Forskningsfremgang på regulering av NF-κB-signalvei ved aktive komponenter av tradisjonell kinesisk medisin i behandling av kneartrose

［Abstract］ KOA er endegenerativ sykdomrammer hovedsakelig middelaldrende og eldre mennesker. Dens patologiske egenskaper er leddbruskskade, marginalosteofyttdannelse og forekomsten av betennelse, etc., som vanligvis manifesteres av leddsmerter og begrenset bevegelse i klinisk praksis. Samtidig kan KOA forårsake ledddeformasjoner på grunn av dens begrensede bevegelse, noe som gjør det umulig å gå normalt, noe som forårsaker alvorlig økonomisk belastning for pasientenes familier. Tidligere studier har funnet at patogenesen av KOA er nært knyttet til betennelse og metabolismen av kondrocytter. I de senere år, med den dyptgående forskningen i inn- og utland, har det blitt funnet at signalveien for nukleær transkripsjonsfaktor-κB (NF-κB) er involvert i betennelse og metabolisme av kondrocytter, og kan forbedre benmetabolismen og benmikrostrukturen ved å regulere generering av betennelse og spredning av kondrocytter, og spiller en avgjørende rolle i forebygging og behandling av KOA. I tillegg har tradisjonell kinesisk medisin en lang historie med forebygging og behandling av KOA, enestående effekt, få uønskede reaksjoner, og har egenskapene til flere mål, brede kilder og økonomisk egnethet. For å gi et rimelig teoretisk grunnlag for klinisk forebygging og behandling av KOA, gjennomgikk denne artikkelen den siste forskningsfremgangen med å regulere NFκB-signalveien i inn- og utland de siste årene.

［Søkeord］Tradisjonelle kinesiske medisiner monomer; nf-kappa B-signalveien;Kneartrose (KOA); Mitogen aktivert proteinkinase (MAPK) signalvei; Fosfatidylinositol 3-kinase (PI3K)/proteinkinase B(Akt)/nf-kappa B-signalvei;

URTE-CISTANCHE TIL BEHANDLING AV KNESLIDGIGT

Støttetjeneste fra Wecistanche

E-post:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tlf:+86 15292862950

Kneartrose (KOA) er en sykdom som er vanlig hos eldre. Forekomsten øker med alderen[1]. I følge undersøkelser kan sannsynligheten for at personer over 60 år lider av KOA nå 30%~50%[2]. Langvarig belastning og biomekaniske endringer i kneleddet vilforverre ødeleggelsen av leddbrusk[3]. De viktigste patologiske endringene erleddbetennelsesreaksjon, bruskskaderog subperiosteal benhyperplasi. Tidlige kliniske manifestasjoner inkluderer knesmerter, hevelse og begrenset bevegelse. På det sene stadiet kan muskelatrofi og knedeformitet oppstå[4,5].

De siste årene, med utviklingen av medisinen, har KOA en mer systematisk behandling. I det tidlige stadiet brukes antiinflammatoriske legemidler hovedsakelig for å lindre symptomer[6]. Dette fører til multiresistens og bivirkninger. Derfor haster det med å utvikle sikrere og effektive legemidler med enestående effekt, færre bivirkninger og lettere for pasienter å akseptere. Tradisjonell kinesisk medisin har unike fordeler ved behandling av KOA. Den bruker egenskapene til tradisjonell kinesisk medisin for å skille syndromer og behandle dem i henhold til syndromtyper (fuktighet og kuldeobstruksjonstype, fuktighets- og varmeobstruksjonstype, qi- og blodstasetype, lever- og nyremangeltype, qi- og blodsvakhetstype, etc. .) [5]. De siste årene har mange kinesiske patentmedisiner (Hulisan Capsules, Zhuanggu Joint Capsules, Xianling Gubao Capsules, etc.) blitt utviklet for behandling av KOA [7]. Tradisjonell kinesisk medisin har fordelene og egenskapene til en lang historie og enestående effekt. Tradisjonell kinesisk medisin mener at leveren lagrer blod, leveren er ansvarlig for å fremme distribusjonen av blodessens i kroppen, leveren er i kroppen for å binde sener, nyrene er ansvarlig for beinproduksjon, og leveren og nyrene er av samme opprinnelse. Derfor fremmer tradisjonell kinesisk medisin regenerering av kondrocytter ved å gi næring til leveren og nyrene, styrke sener og bein, fremme blodsirkulasjonen og regulere fordelingen av blod i kondrocytter [8]. Samtidig stimulerer NF-kB-signalveien produksjonen av ulike proinflammatoriske cytokiner (som tumornekrosefaktor- [TNF- ] og interleukin-6 [IL-6]), som er nært beslektet til progresjonen av KOA [9]. NF-KB-signalveien deltar i overlevelse, apoptose og inflammatorisk respons til KOA-kondrocytter gjennom disse faktorene [10]. Denne artikkelen oppsummerer kort behandlingen av KOA med monomerer fra kinesisk urtemedisin gjennom å regulere NFκB-signalveien ved å gjennomgå de siste forskningsrapportene i inn- og utland de siste årene, for å gi et teoretisk grunnlag for klinisk behandling av KOA.

1 NF-KB signalvei og KOA

Under patogenesen av KOA er ødeleggelse av leddbrusk og generering av inflammatorisk respons hovedårsakene. Den proinflammatoriske effekten av inflammatoriske faktorer spiller en viktig rolle ved KOA leddskade. Inflammatoriske faktorer kan øke hastigheten på bruskskader[11]. Den inflammatoriske responsen til KOA er hovedsakelig forårsaket av betennelse i leddhinnen i leddet[12]. Etter hvert som betennelsen forsterkes, vil den til slutt føre til ødeleggelse av leddbrusk og forverre pasientens knesmerter. Når de inflammatoriske faktorene sprer seg til andre ledd, vil de forårsake en inflammatorisk respons av leddvevet i leddet[13], noe som forårsaker bruskskader og forverrer graden av slitasje mellom leddene. Tidligere studier har funnet at matrisemetalloproteinasefamilien (MMP) regulerer utviklingen av KOA og deltar i nedbrytningen av den ekstracellulære matrisen (ECM). Flere betennelsesrelaterte faktorer (IL-1, TNF-, etc.) i leddvæsken kan aktivere MMP-1 og MMP-3 for å delta i nedbrytningen av ECM[14].

NF-KB proteinkompleks deltar i kondrocyttapoptose, inflammatorisk respons og andre prosesser i KOA. Aktiveringen av NF-KB-signalveien er nært knyttet til produksjonen av ulike inflammatoriske cytokiner og mediatorer, slik som TNF- og IL-1 [15]. Ved å hemme signaltransduksjonen av p65/NF-KB, kan nivåene av IL-6, IL-1 og TNF- nedreguleres, og effektivt forebygge og behandle forekomsten av KOA. Samtidig kan hemming av NF-KB-, MAPK- og NFATc1-signalveiene svekke osteoklastdannelse og benresorpsjon, og dermed forsinke progresjonen av KOA[16], og til slutt oppnå formålet med å fremme beindannelse, øke beinstyrken, forbedre beinmikrostruktur, og forebygging og behandling av KOA.

1.1 NF-KB/MAPK (mitogenaktivert proteinkinase) signalvei og KOA

NF-KB/MAPK-signalveien spiller en ekstremt viktig rolle i patogenesen av KOA. NFκB er en klassisk betennelsesrelatert vei. Aktiveringen øker frigjøringen av proinflammatoriske cytokiner relatert til slitasjegikt [17]. Ved å nedregulere nivåene av TNF-, IL-6 og IL-1 kan fosforyleringsnivået av NF-κBp65 i bruskvev reduseres. NF-κB kan indusere ekspresjonen av prostaglandin 2 (PGE2), nitrogenoksidsyntase (INOS), nitrogenoksid (NO) og cyklooksygenase-2 (COX2) for å forverre leddbruskskade og utløse en inflammatorisk respons[18] . Samtidig er aktiveringen av p38MAPK også involvert i prosessen med kondrocyttapoptose. Y et al. [19] fant at hemming av aktiviteten til p38 MAPK kan svekke kondrocyttapoptose forårsaket av natriumnitroprussid (SNP) stimulering. Ved å nedregulere p38/ERK MAPK, P38MAPK-relaterte proteiner og p65/NF-KB signalveier, er det mulig å forhindre inflammatoriske responser, delvis forhindre bruskdegenerasjon og forhindre progresjon av KOA[20]. Ved å regulere MAPK- og PI3K/Akt-signalveiene, er det mulig å hemme NF-KB-signalveien og nedregulere proteinnivåene til IL-6, IL-1 og TNF-, som er av stor betydning. betydning for forebygging og behandling av KOA.

1.2 Fosfatidylinositol 3-kinase (PI3K)/proteinkinase B (AKT)/NF-KB signalvei og KOA

IκB-ζ er en undertype av NF-κB. IκB-ζ er avgjørende for ekspresjonen av inflammatoriske faktorer som IL-6 i kondrocytter[21]. AKT er et nedstrømsmål for PI3K. Det spiller en nøkkelrolle i celleproliferasjon og transkripsjonelle celleprosesser, og har en regulerende effekt på frigjøring av inflammatoriske cytokiner i organismer under oksidativt stress[22]. Økt AKT-signaltransduksjon kan hemme produksjonen av betennelse og er nært knyttet til NF-KB. PI3K/Akt-signalveien kan fremme fosforyleringen av NF-KB og forverre den inflammatoriske responsen [23]. Aktivering av PI3K/Akt/NF-KB-signalveien vil forverre forekomsten av inflammatorisk bruskrespons [24]. Aktivert NF-κB p65 kan fremme transkripsjonsekspresjonen av målgener som IL-10, IL-6 og TNF, noe som fører til betennelse[25]. Å hemme uttrykket av TLR4-PI3K-Akt-NF-κB-signalveien kan forhindre forekomsten av inflammatorisk respons[26]. Ved å hemme aktiveringen av PI3K/AKT/NF-KB-signalveien, ble forekomsten av inflammatorisk respons indusert av IL-1 i kondrocytter effektivt svekket, og forhindret effektivt forekomsten av KOA[27].

I tillegg til de to store NF-κB-relaterte signalveiene nevnt ovenfor, er det også miR-124/NF-kB signalveier[15], Nrf2/HO-1/NF-kB signalveier[ 11], NF-KB/aktivert proteinkinase (AMPK) signalveier[28], Wnt/-catenin og NF-KB signalveier. Alle disse banene kan regulere aktiviteten til synovialceller, osteoblaster og kondrocytter i kneleddet og spiller en viktig rolle i forebygging og behandling av KOA[29].

Ovennevnte NF-KB-relaterte signalveier spiller en viktig rolle i forebygging og behandling av KOA ved å delta i metabolismen av kondrocytter, uttrykket av inflammatoriske faktorer og matriseproteiner.

Av ovenstående kan man se at den NF-kB-relaterte signalveien deltar i metabolismen av kondrocytter ved å regulere inflammatoriske faktorer relatert til kondrocytter, og deretter deltar i forekomsten og utviklingen av KOA. Derfor kan bruk av NFkB-relaterte signalveier som mål effektivt hemme uttrykket av inflammatoriske faktorer, effektivt reversere patologiske endringer som kondrocyttskade, og er nøkkelmålet og veien for forebygging og behandling av KOA i fremtiden. Det gir også et pålitelig teoretisk grunnlag for utvikling av flere legemidler som effektivt kan forebygge og behandle KOA.

2. De aktive ingrediensene i tradisjonell kinesisk medisin regulerer NF-kB relaterte signalveier og effektivt forebygger og behandler KOA.

2.1 NF-κB/MAPK signalvei

2 1.1 Dihydroartemisinin

Ding et al. [16] fant eksperimentelt at hos KOA-rotter kunne 5 μmol/L dihydroartemisinin (DHA) signifikant hemme nivåene av NF-κB, p-p38, p-JNK og p-ERK1/2. Uttrykk, de tre ovennevnte faktorene (ERK, JNK og p38) er proteinkinaser relatert til MAPK-signalveien og spiller en viktig rolle i benmetabolismen. Det er bekreftet at DHA kan hemme aktiveringen av T-celle cytoplasmatisk nukleær faktor 1 (NFATc1), NF- κB og MAPK signalveier for å hemme RANKL-indusert osteoklastogenese. Nedreguler fosforyleringsnivåene til ERK, JNK og p38, øker bruskbeskyttelsen, reduserer osteoklastproduksjonen og øker beininnholdet for å forhindre KOA. Forhindre KOA ved å øke bruskbeskyttelsen, redusere osteoklastproduksjonen og øke beinmassen.

2 1.2 Steviolglykosider

Cai et al. [30] fant eksperimentelt at steviolglykosid (SVS) reduserte fosforyleringen av IκB og p65, hemmet IL-1 -stimulert JNK, p38 og p-ERK ved å nedregulere uttrykket av p-JNK, p-p38 og p -ERK i kondrocytter. ERK/MAPK signalvei. I tillegg hemmer SVS også inflammasjon ved å nedregulere uttrykket av pro-inflammatoriske faktorer INOS, IL-6, TNF- og COX-2. Når det gjelder apoptose, øker SVS nivået av anti-apoptotisk gen Bcl2. Økning, nivået av pro-apoptotisk gen BAX reduseres, nedregulerer nivået av caspase-3 og lindrer kondrocyttapoptose. Dette antyder at SVS forebygger og behandler KOA ved å formidle MAPK/NF-KB-signalveien.

2 1.3 Rupin

Wan et al. [31] fant eksperimentelt at når det gjelder betennelse, nedregulerte rupin (RUT) mRNA-ekspresjonen av IL-6 og TNF-, og når det gjelder bruskmetabolisme, reduserte RUT PI3K/Akt/NF-κB hos mus kondrocytter. og fosforyleringsnivåene til p38, ERK1/2 og JNK, reduserer produksjonen av katabolske enzymer (MMP3 og MMP13) og hemmer brusknedbrytning. Samtidig oppregulerer den nivåene av COLII, aggrecan og SOX9, som er viktig for å opprettholde brusk ekstracellulær matrix (ECM) stabilitet spiller også en nøkkelrolle. Når det gjelder apoptose, forhindrer RUT kondrocytt-apoptose ved å oppregulere BCL2 og nedregulere uttrykket av BAX. RUT spiller en rolle i å forebygge og behandle KOA gjennom anti-inflammatorisk og anti-katabolisme, fremme anabolisme og anti-apoptose.

2 1.4 Quercetin

Qiao et al. [32] fant eksperimentelt at quercetin (QCT) hemmet den inflammatoriske responsen og ECM-nedbrytningen i kondrocytter ved å nedregulere proteinekspresjonen av NF-kB, forbedret glukosetransportkapasiteten i kondrocytter og fremmet kondrocyttregenerering, noe som bekrefter at QCT spiller en viktig rolle. rolle i å forebygge og behandle KOA ved å hemme NF-KB-signalveien.

2 1.5 Formononetin

Xu et al. [33] fant eksperimentelt at bruk av forskjellige doser formononetin for å dyrke ammende museceller fra mor reduserte MMP-13, TNF-, IL-6, p-ERK/ERK, p-JNK/JNK, p-Protein uttrykk for p38/p38, p-IκB/IκB og p-p65/p65, noe som indikerer at formononetin hemmer betennelse, reverserer bruskskader og opprettholder balansen i bruskmatrisemetabolismen ved å regulere MAPK/NF-KB-signalveien. Formålet med å forebygge og kontrollere KOA.

2 1.6 Baicalin

Yang et al. [34] fant at baicalin (SCU) kan nedregulere mRNA-nivåene til MMP3, MMP9, MMP13, en disintegrin metalloproteinase (ADAMTS4) og ADAMTS5 i KOA-mus, og dermed redusere tapet av ATDC5ECM. Etter SCU-behandling ble leddbruskdegenerasjonen betydelig forbedret, og benvolumfraksjonen (BT/TV), trabekulær tykkelse (Tb.Th) og trabekulært antall (Tb/N) i ovariektomi (OVX)-gruppen ble forbedret, noe som forbedret beinet. metabolisme og reverserte nedbrytningen av ECM. Samtidig regulerte SCU NF-κB/MAPK-signalveien ved å nedregulere uttrykket av p-p38, p-JNK og pERK, p-IκB, p-p65 og p-IKK, og forhindret dermed forekomsten av KOA-betennelse.

2 1.7 Curcuminol

Yang et al. [35] fant at curcuminol kan nedregulere uttrykket av MMP3, MMP13, ADAM metallopeptidase og ADAMTS5 i mus for å forhindre nedbrytning av kondrocytter. Samtidig, etter å ha behandlet ATDC5-celler med forskjellige konsentrasjoner av curcuminol, ble det funnet at det nedregulerte ekspresjonsnivåene av p-P65, p-IKB, p-SAPK/JNK, TNF og IL-1, og dermed lindre den inflammatoriske responsen til KOA brusk.

2 1.8 Caragana rotekstrakt

Min et al. [17] eksperimentelt bekreftet at når det gjelder kondrocyttmetabolisme, kan Caragana-rotekstrakt nedregulere proteinuttrykket av ERK, JNK, p38, NF-KB, fosforyleringsnivået til IκB og aktiviteten til katabolske enzymer (MMP-1, MMP-3, MMP-9, MMP-13) i OA-rotter, øker ekspresjonen av aggrecan, type II kollagen og SOX-9, og hemmer derved kondrocyttnedbrytning og øker ECM-syntesen . Når det gjelder betennelse, nedregulerte Caragana-rotekstrakt nivåene av COX-2, PGE2, iNOS og NO for å hemme forekomsten av betennelse. Dette viser at Caragana-rotekstrakt kan lindre brusknedbrytning og redusere produksjonen av inflammatoriske mediatorer ved å regulere NF-κB/MAPK-veien, og dermed forhindre og behandle forekomsten av KOA.

2 1.9 Indigokarmin

Wang et al. [36] eksperimentelt bekreftet at bruken av indigokarmin i OA-mus hemmet aktiveringen av NF-KB og MAPK signalveier, nedregulerte uttrykket av INOS og COX-2, hemmet produksjonen av MMP3 og MMP13 indusert av IL{ {5}} reverserte effektivt kondrocyttskade og hemmet produksjonen av betennelse for å oppnå formålet med å forebygge og behandle KOA.

2 1.10 Theaflavin-3,3'-dikarboksylat (TFDG)

Teng et al. [37] fant at teaflavin-3,3'-dikarboksylat (TFDG) kan nedregulere proteinekspresjonen av ERK, p38, JNK og NF-KB i OA rottekondrocytter. I tillegg kan det hemme ekspresjonen av inflammatoriske mediatorer som IL-1, PGE2, IL-6 og TNF-, redusere uttrykket av matrisenedbrytende enzymer (MMP13, MMP3 og ADAMTS5), og beskytte ECM-komponentene til kondrocytter, noe som beviser at TFDG kan regulere NF-κB og MAPK signalveier for å forhindre KOA.

2 1.11 Hyperoside

Sun et al. [38] eksperimentelt bekreftet at etter at hyperosid ble påført på OA-mus, sank uttrykket av INOS, COX2, MMP3 og MMP13 signifikant, noe som effektivt lindret reduksjonen i uttrykket av kollagen II, aggrecan og SOX9 indusert av IL-1, og hemme degenerasjon og nedbrytning av brusk. I tillegg hemmet hyperosid også fosforyleringen av NF-κB p65 og IκB indusert av IL-1, hemmet signaltransduksjonen av NF-KB ved å øke proteinekspresjonen av Nrf2 og HO-1, og nedregulerte også uttrykket av ERK og JNK, hemmet kondrocyttbetennelse og fremmet syntesen av kondrocytter. Det ble bekreftet at hyperosid hemmet den inflammatoriske responsen og kondrocyttnedbrytningen ved å regulere NF-KB og MAPK signalveier, og dermed spille en rolle i å forebygge og behandle KOA.

2 1.12 Schisandrin A

Han et al. [39] fant at etter at schisandrin A ble påført på OA-mus, blokkerte det IκB-nedbrytning og p38- og JNK-fosforylering for å hemme aktiveringen av NF-κB- og MAPK-signalveier, og dermed hemme forekomsten av KOA-mekanisme. I tillegg reverserte det skaden til kondrocytter ved å redusere nivåene av MMP3 og COX-2.

2 1.13 Ginsenoside-Rb1

Hossain et al. [40] fant at ginsenosid-Rb1 virket på OA-kaninmodeller, forhindret celleapoptose ved å hemme produksjonen av intracellulære reaktive oksygenarter (ROS), og nedregulerte uttrykket av MMPer og apoptosemarkører TNF-, caspase3 og bax. NF-κB og P38MAPK signalveier ble hemmet av ginsenosid-Rb1, som spilte en hemmende rolle i patogenesen av KOA.

Fra resultatene ovenfor kan det ses at NF-κB/MAPK-signalveien spiller en viktig rolle i forekomsten og utviklingen av KOA. På den annen side forebygger og behandler mange kinesiske urteekstrakter KOA ved å regulere NF-κB/MAPK-signalveien. I tillegg er effekten av kinesiske urteekstrakter som dihydroartemisinin, steviosid og hyperosid funnet i forebygging og behandling av KOA. Dette betyr at NF-κB/MAPK signalveien er et mål og vei for mer og mer effektiv forebygging og behandling av KOA i fremtiden.