Rollen til biomarkører for nyrestress i urinen for tidlig gjenkjennelse av subklinisk akutt nyreskade hos kritisk syke covid-19-pasienter

3. Resultater

3.1. Kjennetegn på studiepopulasjon

I perioden mellom mai og 2. august 020 ble totalt 420 individer tatt inn i de kritiske områdene av INER. Av disse var 69 negative for SARS-CoV-2-infeksjon; i 44 kunne infeksjonen ikke bekreftes; 60 ble igjen på legevakten på grunn av sykehusmetning; og 20 døde der. Informert samtykke kunne ikke innhentes for 196 pasienter. Vi inkluderte dermed de 51 pasientene som ga informert samtykke for å delta i studien (figur 1). Av disse var 30 menn (58,8 %); medianalderen var 53 år (IQR: 40–61); 14 hadde hypertensjon (27,5 %); 16 hadde diabetes (31,4 %); og 21 var overvektige 41,2 %. Av de 51 individene som ble studert, utviklet 25 AKI under innleggelse (AKI-gruppen, 49,0 %) og 26 utviklet ikke AKI (ikke-AKI-gruppen, 51,0 %). Totalt 11 individer hadde AKI stadium 1 (21,5 %); 8 hadde AKI stadium 2 (15,6%); og 6 hadde AKI stadium 3 (11,7%). Grunnlinjekarakteristikkene til studiepopulasjonen og sammenligninger mellom AKI-gruppen og ikke-AKI-gruppen er vist i tabell 1.

Figur 1. Studiediagram. Antall individer som ble vurdert for kvalifisering og individer som ble inkludert i studien

3.2. Ytelse av biomarkører som AKI-prediktorer

Basert på de høyeste AUC-, spesifisitets- og nøyaktighetsverdiene, var biomarkøren med best ytelse for AKI-prediksjon under hele sykehusinnleggelsesperioden NGAL ved et grensesnitt på 45 ng/ml. Tatt i betraktning at de fleste pasienter utviklet AKI i løpet av de første 7 dagene på sykehuset, bestemte vi også ytelsen til biomarkører for AKI-prediksjon på dag 7 (tabell 2). Ytelsen til NGAL var signifikant bedre på dag 7 enn under hele sykehusinnleggelsesperioden (AUC=0.771 vs. AUC=0.706; p=0.001 ). Kombinasjonen av [TIMP-2] × [IGFBP7] ved en grenseverdi på 0,2 (ng/mL)2/1000 var de nest beste AKI-prediktorene, og ytelsen til disse biomarkørene under hele sykehusinnleggelsen var lik ytelsen til dag 7 (AUC= 0.682 vs. AUC= 0.671; p=0.632).

Tabell 1. Grunnlinjekarakteristikker for studiepopulasjonen

AKI,akutt nyreskade; BMI,kroppsmasseindeks; IMV, invasiv mekanisk ventilasjon; PaO2/FiO2, partielt arterielt oksygentrykk/inspirert oksygenfraksjon; pCO2, partialtrykk av karbondioksid; PEEP, positivt endeekspiratorisk trykk; SOFA, sekvensiell organsviktvurdering; eGFR, estimert glomerulær filtrasjonshastighet; Systemiske steroider: deksametason, metylprednisolon; prednison; NGAL, nøytrofil gelatinase-assosiert lipokalin; TIMP-2, vevsinhibitor av metalloproteinaser 2; IGFBP7, insulin-like growth factor binding protein 7. * Data er uttrykt som medianer (interkvartilområder). Sammenligninger av AKI-gruppen vs. ikke-AKI-gruppen ble gjort ved å bruke chi-kvadrattesten for kategoriske variabler og Mann–Whitney U for kontinuerlige variabler. Fete verdier angir statistisk signifikans på p-nivået Mindre enn eller lik 0.05.

Tabell 2. Ytelse av urinbiomarkører for prediksjon av akutt nyreskade hos kritisk syke COVID-19-pasienter.

AKI, akutt nyreskade; AUC, areal under mottaker-operasjonskarakteristikken; CI, konfidensintervall; PPV, positiv prediktiv verdi; NPV, negativ prediktiv verdi; NGAL; nøytrofil gelatinase-assosiert lipokalin; TIMP-2, vevsinhibitor av metalloproteinaser-2; IGFBP7, insulinlignende vekstfaktorbindende protein 7.

3.3. Tiden til AKI var betydelig kortere hos personer med høyere verdier av urin-NGAL og [TIMP-2] × [IGFBP7]

Siden NGAL 45 ng/mL hadde de høyeste spesifisitets- og nøyaktighetsverdiene, valgte vi denne grenseverdien for overlevelsesanalysen av tiden til AKI under sykehusinnleggelse. Personer med NGAL større enn eller lik 45 ng/ml ble sammenlignet med de med<45 ng/mL. Urinary NGAL could not be measured in 3 patients. The time to AKI was significantly shorter in individuals with NGAL ≥ 45 ng/mL than in those with <45 ng/mL; p = 0.028 (Figure 2). Similarly, [TIMP-2] × [IGFBP7] 0.2 (ng/mL)2/1000 had the highest specificity and accuracy, so this cutoff was selected for the survival analysis of the time to AKI during hospitalization. We found that the time to AKI was significantly shorter in individuals with [TIMP-2] × [IGFBP7] ≥ 0.2 ng/mL than in those with <0.2 (ng/mL)2/1000; p = 0.017 (Figure 3).

3.4. Forhøyede verdier av urin [TIMP-2] × [IGFBP7] var risikofaktorer for AKI

Den univariate analysen indikerte at pasienter med AKI var eldre (hazard ratio, HR {{0}}.94, 95 % KI: 0.9{{20}}–{ {61}}.99; p=0.034); hadde en høyere frekvens av hypertensjon (HR=6.02, 95 % KI: 1.42–25.40; p=0.014); hadde nivåer av [TIMP-2] × [IGFBP7] større enn eller lik 0,2 (ng/mL)2/1000 (HR=5.11, 95 % KI: 1.20 –21.67; p=0.027); og NGAL større enn eller lik 45 ng/mL (HR=4.00, 95 % KI: 1.15–13.81; p=0.028). Etter justering for mulige forvirrende variabler, indikerte den multivariate analysen at risikofaktorene for AKI i løpet av sykehusinnleggelsesperioden var mannlig kjønn (HR=7.57, 95 % KI: 1.28–44.8; p=0.026 ) og [TIMP-2] × [IGFBP7] Større enn eller lik 0,2 (ng/mL)2/1000 (HR=7.23, 95 % KI: 0.99–52.4; p {{65 }}.050) (tabell 3). På dag 7 av sykehusinnleggelsen, etter justering etter alder og kjønn, fant vi at bare [TIMP-2] × [IGFBP7] større enn eller lik 0,2 (ng/mL) 2/1000 forble assosiert med risiko for AKI ( HR=5.91, 95 % KI: 1.06–32.7; p=0.042).

3.5. Dødeligheten var høyere hos personer med AKI

Vi konstruerte en Kaplan–Meyer-kurve for dødelighet som sammenlignet gruppen på 25 pasienter som utvikletAKIunder oppfølging med gruppen på 26 individer uten AKI. Dødeligheten til individer som utviklet AKI på noe tidspunkt under sykehusinnleggelse var signifikant høyere enn hos de som aldri hadde AKI, p=0.019 (Figur 4).

Figur 2. Kumulative AKI-hendelser i henhold til urin-NGAL-konsentrasjoner. AKI hos personer med urin-NGAL > 45 ng/mL (baklinje) vs. AKI hos personer med urin-NGAL < 45 ng/mL (grå linje) under sykehusinnleggelse (p=0.028). Tid 0 tilsvarer sykehusinnleggelse.

Tabell 3. Risikofaktorer for akutt nyreskade hos kritisk syke COVID-19 pasienter.

HR, fareforhold; CI, konfidensintervall; NGAL; nøytrofil gelatinase-assosiert lipokalin; TIMP-2, vevsinhibitor av metalloproteinaser 2; IGFBP7, insulinlignende vekstfaktorbindende protein 7; CPK, kreatinfosfoki nase. Variablene ble lagt inn i modellen når alfanivået for risikofaktor var mindre enn 0.15. Alder og kjønn ble lagt inn i modellen uavhengig av alfanivå. Fete verdier angir statistisk signifikans på p-nivået Mindre enn eller lik 0.05.

Figur 3. Kumulative AKI-hendelser i henhold til urin-[TIMP-2] × [IGFBP7]-konsentrasjoner. AKI hos personer med urin [TIMP-2] × [IGFBP7] > 0.2 (ng/mL)2/1000 (svart linje) vs. AKI hos personer med urin [TIMP-2] × [IGFBP7] < 0,2 (ng/mL)2/1000 (grå linje) under sykehusinnleggelse (p=0.013). Tid 0 tilsvarer sykehusinnleggelse.

Av de 25 individene med AKI hadde 13 forbigående AKI (25,5 %) og 12 hadde vedvarende AKI (23,5 %). CKD-EPI ved utskrivning var lik hos personer med vedvarende AKI (79,5 mL/min/1,73m2, IQR: 17–111) og hos de med forbigående AKI (93 mL/min/1,73m2, IQR: 88–104; p=0.53). Logistisk regresjonsanalyse ble brukt for å identifisere sammenhengen mellom de relevante kovariatene med dødelighet. Den univariate analysen indikerte at dødeligheten var hyppigere hos pasienter som var 60 år eller eldre (HR=5.33, 95 % KI: 1.23–23.09; p=0}.025); og hadde vedvarende AKI (HR=10.83, 95 % KI: 1.67–69.91; p=0.012). Etter justering for mulige forstyrrende variabler, var det bare vedvarende AKI som forble assosiert med dødelighet (HR=7.42, 95 % KI: 1.04–53.04; p=0.046) (tabell 4).