering av nyrerør med celler. Renale tubulære epitelceller spiller en avgjørende rolle i filtrering og reabsorpsjon av avfallsprodukter og elektrolytter. Ved nyresykdom kan disse cellene bli skadet, noe som fører til skadet nyrefunksjon. Cistanches evne til å fremme regenerering av disse cellene bidrar til å gjenopprette riktig nyrefunksjon og forbedre den generelle nyrehelsen.

I tillegg til disse direkte effektene på nyrene, har cistanche vist seg å ha gunstige effekter på andre organer og systemer i kroppen. Denne helhetlige tilnærmingen til helse er spesielt viktig ved nyresykdom, da tilstanden ofte påvirker flere organer og systemer. che har vist seg å ha beskyttende effekter på leveren, hjertet og blodårene, som ofte påvirkes av nyresykdom. Ved å fremme helsen til disse organene, hjelper cistanche med å forbedre den generelle nyrefunksjonen og forhindre ytterligere komplikasjoner.

Avslutningsvis er cistanche en tradisjonell kinesisk urtemedisin brukt i århundrer for å behandle nyresykdom. Dens aktive komponenter har vanndrivende, antioksidanter, anti-inflammatoriske, immunmodulerende og regenerative effekter, som bidrar til å forbedre nyrefunksjonen og beskytte nyrene mot ytterligere skade. , har cistanche gunstige effekter på andre organer og systemer, noe som gjør det til en helhetlig tilnærming til behandling av nyresykdom.