Rollen til NLR-er i reguleringen av type I-interferonsignalering, vertsforsvar og betennelsestoleranse del 2

2.6. NLRP11

Det siste tillegget til listen over NLRP-proteiner med regulatoriske effekter på type I IFN-signalering er NLRP11. Genet er lokalisert i en genklynge sammen med NLRP8 og NLRP13, og ligger antiparallelt ved siden av den kjente regulatoren av type I IFN-responser NLRP4. Det ble derfor spekulert i at NLRP11 kan dele funksjonelle likheter med NLRP4. Faktisk har NLRP11 nylig blitt identifisert som en negativ regulator av type I IFN-respons. Overekspresjon av NLRP11 har vist seg å hemme SeV- og poly(I:C)-induserte IFN-responser i THP-1-celler [170,171]. Qin et al. foreslo bindingen av NLRP11 til det MAVS-koblede signalosomet og påfølgende destabilisering av adapterproteinet TRAF6 som den regulatoriske mekanismen [171], men vi viste at NLRP11 også hemmer TBK1-indusert type I IFN-responser, og argumenterte for en alternativ mekanisme, som virker nedstrøms for aktiveringen av TRAF6 [170]. Vi vet fortsatt lite om den fysiologiske rollen til NLRP11, og en homolog av NLRP11 ser ut til å være fraværende hos mus [209]. Det høye uttrykket av NLRP11 i B-celler [170] kan tyde på rollen til NLRP11 i B-celle tropiske virusinfeksjoner.

Type I interferon (IFN) responsregulatorer (IRF) er en nøkkelklasse av cytokiner involvert i forskjellige biologiske prosesser inkludert immunresponser. Forholdet mellom IRF og immunitet er nært.

IRF-familiemedlemmer inkluderer 10 proteiner inkludert IRF1 til IRF10, som spiller en viktig rolle i immunresponsen. IRF1, IRF3 og IRF7 spiller viktige roller i virusinfeksjon, apoptose, tumorigenese og celleproliferasjon. IRF3 og IRF7 kan aktivere transkripsjon av type I IFN under virusinfeksjon, fremme spredning og differensiering av immunceller og forbedre kroppens motstand mot patogener. I tillegg spiller IRF1 og andre IRF-er også en viktig rolle i aktivering og regulering av T-celler, immundempning og autoimmune sykdommer.

Studier har vist at i fravær av IRF-familiemedlemmer vil kroppens motstand mot patogener bli påvirket, og problemer som infeksjon og svulster vil lett oppstå. I tillegg er noen IRF-er også relatert til forekomst og utvikling av autoimmune sykdommer. Derfor vil forskningen på forholdet mellom IRF og immunitet bidra til å avdekke immunresponsmekanismen til organismer og gi nye ideer og metoder for sykdomsbehandling. Fra dette synspunktet må vi forbedre immuniteten. Cistanche kan forbedre immuniteten betydelig. Cistanche har også anti-virus og anti-kreft effekter, som kan styrke immunsystemets evne til å bekjempe og forbedre kroppens immunitet.

Klikk helsemessige fordeler av cistanche

2.7. NLRP12

NLRP12 er et annet regulatorisk NLR-protein med flere funksjoner i bakterielle, parasittiske og virale immunresponser. Det kan danne et inflammasom [210] som aktiveres ved infeksjon med bakterier som Yersinia pestis [211] eller protozoer som Plasmodium [212]. I kontrast korrelerer reduserte NLRP12-nivåer med høyere nivåer av IL-1 i en fettrik diettmodell for fedme [213], og Silveira et al. observerte en økt produksjon av IL-1 og caspase-1 aktivitet i Brucella abortus-infiserte murine BMDM fra Nlrp12−/− dyr [214]. Foruten sin rolle i inflammasomsignalering, har NLRP12 antiinflammatoriske funksjoner i forskjellige veier. Den hemmer MAPK-signalering og regulerer negativt den kanoniske så vel som ikke-kanoniske NF-KB-banen [214–217]. Hos mennesker er viktigheten av NLRP12 som en anti-inflammatorisk regulator understreket av observasjonen at sjeldne mutasjoner i NLRP12 forårsaker familiært kaldt autoinflammatorisk syndrom (FCAS) [218].

NLRP12 har blitt foreslått å fungere som et myeloid sjekkpunkt for IFN-induksjon av RNA-virus. Som respons på enten VSV-infeksjon eller RIG-I-agonisten 50ppp-dsRNA og kort poly(I:C), resulterer NLRP12-mangel i humane og muse DC-er i økt produksjon av IFN- og dets relaterte cytokiner, inkludert TNF [173]. In vivo viser Nlrp12−/− mus en økt type I IFN- og TNF-respons på VSV-infeksjon, noe som resulterer i lavere virusmengde og raskere utvinning [173]. Mekanistisk demper NLRP12 RIG-I-mediert immunsignalering ved å fremme RNF125-mediert nedbrytning av RIG-I. Den forbedrer ytterligere den K63-koblede ubiquitineringen av RIG-I av TRIM25, og forhindrer aktiveringen av den [173]. Uttrykket av de fleste NLR-er oppreguleres ved mikrobiell infeksjon. I kontrast er uttrykket av NLRP12 nedregulert under VSV-infeksjon og tillater dermed en robust IFN-respons [173]. Det reduserte uttrykket på mikrobielle stimuli ble også vist for det hemmende proteinet NLRC3 [186].

Oppsummert er den dominerende hemmende effekten av NLRP12 på type I IFN-induksjon sannsynligvis mediert ved å forstyrre RIG-I-signalering. Dette er i samsvar med en hemmende funksjon av NLRP12 på NOD2 som virker i synergi med MAVS og TBK1 [174] (se også kapittel om NOD2-signalering).

2.8. NLRP14

Funksjonen til NLRP14 i medfødt immunitet er hittil ikke godt studert. NLRP14 kommer til uttrykk i testiklene og eggstokkene [219 220] og mangelen forårsaker reproduksjonssvikt hos hann- og hunnmus [220]. Mutasjoner i NLRP14-genet er også assosiert med infertilitet hos menn [219]. Mekanistisk ble det vist at NLRP14 beskytter HSPA2, et testisspesifikt HSP70-medlem som er viktig for kjønnscelledifferensiering og spermatogenese, fra proteasommediert nedbrytning ved å rekruttere co-chaperone BAG2 [221].

Upassende sansing av cytosoliske nukleinsyrer kan resultere i autoimmune responser. Inhiberingen av nukleinsyresensing er spesielt viktig under befruktning når sædcelle-DNA er tilstede i cytoplasmaet til oocytten. Ved å utvinne RNA-sekvenseringsdata og velge kandidatgener spesifikt uttrykt i kjønnsceller og nedregulert etter befruktning, har Abe et al. identifiserte NLRP14 som en antatt nukleinsyresensing-regulator [175]. I oocytter fører injeksjonen av siRNA rettet mot NLRP14 til avbrutt befruktning og tidlig embryoutvikling [222]. Abe et al. kunne vise at transduksjonen av HEK293T-celler med NLRP14 signifikant reduserte ISRE og NF-KB-mediert promoteraktivering i sammenheng med STING, TRIF, TBK1 og IRF3, men ikke IRF7 [175].
CRISPR/Cas9-induserte KO av NLRP14 i HEK293T-celler som stabilt uttrykker STING- og siRNA-knockdown i primære humane bronkiale epitelceller (HBEC) resulterte i forbedret DNA- og RNA-sensing så vel som i økt sekresjon av type I IFN-er og antiviral immunitet. Mekanistisk retter NLRP14 seg mot TBK1 for ubiquitinering og nedbrytning. Derfor svekker NLRP14 også RIG-I- og MAVS-indusert signalering. I en negativ tilbakemeldingssløyfe medierer adaptermolekylene STING og MAVS den proteasomale nedbrytningen av NLRP14, som kan være viktig for å gjenopprette nukleinsyresensing etter befruktning [175].

Til sammen indikerer disse funnene at NLRP14 spiller viktige roller i spermatogenese og negativ kontroll av cytosolisk DNA-sensing i oocytter under befruktning, selv om sistnevnte er basert på en enkelt studie og venter på validering i andre systemer.

3. Synergistisk effekt av NLR på type I IFN-responser på nukleinsyre- og bakteriesensing

3.1. NOD1

NOD1 er det grunnleggende medlemmet av NLR-familien [108 223] og fungerer som en cytosolisk sensor av konservert bakteriecelleveggkomponent -D-glutamyl-meso-diaminopimelinsyre (iE-DAP) funnet i gramnegative og noen grampositive bakterier [ 106.110]. Det er mye uttrykt i forskjellige celletyper [108] der det er lokalisert ved membraner, hovedsakelig plasmamembranene [224–226]. Foruten å sanse bakterier, har NOD1 også blitt foreslått som en sensor for liten GTPase-aktivitet og F-aktin-forstyrrelse, forårsaket av bakterielle infeksjoner [227–229]. NOD1 induserer NF-KB-signalering via aktivering av dets adapterproteinreseptor-interagerende serin/treonin-proteinkinase 2 (RIPK2) [230] og er viktig for bakteriell clearance også ved å forstyrre autofagi [226].

IFN- og poly(I:C)-behandling kan øke ekspresjonen av NOD1 i flere celletyper, inkludert nevrale stamceller fra voksne mus, [123]. Følgelig induseres transkripsjonsnivået til NOD1 av HCV [231], norovirus [232] og human cytomegalovirus (HCMV) infeksjon [124].

NOD1 er vanligvis koblet til NF-KB-aktivering via RIPK2, men den kan også aktivere IFN-genekspresjon, som vist ved genreporteranalyser ved bruk av stimulering med varmedrept Legionella pneumophila [125]. In vivo resulterer behandling av mus med NOD1-liganden FK156 i høye nivåer av serum IFN-, som ikke var observerbare i mus med Nod-1-mangel [126,127]. Under Helicobacter pylori-infeksjon bidrar NOD1 til epitelinduksjon av type I IFN. I denne prosessen kan NOD1-aktivering av iE-DAP resultere i interaksjonen av RIPK2 med TRAF3, som igjen aktiverer både TBK1 og IKKε [126]. I HT29 kolonceller fører stimulering med iE-DAP til nukleær translokasjon av IRF7 og IRF9, men ikke IRF3. Ekspresjon og nukleær translokasjon av ISGF3-komplekset kan induseres av NOD1 [126,127]. Tri-DAP-stimulering av humane forhudsfibroblaster har en beskyttende effekt mot HCMV, men ikke HSV-1-infeksjon.

Tri-DAP-forbehandling øker IFN-responsen og undertrykker HCMV-replikasjon, mens knockdown av NOD1 resulterer i reduserte IFN-responser [124]. NOD1-induksjon av IFN- avhenger av RIPK2, ettersom RIPK2-knockdown ikke gir de beskyttende effektene av Tri-DAP-indusert IFN-ekspresjon under HCMV-infeksjon. I mellomtiden er mutasjon av KORTET til NOD1 (E56K) tilstrekkelig til å stumpe type I IFN-sekresjon ved å forstyrre interaksjonen med RIPK2 [124]. Interessant nok kunne kompleksdannelse mellom NOD1 og dsRNA demonstreres ved ko-utfellingseksperimenter [231]. Mens NOD1 kan samhandle med MDA5 og TRAF3 i pattedyrceller, kan fisk NOD1 direkte eller indirekte binde viralt RNA [233]. Imidlertid, siden bakterielle celleveggkomponenter er mye tilstede i overflatevann [234], er det godt tenkelig at denne effekten også kan stole på PGN-mediert aktivering av NOD1.

Til sammen viser disse dataene at NOD1 er knyttet til type I IFN-svar; imidlertid forblir de molekylære detaljene i denne veien unnvikende. Spesielt gjenstår det å fastslå hvilke celletyper som kan indusere NOD1-avhengige type I IFN-responser. I humane myeloide THP1-celler, for eksempel, klarer ikke NOD1--liganden å indusere produksjonen av det IFN-induserte cytokinet IP10 [126]. Dessuten resulterer ikke aktivering av NOD1 eller NOD2 i eosinofiler i induksjon av IFN- [128]. De ovenfor diskuterte funnene viser at effekten av NOD1 på type I IFN-responsen utløses av bakteriell PGN-aktivering, noe som tyder på at NOD1 er en viktig faktor for å koble bakteriell og viral gjenkjennelse. Ved virusinfeksjon kan induksjon av RIPK2-avhengig NOD1-signalering være av fysiologisk betydning for høyere dødelighet og sykelighet forbundet med sekundær bakteriell infeksjon [232].

3.2. NOD2

NLR-familiemedlemmet NOD2, som er nært beslektet med NOD1 [235] er den cytosoliske sensoren for bakteriecelleveggkomponenten muramyldipeptid (MDP) [107,111]. I motsetning til den vidt uttrykte NOD1, er uttrykket av NOD2 mer begrenset til bestemte celletyper [236–238]. NOD2 aktiverer NF-KB-banen gjennom RIPK2 [235,239] og kan indusere xenofagi ved rekruttering av autofagiproteinet ATG16L1 ved bakteriell utfordring [226]. Mutasjoner i LRR-domenet til NOD2 er sterkt assosiert med Crohns sykdom (CD) [111,236,240,241]. Videre er NOD2 assosiert med Blau syndrom [242] og atopisk dermatitt [243]. Når det gjelder NOD1, krever type I IFN-induksjon av NOD2 RIPK2 [129]. I motsetning til sin klassisk tildelte rolle som en bakteriell sensor, beskrev Sabbah og medarbeidere en alternativ funksjon for NOD2 som en sensor for viralt ssRNA. Mekanistisk signaliserer NOD2 via MAVS for å indusere IRF3-aktivering og påfølgende sekresjon av type I IFN-er [130]. Aktivering av NOD2-RIPK2-aksen med viralt RNA ble også bekreftet uavhengig [244]. Dessuten bidrar NOD2 til begrensning av HCMV via induksjon av type I interferoner [131]. Foruten aktivering av virus, kan NOD2 også forsterke type I IFN-responser ved bakterielle utfordringer. Her resulterer sensing av bakterielle lysosomale nedbrytningsprodukter av NOD2 i en signaleringskaskade som induserer transkripsjon av type I IFN-er av IRF5 [129,132–134] i synergi med andre PRR-signalveier [245].

Mens MDP-stimulering alene ikke resulterer i NOD2-avhengig aktivering av et IFN-reportergen, reduseres munn- og munnsykdom virusindusert IFN- og ISG15-transkripsjon ved siRNA-mediert knockdown av NOD2 [135], noe som tyder på en synergistisk effekt. Dette er også dokumentert i tykktarmen hos mus, der NOD2 driver en type I IFN-respons som fremkaller mikrobiell koloniseringsresistens. Denne prosessen blir deretter rettidig regulert av NLRP12 som retter seg mot NOD2 for nedbrytning. [174]. Rollen til NOD2 i induksjonen av IFN-responser mot bakterielle patogener ser imidlertid ut til å være avhengig av bakteriearten, da IFN-responser ikke ble svekket i Nod2−/− mus etter Streptococcus pneumoniae og L. monocytogenes utfordring [246,247].

Mens en gunstig rolle for NOD2 ble rapportert under IAV-infeksjon, ble dette bare observert etter ytterligere utfordringer med MDP [248]. Dette argumenterer for en synergistisk effekt av MDP-indusert NOD2-signalering og viral sensing. Følgelig opphever knockouten av MAVS denne positive effekten, noe som indikerer en avhengighet av RIG-I-signalering [248]. Knockdown av enten NOD2 eller MAVS opphever også effekten av leukotrien B4-behandling på IAV-infeksjon hos mus [249]. Hvorvidt NOD2-indusert aktivering av RIPK2 er forskjellig mellom MDP-sensing eller binding av viralt ssRNA, gjenstår å belyse.

I motsetning til den foreslåtte positive rollen til NOD2 i antiviralt forsvar, ble negativ krysstale mellom RIG-I og NOD2 postulert av Morosky et al. De viste en interaksjon av overuttrykt RIG-I og NOD2. Mens RIG-I hemmer NOD2-indusert NF-KB-aktivering, ble en doseavhengig negativ påvirkning av NOD2 på RIG-I-indusert IFN-promoteraktivitet observert [136]. Dette ble også vist for sebrafisk RIG-I og NOD2 [250]. De underliggende mekanismene til denne gjensidige negative reguleringen forblir uklare, men kan avhenge av uttrykket av et celletypespesifikt adapterprotein. Faktisk ble K63- polyubiquitinering av TRAF6 negativt regulert av MDP-indusert IRF4-ekspresjon i monocyttavledede celler [251–253].

NOD2 har lenge vært tenkt på som en generell bakteriell sensor. Det har nylig blitt tydelig at NOD2 også bidrar til viral sensing. Det gjenstår å fastslå fullt ut om effekten av NOD2 i induksjonen av IFN-responser er direkte eller indirekte, ved aktivering av NF-KB-banen og samspill med RIG-I. Nylige fremskritt tyder imidlertid på at effektene er ganske synergistiske og, i det minste delvis indusert av aktiveringen av NOD2 av bakteriell PGN. Dette illustrerer fint det intime samspillet mellom bakteriell og viral sansing og har viktige implikasjoner i infeksjonssykdommer og autoinflammatoriske lidelser.

3.3. NLRC4

NLRC4 kan også danne et inflammasom selv om det er atypisk, siden det ikke inneholder en PYD. Sansing av bakterieaktivatorene flagellin [254–256] og stavproteinet i type 3 sekresjonssystemer [112] av NLRC4-inflammasomet utføres ikke av proteinet selv. I stedet er den avhengig av NAIP-familien av proteiner. NAIP-ekspresjon er regulert av IFN-regulert faktor 8 (IRF8), som er direkte regulert av type I IFN-signalering [257,258]. Følgelig senker tap av Irf8 uttrykket av Nlrc4 og Nlrc4 inflammasomaktivitet i mus BMDMer [258]. Derfor kan funksjonen til NLRC4-inflammasomet påvirkes av type I IFN-er, selv om forfatterne fant at Irf8 regulerte Naip-uttrykk uavhengig av IFN-signalering [258].

Hos mus ble Naip5 opprinnelig identifisert som en følsomhetsmarkør for Legionella pneumophila. Mottakelighet for Legionella-infeksjon etterlignes ved sletting av henholdsvis Irf1 og Irf8. Elegante genetiske studier avslørte en sterk genetisk interaksjon mellom Irf8 og Nlrc4, noe som tyder på at NLRC4-inflammasomet i seg selv kan indusere type I IFN-responser av Irf8 [150]. I tråd med den ovenfor diskuterte funksjonen til NOD1 og NOD2 for å koble bakteriell sensing til antivirale responser, i DCs, gir aktivering av NLRC4 av bakteriell flagellin og påfølgende sekresjon av IL-22 og IL-1 bedre kontroll av rotavirusinfeksjon [259].

3.4. NLRP6

NLRP6 danner et inflammasom som er involvert i sensing av grampositive bakterielle patogener og virus. Ved aktivering kan den modulere medfødt og adaptiv immunitet ved å utløse IL-1- og IL-18-produksjon [260]. Når det gjelder en kobling til type I IFN-responser, ble det vist at NLRP6-ekspresjon kan oppreguleres av IFN-signalering indusert av lipoteichoic acid fra L. monocytogenes som også fungerer som en aktivator av NLRP6-inflammasomet [167].

Wang et al. viste at NLRP6 bidrar til kontroll av encefalomyocarditis virus (EMCV) infeksjon og norovirus infeksjon [168]. Funksjonelt interagerer NLRP6 med RNA-helikase Dhx15 for å danne en sensor for viralt dsRNA som deretter rekrutterer MAVS for induksjon av antivirale type I og III IFN-responser [168]. Det vil være interessant å belyse om Dhx15 har spesifisitet for spesielle virale RNA-er. Derimot resulterer LPS-stimulering i midlertidig forbedret type I IFN-transkripsjon i NLRP6 knock-out-mus [261].

For tiden er det nødvendig med mer arbeid for å belyse den fysiologiske rollen til NLRP6 i type I IFN-responser. Dannelsen av et kompleks av en NLR med en DEAD-box-helikase som en sensor for ribonukleinsyrer, kan imidlertid være et vanlig tema da Nlrp9b også bruker DEAD-box-proteinet Dhx9 som en sensor for dobbelttrådet RNA [169], og sensing av viralt og bakterielt RNA av DHX33 har vist seg å forbedre NLRP3-inflammasomdannelse [262] (se nedenfor).

3.5. NLRP9

NLRP9 er sterkt uttrykt i reproduksjonssystemet [205], hvor det kan danne et inflammasom [263,264]. Mens bare ett NLRP9-gen er til stede hos mennesker, er det dupliseringer av dette genet, noe som fører til tre paraloger (Nlrp9a, Nlrp9b og Nlrp9c) hos gnagere [209]. Muse-Nlrp9b-proteinet uttrykkes i tarmepitelceller og bidrar til begrensning av rotavirusinfeksjon ved å indusere pyroptotisk celledød. Dette formidles av kompleksdannelse med Dhx9, en RNA-helikase som gjenkjenner kort dsRNA og medierer inflammasomdannelse ved rekruttering av ASC [169]. Denne funksjonen deles imidlertid ikke av de andre Nlrp9-paralogene i mus. Det gjenstår dermed å fastslå hvordan human NLRP9 bidrar til type I IFN-responser.

4. Type I IFN modulerer kvaliteten på NLR-responsen på infeksjon

NLRP3

NLRP3 er et av de best karakteriserte NLR-proteinene. Det er cytosolisk, inflammasomdannende NLR [265,266]. Montering av NLRP3-inflammasomet finner sted ved det perinukleære sentrosomet, det mikrotubuli-organiserende senteret (MTOC) i cellen [267]. Før montering av NLRP3-inflammasomet er det nødvendig med et primingstrinn. Dette primingstrinnet antas å fungere gjennom forskjellige mekanismer. NLRP3-ekspresjon er oppregulert på en NF-KB-avhengig måte ved TLR-signalering og post-translasjonelle modifikasjoner, da deubiquitinering og fosforylering også ble rapportert å spille en rolle i primingstrinnet [268–270].

Foruten den klassiske primingen av NLRP3-ekspresjon ved NF-KB-avhengige mekanismer, ble det foreslått at uttrykket av NLRP3 også reguleres av type I IFN-er. Faktisk reduserer knockdown av IFN-sekresjon NLRP3-transkripsjon og aktivitet [160], mens patogen-indusert type I IFN utløser aktivering av den ikke-kanoniske inflammasomveien via oppregulering av caspase-11 [161,162]. Tvert imot rapporterer andre studier en hemming av NLRP3-inflammasomet ved type I IFN-signalering. Nlrp3-inflammasomet kan hemmes av type I IFN-er på to måter. For det første, in vitro, resulterer IFN-behandling i en reduksjon av kaspase-1-aktivering og reduserte nivåer av både pro-IL-1 og IL-1. Både type I og type II IFN induserer ekspresjonen av IFN gamma-induserbart protein 16 (IFI16), som er en negativ regulator av NLRP3-inflammasomet [271]. For det andre resulterer IFN- i økt sekresjon av IL-10, som igjen reduserer nivåene av pro-IL-1 [272]. Hos mus ble det rapportert at hemming av det Nlrp3-koblede inflammasomet av IFN- er avhengig av NO, muligens mediert gjennom tiolnitrosylering av NLRP3 [273].

Når det gjelder en funksjon i antivirale responser, beskytter Nlrp3 mus mot noen RNA-virus (IAV og humant rhinovirus) via regulering av caspase-1 [274–276]. Aktivering av NLRP3 av virale poredannende proteiner (viroporiner) som IVA M2-proteinet eller koronavirusviroporin 3a har blitt foreslått som aktiveringsmekanisme [275,277,278]. NLRP3 kan videre fungere som en sensor for dsRNA [276]. I disse prosessene har MAVS vært involvert i ubiquitinering av ASC som fører til økt NLRP3-inflammasomaktivitet ved rekruttering til mitokondrier [279,280].

5. NLR-medierte sykdommer slutter seg til det ekspanderende spekteret av interferonopatier

Den generiske termen 'type I interferonopati' har blitt konseptualisert basert på kliniske bevis på biologiske likheter mellom sykdomsatferden til flere autoinflammatoriske tilstander med en konstitutiv oppregulering av type I IFN-produksjon, inkludert Aicardi-Goutières syndrom [281,282]. Unnlatelse av å indusere eller opprettholde type I IFN-responser mot enten infeksjoner eller vevsskade går hånd i hånd med økt patogenisitet og sykelighet av infeksjonssykdommer og autoinflammatoriske sykdommer [283,284]. Dette gjenspeiles av det faktum at mange virus har utviklet unnvikelsesmekanismer rettet mot antivirale IFN-responser. Type I IFN har funnet veien inn i klinikken og brukes som medisiner for å bekjempe virusinfeksjon.

For behandling av hepatitt B- og hepatitt C-virusinfeksjoner ble IFN- brukt i forbindelse med antiviral terapi, og de er eksperimentelt testet for andre virussykdommer [285,286]. Fremskritt innen medikamentutvikling og behandlingsregimer for viral hepatitt har imidlertid ført til erstatning av bruken av IFN med mer spesifikke antivirale regimer med færre bivirkninger [287]. Til tross for et lite bidrag fra adaptiv immunitet, har det blitt klart at spekteret av interferonopatier er bredere enn tidligere antatt. Fremkomsten av eksomsekvensering avslørte at mutasjoner i gener som koder for flere komponenter av den antivirale IFN-responsen også kan forårsake interferonopatier. Studiet av de molekylære driverne til denne sykdommen hjalp identifiseringen av det cytosoliske nukleinsyresensorsystemet. Overskyting type I IFN-responser er svært skadelige for verten og kan enten forverre sykdomsbyrden etter en virusinfeksjon eller til og med føre til en redusert toleranse av vevet for skaden forårsaket av virus [288,289].

Det er derfor avgjørende at type I IFN-responser er nøyaktig regulert og kan nedreguleres på et passende tidspunkt. Hvorvidt en type I IFN-respons vil være fordelaktig eller skadelig i mange tilfeller avhenger av timing og intensitet, samt riktig kontroll og reduksjon på et passende tidspunkt. På grunn av deres virkning på det adaptive immunsystemet, brukes beta-IFN-er for behandling av den autoimmune sykdommen multippel sklerose (MS) [290].

Flere av de ovenfor diskuterte NLR-proteinene har blitt identifisert som faktorer som enten er involvert i eller driver slike patologier. Som beskrevet i detalj ovenfor, har en negativ regulatorisk effekt av IFN- på NLRP3-inflammasomdannelse og aktivering blitt vist i flere studier. Involvering av NLRP3-inflammasomet i IFN-behandling av MS-pasienter ble derfor foreslått [272,291]. I primære humane monocytter ved behandling med IFN-, reduseres både NLRP3-indusert IL-1-sekresjon og kaspase{10}}-aktivering [272].

I mus ble eksperimentell autoimmun encefalomyelitt (EAE) modell, modellering av MS, mekanismen bak effektiv IFN-behandling, vist å bli overført gjennom IFN-reseptor-mediert induksjon av Socs1, som ytterligere demper aktivering av Rac1 og reduserer produksjonen av radikaler. oksygenarter (ROS). Dette antas igjen å resultere i hemming av NLRP3-inflammasomet. Denne gruppen rapporterte også at IFN-terapi ikke er effektiv når EAE induseres på en NLRP3-uavhengig måte [292]. En assosiasjon av NLR-er med autoinflammatoriske sykdommer er også tilfellet for dysregulering av NLRC4-inflammasomet i makrofagaktiveringssyndrom, en sykdom som er preget av svært avvikende nivåer av IL-18 og IFN- [293]. Dermed gjelder NLR-mediert kontroll av type I IFN-responser også den adaptive armen til immunsystemet. Mutasjoner av NLRP12 er assosiert med FCAS, som er preget av periodiske episoder med feber og serosal betennelse [218]. Nlrp12-/- mus er svært utsatt for kolitt og kolitt-assosiert kolorektal kreft [215,294], mens de er resistente mot salmonellose [216]. Normand et al. avslørte en ny funksjon av NLRP12 som en monocytisk sjekkpunktblokkering for NOD2-signalering [174].

De kunne vise at NLRP12 interagerer med NOD2 og fremmer K48-koblet polyubiquitinering og nedbrytning av NOD2 som svar på MDP. Dette fører til påfølgende hemming av den kanoniske NF-KB-banen og undertrykker aktiviteten til JAK/STAT-signalveien. FCAS som forårsaker NLRP12-mutasjonen R284X klarer ikke å hemme NOD2-avhengig NF-KB- og TBK1-aktivering. Nlrp12−/− mus viste signifikant overekspresjon av ISG i blindtarmen inkludert IFN-indusert protein 44 (IFI44), IFN-indusert protein med tetratricopeptid repeats 2 (IFIT2), apolipoprotein L9 samt 20 -50 -oligoadenylatsyntetase 2 (OAS2) ) og representert med forbedret aktivering av STAT1 i blindtarmen, noe som kan påvirke persistensen av noen enteriske virus, slik som endemiske norovirus [174].

Videre er en sjelden genetisk variant av NLRP-14-kodende genet som gir redusert undertrykkelse av TBK1-aktivitet tilstede med en frekvens på omtrent 1,7 prosent på verdensbasis [175]. Ufysiologisk høye nivåer av type I IFN forstyrrer dannelsen av seminiferøse tubuli som resulterer i tap av kjønnsceller [295] og den intraperitoneale injeksjonen av IFN- fører til redusert spermatogenese [296]. I tråd med disse observasjonene ble høye nivåer av IFN- målt hos infertile menn [297], noe som refererer til den ovenfor diskuterte funksjonen til NLR-er for å kontrollere IFN-responser i det reproduktive systemet.

6. Konklusjoner

En funksjonell og velbalansert type I IFN-respons er grunnleggende for mange immunologiske prosesser. Unnlatelse av å enten indusere, opprettholde eller korrekt kontrollere type I IFN-responser resulterer i svekket kontroll av infeksjon og immunopatologi i de ekstreme endene, og forstyrrelser i type I IFN-responser er assosiert med dysregulert immunbalanse i den medfødte og adaptive armen.

Medlemmer av NLR-familien av proteiner dukket nylig opp som regulatorer av type I IFN-responser og kan negativt og positivt bidra til signaleringsresultater (figur 2, tabell 1). Dessuten kan noen NLR-er fungere som direkte eller indirekte sensorer for virus eller kan indusere type I IFN-signalering mot smittsomme utfordringer. Kompleksdannelse med DEAD-bokshelikaser dukker derved opp som en generell mekanisme for indirekte sensing av virale nukleinsyrer, eksemplifisert ved Nlrp9b og NLRP6. Det gjenstår å fastslå om og hvilke DEAD-box-helikaser som også kan stå for sensing av viralt RNA av enten NOD2, NLRC4 eller NLRP12.

De ovenfor diskuterte eksemplene avslører at de nevnte NLR-ene fundamentalt bidrar til å koble bakteriell sansing og antiviral immunitet. Dette må ikke bare vurderes i sammenheng med bakteriell infeksjon, men gjelder også toleransen overfor den virale komponenten i mikrobiotaen. Rollen til type I IFN-er som negative regulatorer av IL-1-produksjon, som formidles av NLR-holdige inflammasomer, blir stadig mer tydelig [272,291,298,299]. Dessuten er det kjent at type I interferoner kan indusere anti-inflammatoriske cytokiner (som IL-10) ​​og derved kan undertrykke ekspresjonen av proinflammatoriske cytokiner og kjemokiner samt av antimikrobielle peptider, og ved dette bidra til kvaliteten på antibakterielle responser [300]. NLR-enes rolle i denne sammenheng er bare i ferd med å vokse frem, og det vil være interessant å ta opp dette nærmere i fremtidig arbeid.

De molekylære detaljene for funksjonen til de fleste NLR-er i den negative reguleringen av type I IFN-responser er ikke fullstendig definert ennå. Men fra de nåværende fremskrittene dukker det opp minst to generelle mekanismer for NLR-funksjoner i type I IFN-signalering (i) Hindring av interaksjonen mellom signaladaptere (som TRAF-er og MAVS) ved fysisk interaksjon med NLR-er og (ii) aktivering av E 3-ligaser av NLR-er som fører til proteasomal nedbrytning av nøkkelkomponenter i IFN-signalering (som TBK1). For denne degraderingen kan autofagi være et annet sentralt kapringssenter [301], som bør tas opp i fremtidig arbeid.

Fremtidige studier vil bidra til å få mer kunnskap om de underliggende mekanismene for hvordan NLR virker i type I IFN-responser og vil føre til en bedre forståelse av rollen til NLR i infeksjons- og autoinflammatoriske sykdommer. På lang sikt vil dette bidra til å definere nye mål for bedre terapeutisk intervensjon. For sistnevnte ser koblingen mellom bakteriell aktivering av NLR-er og antivirale responser ut til å være en lovende vei når man vurderer målintervensjon av tarmmikrobiomet.

Forfatterbidrag:

Konseptualisering, IK, NM, MC og TAK; skriving—originale utkast, IK, TW, NM; skriving – gjennomgang og redigering, IK, NM, MC og TAK Alle forfattere har lest og samtykket til den publiserte versjonen av manuskriptet.

Finansiering:

Ioannis Kienes erkjenner støtte fra Landesgraduiertenförderung i Baden-Württemberg.

Interessekonflikter:

Forfatterne erklærer ingen interessekonflikt.

Referanser

1. Negishi, H.; Taniguchi, T.; Yanai, H. Interferon (Ifn)-klassen av cytokiner og Ifn Regulatory Factor (Irf) transkripsjonsfaktorfamilien. Cold Spring Harb. Perspektiv. Biol. 2018, 10, a028423. [CrossRef] [PubMed]

2. Conklin, DC; Grant, FJ; Rixon, MW; Kindsvogel, W. Interferon-Epsilon; ZymoGenetics: Seattle, WA, USA, 2003.

3. Diaz, OM; Bohlander, S.; Allen, G. Nomenclature of the Human Interferon Genesa. J. Interferon Cytokine Res. 1996, 16, 179–180. [CrossRef] [PubMed]

4. Fleur, L.; David, W.; Nardelli, B.; Tsareva, T.; Mather, D.; Feng, P.; Semenuk, M.; Taylor, K.; Buergin, M.; Chinchilla, D.; et al. Interferon-K, et nytt type I-interferon uttrykt i humane keratinocytter. J. Biol. Chem. 2001, 276, 39765–39771.

5. Kotenko, VS; Gallagher, G.; Baurin, VV; Lewis-Antes, A.; Shen, M.; Shah, NK; Langer, JA; Sheikh, F.; Dickensheets, H.; Donnelly, RP Ifn-Lambdas medierer antiviral beskyttelse gjennom et distinkt klasse Ii cytokinreseptorkompleks. Nat. Immunol. 2003, 4, 69–77. [CrossRef]

6. Prokunina-Olsson, L.; Muchmore, B.; Tang, W.; Pfeiffer, RM; Park, H.; Dickensheets, H.; Hergott, D.; Porter-Gill, P.; Mumy, A.; Kohaar, I.; et al. En variant oppstrøms for Ifnl3 (Il28b) Oppretting av et nytt interferon-gen Ifnl4 er assosiert med svekket clearance av hepatitt C-virus. Nat. Genet. 2013, 45, 164–171. [CrossRef]

7. Uzé, G.; Lutfalla, G.; Gresser, I. Genetisk overføring av en funksjonell menneskelig interferon-alfa-reseptor til museceller: kloning og ekspresjon av dets cDNA. Cell 1990, 60, 225–234. [CrossRef]

8. Novick, D.; Cohen, B.; Rubinstein, M. Den menneskelige interferon alfa/beta-reseptor: karakterisering og molekylær kloning. Cell 1994, 77, 391–400. [CrossRef]

9. Domanski, P.; Witte, M.; Kellum, M.; Rubinstein, M.; Hackett, R.; Pitha, P.; Colamonici, OR Kloning og uttrykk for en lang form av beta-underenheten til interferon alfa-beta-reseptoren som er nødvendig for signalering. J. Biol. Chem. 1995, 270, 21606–21611. [CrossRef]

10. Cohen, B.; Novick, D.; Barak, S.; Rubinstein, M. Ligand-indusert forening av type I interferonreseptorkomponenter. Mol. Celle. Biol. 1995, 15, 4208–4214. [CrossRef]

11. Müller, M.; Briscoe, J.; Laxton, C.; Guschin, D.; Ziemiecki, A.; Silvennoinen, O.; Harpur, AG; Barbieri, G.; Witthuhn, BA; Schindler, C.; et al. Proteinet Tyrosinkinase Jak1 komplementerer defekter i interferon-alfa/beta- og -gamma-signaltransduksjon. Nature 1993, 366, 129–135. [CrossRef]

12. Velazquez, L.; Fellous, M.; Stark, GR; Pellegrini, S. En proteintyrosinkinase i interferon alfa/beta-signalveien. Cell 1992, 70, 313–322. [CrossRef]

13. Domanski, P.; Fish, E.; Nadeau, OW; Witte, M.; Platanias, LC; Yan, H.; Krolewski, J.; Pitha, P.; Colamonici, ELLER En region av beta-underenheten til interferon alfa-reseptoren som er forskjellig fra boks 1, samhandler med Jak1 og er tilstrekkelig til å aktivere Jak-Stat-banen og indusere en antiviral tilstand. J. Biol. Chem. 1997, 272, 26388–26393. [CrossRef] [PubMed]

14. Yan, H.; Krishnan, K.; Greenlund, AC; Gupta, S.; Lim, JT; Schreiber, RD; Schindler, CW; Krolewski, JJ Fosforylert interferon-alfa-reseptor 1 underenhet (Ifnar1) fungerer som et dockingsted for den latente formen til 113 Kda Stat2-proteinet. EMBO J. 1996, 15, 1064–1074. [CrossRef] [PubMed]

15. Schindler, C.; Shuai, K.; Prezioso, VR; Darnell, JE, Jr. Interferon-avhengig tyrosinfosforylering av en latent cytoplasmatisk transkripsjonsfaktor. Science 1992, 257, 809–813. [CrossRef] [PubMed]

16. Darnell, JE, Jr.; Kerr, IM; Stark, GR Jak-Stat-veier og transkripsjonsaktivering som respons på Ifns og andre ekstracellulære signalproteiner. Science 1994, 264, 1415–1421. [CrossRef] [PubMed]

17. Fu, XY En transkripsjonsfaktor med Sh2- og Sh3-domener er direkte aktivert av en interferon alfa-indusert cytoplasmatisk protein tyrosinkinase(S). Cell 1992, 70, 323–335. [CrossRef]

18. Schindler, C.; Fu, XY; Improta, T.; Aebersold, R.; Darnell, JE, Jr. Proteiner av transkripsjonsfaktor Isgf-3: Ett gen koder for 91-og 84-Kda Isgf-3-proteinene som aktiveres av interferon alfa. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1992, 89, 7836–7839. [CrossRef]

19. Ehret, BG; Reichenbach, P.; Schindler, U.; Horvath, CM; Fritz, S.; Nabholz, M.; Bucher, P. DNA-bindingsspesifisitet av forskjellige statproteiner. Sammenligning av in vitro spesifisitet med naturlige målsteder. J. Biol. Chem. 2001, 276, 6675–6688. [CrossRef]

20. Decker, T.; Lew, DJ; Mirkovitch, J.; Darnell, JE, Jr. Cytoplasmatisk aktivering av Gaf, en Ifn-gamma-regulert DNA-bindende faktor. EMBO J. 1991, 10, 927–932. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com