Sikkerhet for vannekstrakt av Cistanche Tubulosa-stilker som ny mat i henhold til forskrift

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-post:audrey.hu@wecistanche.com

EFSA NDA Panel (EFSA Panel on Nutrition, Novel Foods and Food Allergens), Dominique Turck, Jacqueline Castenmiller, Stefaan De Henauw, Karen Ildico Hirsch-Ernst, John Kearney, Alexandre Maciuk, Inge Mangelsdorf, Harry J McArdle, Androniki Naska, Carmen Pelaez , Kristina Pentieva, Alfonso Siani, Frank Thies, Sophia Tsabouri, Marco Vinceti, Francesco Cubadda, Thomas Frenzel, Marina Heinonen, Rosangela Marchelli, Monika Neuhauser-Berthold, Morten Poulsen, Miguel Prieto Maradona, Josef Rudolf Schlatter, € Henk van Loveren, Wolfgang Gelbmann og Helle Katrine Knutsen

Abstrakt

Etter en forespørsel fra EU-kommisjonen ble EFSAs panel for ernæring, nye matvarer og matallergener (NDA) bedt om å avgi en uttalelse om vannekstrakt avCistanchetubulosastammer som en ny mat (NF) for bruk i kosttilskudd (FS) og mat for spesielle medisinske formål (FSMP). Målpopulasjonen er den generelle voksne befolkningen unntatt gravide og ammende kvinner. Søkeren foreslår et maksimalt daglig inntak på 2 g for FS og et maksimalt bruksnivå på 10 prosent i FSMP. De karakteristiske komponentene i ekstraktet erfenyletanoidglykosider(minst 70 prosent av NF), spesielt,echinacoside(25–45 prosent av NF). NF ble autorisert som et reseptbelagt legemiddel i Kina i 2005 for behandling av vaskulær demens. Panelet bemerker at en integrert analyse av tre studier som dekker 1 076 pasienter med vaskulær demens behandlet med den foreslåtte NF i en daglig dose på 1 800 mg, rapporterte at 12 bivirkninger (AE) ble klassifisert til å være 'definitivt', 'sannsynligvis' eller ' muligens forholde seg til eksponeringen for NF. To av disse bivirkningene ble klassifisert som alvorlige (hjerneblødning og epilepsi). Panelet anser at de rapporterte uønskede uønskede hendelsene reiser sikkerhetsproblemer. Panelet merker seg også begrensningene til de leverte toksikologiske studiene, spesielt manglende overholdelse av EFSAs tilnærming til strategien for genotoksisitetstesting og manglende overholdelse av god laboratoriepraksis (GLP) og de respektive OECD-veiledningsdokumentene for toksisitet ved gjentatt dose. studier. I lys av bivirkningene i studiene på mennesker, anser panelet at ytterligere toksikologiske studier, etter testretningslinjer, ikke vil være i stand til å overvinne bekymringene fra studiene på mennesker. Panelet konkluderer med at sikkerheten til NF ikke er fastslått.

Nøkkelord:Ny mat,Cistanche tubulosa, fenyletanoid glykosider,echinacoside, kosttilskudd, mat til spesielle medisinske formål

1. Introduksjon

1.1. Bakgrunn og referansevilkår gitt av EU-kommisjonen

Den 1. oktober 2019 sendte selskapet Sinphar Tian-Li Pharmaceutical Co., Ltd. en forespørsel til EU-kommisjonen i samsvar med artikkel 10 i forordning (EU) 2015/22831 om å godkjenne markedsføring på EU-markedet avCistanche(C.) tubulosaekstrakt som ny mat (NF). Søknaden ber om å godkjenne bruk av C. tubulosa-ekstrakt i kosttilskudd og mat til spesielle medisinske formål. Søkeren har også bedt om databeskyttelse i henhold til artikkel 26 i forordning (EU) 2015/2283. I samsvar med artikkel 10(3) i forordning (EU) 2015/2283 ber EU-kommisjonen European Food Safety Authority om å gi en vitenskapelig uttalelse om C. tubulosa-ekstrakt som en NF. I tillegg anmodes European Food Safety Authority om å inkludere i sin vitenskapelige uttalelse en uttalelse om om, og i så fall i hvilken grad, de proprietære dataene som søkeren ber om databeskyttelse for ble brukt til å utarbeide uttalelsen i tråd med kravene i artikkel 26(2)(c) i forordning (EU) 2015/2283.

2. Data og metoder

2.1. Data

Sikkerhetsvurderingen av denne NF er basert på data som er oppgitt i søknaden.

Administrative og vitenskapelige krav for NF-søknader referert til i artikkel 10 i forordning (EU) 2015/2283 er oppført i kommisjonens gjennomføringsforordning (EU) 2017/24691.

Et felles og strukturert format for presentasjon av NF-søknader er beskrevet i EFSAs veiledning om utarbeidelse og presentasjon av en NF-søknad (EFSA NDA Panel, 2016). Som angitt i denne veiledningen, er det søkerens plikt å gi alle tilgjengelige (proprietære, konfidensielle og publiserte) vitenskapelige data (inkludert både data for og ikke for) som er relevante for sikkerheten til NF.

Denne NF-applikasjonen inkluderer en forespørsel om beskyttelse av proprietære data i samsvar med artikkel 26 i forordning (EU) 2015/2283. Dataene som søkeren har bedt om å bli beskyttet omfatter alle toksikologiske og humane studier av denne søknaden.

2.2. Metoder

Vurderingen følger metodikken fastsatt i EFSAs veiledning om NF-søknader (EFSA NDA Panel, 2016) og prinsippene beskrevet i de relevante eksisterende veiledningsdokumentene fra EFSA Scientific Committee. Lovbestemmelsene for vurderingen er fastsatt i artikkel 11 i forordning (EU) 2015/2283 og i artikkel 7 i kommisjonens gjennomføringsforordning (EU) 2017/2469.

Denne vurderingen gjelder bare risikoene som kan være forbundet med inntak av NF under de foreslåtte bruksforholdene og er ikke en vurdering av effekten av NF med hensyn til noen påstått fordel.

3. Vurdering

3.1. Introduksjon

NF som er gjenstand for søknaden er et vannekstrakt av stilkene til C. tubulosa dyrket i Kina. Den inneholder minst 70 prosentfenyletanoidglykosider. NF er ment å brukes som ingrediens for kosttilskudd og matvarer til spesielle medisinske formål. Målpopulasjonen er den generelle voksne befolkningen unntatt gravide og ammende kvinner.

3.2. Identiteten til NF

NF er et vannekstrakt oppnådd fra de tørkede stilkene avCistanchetubulosa(Schenk) Wight.

3.3. Produksjonsprosess

Dyrking av C. tubulosa krever først dyrking av vertsplanten Tamarix Chinensis som deretter inokuleres med den parasittiske planten C. tubulosa. Etter høsting av C. tubulosa vaskes stilkene, kuttes i skiver og tørkes. Produksjonsprosessen av NF omfatter ekstraksjon med vann, konsentrering, utfelling med etanol og spraytørketrinn.

3.4. Komposisjonsdata

I følge nærliggende analyser av to partier, inneholder NF ca. 93 g karbohydrater, hvorav ca. 1,3 g er fiber, 1,5 g protein, 1,3 g lipider, 3,2 g fuktighet og 0,2 g aske per 100 g. Hovedkomponenten i ekstraktet er en gruppe avfenyletanoidglykosider(minst 70 prosent av NF) og spesieltechinacoside(25–45 prosent av NF). I tillegg tilechinacoside, annetfenyletanoidglykosideridentifisert i NF er 20 -acetylakteosid, acteosid, campneosid I, campneosid II, cistantubulosid A, cistantubulosider B1, B2, cistantubulosider C1, C2, crenatoside, decaffeoylacteosid,echinacoside, isoacteosid, Rhodiola-siden, syringalid A 30 -aL-rhamnopyranosid og tubulosid A.

Søker har levert resultater fra syv partier som viste innhold avfenyletanoidglykosiderogechinacosidemellom 73,5 prosent og 79,8 prosent og henholdsvis 31,9 prosent og 38,9 prosent.

Disse syv partiene er også analysert for løsemiddelrester, tungmetaller og mikrobiologiske parametere. Ytterligere testing på enkelte partier av råstoffet samt av NF ble utført for plantevernmidler og aflatoksiner.

3.4.1. Stabilitet

Søkeren utførte en 48-måneds (25 grader /RH 60 prosent ) og en akselerert 6-måneds (40 grader /RH 75 prosent ) stabilitetstesting på seks batcher. Ved slutten av de 48 månedene blefenyletanoidglykosiderogechinacosidevarierte mellom henholdsvis 70,1 prosent og 79,1 prosent og 30,1 prosent og 37,1 prosent. Ved slutten av de 6 månedene under akselererte lagringsforhold var områdene henholdsvis 71,3–75,3 prosent og 28,0–35,1.

3.5. Spesifikasjoner

Spesifikasjonene til NF som foreslått av søkeren er angitt i tabell 1.

Panelet legger merke til spesifikasjonsparameteren 'benzen', som er genotoksisk og kreftfremkallende.

3.6. Historie om bruk av NF og/eller kilden

3.6.1. Historie om bruk av kilden

Ifølge søkeren har planten en lang historie med bruk i Asia, spesielt innen tradisjonell kinesisk medisin. Søkeren ga også informasjon om at roten til C. tubulosa brukes som et av «medikament- og helseproduktene» i Canada (Health Canada, 2019).

3.6.2. Historie om bruk av NF

I følge søkeren er ekstraktet autorisert i Taiwan for matbruk med en maksimal daglig dose på 450 mg (Taiwan Food and Drug Administration, 2017). Det har fått markedsføringstillatelse som et reseptbelagt legemiddel i Kina i 2005 for behandling av vaskulær demens.

3.7. Foreslått bruk og bruksnivåer og forventet inntak

3.7.1. Målgruppe

Målpopulasjonen foreslått av søkeren er den generelle voksne befolkningen unntatt gravide og ammende kvinner. "Utilstrekkelig data" for disse underpopulasjonsgruppene ble begrunnet for ekskluderingen.

3.7.2. Foreslåtte bruksområder og bruksnivåer

Søkeren foreslår bruk av NF for kosttilskudd ved et bruksnivå på 2 g/dag og for næringsmidler til spesielle medisinske formål (FSMP) ved 100 g/kg mat. Ingen maksimalt daglig inntak av NF ble foreslått for FSMP.

3.8. Absorpsjon, distribusjon, metabolisme og utskillelse (ADME)

Et litteratursøk av søkeren identifiserte syv studier publisert i syv artikler relatert til ADME og C. tubulosa stammeekstrakter. Disse studiene inkluderte informasjon om in vitro-modeller (Li et al., 2016a, 2017) for å studere metabolitter avechinacoside, cistanosid, acteosid og isoacteosidechinacoside, og rottemodeller (Jia et al., 2006; Wang et al., 2009; Cui et al., 2016; Li et al., 2016a,b; Qi et al., 2013) for å studere biotilgjengelighet, distribusjon, metabolisme , og eliminering av noenfenyletanoidglykosidersom for eksempelechinacosideakteosid og isoakteosid.

3.9. Næringsinformasjon

Tatt i betraktning de nærliggende analysene gitt i avsnitt 3.4 (sammensetningsdata), anser panelet at inntak av 2 g av NF per dag ikke er ernæringsmessig ufordelaktig.

3.10. Toksikologisk informasjon

Søkeren ga flere toksikologiske studier, ifølge søkeren ble alle utført med NF, men dette er ikke bevist av informasjonen i studierapportene.

Genotoksisitet ble studert i fire bakterielle reversmutasjonstester (Hunan Provincial Center for Disease Control and Prevention, 2005; Development Center for Biotechnology, 2008a; Hubei Provincial Center for Disease Control and Prevention, 2010a; Liao et al., 2018), i en av vitro kromosomavvikstest (Liao et al., 2018), og i to in vivo mus mikronucleus tester (Development Center for Biotechnology, 2008b; Hubei Provincial Center for Disease Control and Prevention, 2010b).

Når det gjelder dyreforsøk, ga søkeren én akutt studie på mus (Hubei Provincial Center for Disease Control and Prevention, 2010b), to subakutt toksisitetsstudier på rotter (Hunan Provincial Center for Disease Control and Prevention, 2005; Liao et al., 2018) , en subkronisk toksisitetsstudie i rotter (Hubei Provincial Center for Disease Control and Prevention, 2010b) og 6-månedsstudier i rotter og hunder med sikte på å studere kronisk toksisitet og karsinogenitet (Peking University School of Pharmaceutical Sciences, 1998a,b. )

Panelet bemerker at strategien for testing av genotoksisitet ikke var i samsvar med EFSA-veiledningen som ber om en trinnvis tilnærming for å behandle genotoksisitet i det første trinnet med en bakteriell revers mutasjonstest og en in vitro mikronukleustest (EFSA Scientific Committee, 2011). Panelet anser også at studier av akutt toksisitet ikke er relevante for sikkerhetsvurderingen av NF-er. Videre er ingen av toksisitetsstudiene med gjentatte doser i samsvar med god laboratoriepraksis (GLP) og respektive OECD-veiledningsdokumenter. Dette gjelder også den subkroniske toksisitetsstudien som ikke ble tilstrekkelig beskrevet på åtte sider i en upublisert rapport fra Hubei Provincial Center for Disease Control and Prevention (2010b).

3.10.1. Menneskelige data

Søkeren har presentert fire humane studier utført med NF oppsummert i tabell 2.

En artikkel ble gitt om en ukontrollert åpen studie med 18 pasienter som lider av moderat Alzheimers sykdom behandlet med to kapsler på 300 mg av NF tre ganger daglig (total daglig dose på 1800 mg) i 48 uker (Guo et al., 2013). Sikkerhetsrelevante endepunkter var vitale tegn (blodtrykk, hjertefrekvens og kroppsvekt); hematologiske parametere (totalt antall hvite blodlegemer og differensialtelling, hemoglobin, antall røde blodlegemer og antall blodplater), og blodkjemi, elektrokardiografi (EKG); og uønskede hendelser (AE). Ved uke 24, 36 og 48 ble det rapportert at det diastoliske blodtrykket var statistisk signifikant lavere med 6–7 mm Hg sammenlignet med uke 0. En pasient rapporterte kvalme etter 8 uker og en pasient hadde hallusinasjoner i begynnelsen av studien og et residiv ved uke 12. En og tre pasienter viste en økning (tall ikke oppgitt) av alaninaminotransferase (ALT) ved henholdsvis uke 24 og uke 48. Alle bivirkningene ble rapportert å være milde av forfatterne. Panelet noterer seg det ukontrollerte studiedesignet og vurderer at det ikke kan trekkes noen konklusjoner om hvorvidt de rapporterte bivirkningene var årsakssammenheng med behandlingen.

I tillegg ga søkeren også en integrert analyse av sikkerhetsdata fra tre kliniske studier (fase II, III og IV) hos pasienter som lider av vaskulær demens (Sinphar, 2011). Denne rapporten analyserte bivirkningene rapportert i disse tre forsøkene med en 3-måneds varighet. Den dekket sikkerhetsdataene til 1 076 pasienter som fikk NF i en daglig dose på 1 800 mg i disse tre studiene sammenlignet med sikkerhetsdataene til 229 pasienter (sammenligningsgruppe) behandlet med 6 mg per dag av ergoloide mesylater (en blanding av tre). ergotalkaloider) i de to kontrollerte forsøkene (dvs. fase II- og fase III-studier).

Gjennom disse tre studiene opplevde 46 forsøkspersoner 49 AE. Forekomstfrekvensen av AE var 3,72 prosent (n=40) for NF-gruppen og 3,93 prosent (n=9) for komparatorgruppen. Seks av totalt åtte bivirkninger klassifisert som "alvorlige" forekom i NF-gruppen, som representerer en forekomstrate som er lik for begge gruppene. Blant de 40 bivirkningene som ble rapportert for NF-gruppen, mente hovedforskerne i studien at en ble ansett som "definitivt relatert" til NF (gastritt av moderat grad), tre AE ble ansett som "sannsynligvis relatert" til NF (forstoppelse av moderat grad). grad, epilepsi eller alvorlig grad og mild søvnighet) og åtte AE ble klassifisert som 'muligens relatert' til NF (hjerneblødning av alvorlig grad, magesår og sløvhet av moderat grad, to ganger forstoppelse, hver gang svimmelhet, tretthet og søvnighet av mild grad). Forekomsten av bivirkninger som ble ansett som definitivt, sannsynlig eller muligens relatert til behandlingen med NF var omtrent 1,1 prosent. I følge forfatterne av denne integrerte analysen så ut til at C. tubulosa-stammeekstraktet var 'rimelig trygt' for studiepopulasjonen, dvs. pasienter som lider av vaskulær demens. Denne rapporten refererte også til en 5-års periodisk sikkerhetsoppdateringsrapport for varen som er autorisert som et reseptbelagt legemiddel i Kina for behandling av vaskulær demens, som indikerer at for de 844 pasientene som ble behandlet siden markedsføringsgodkjenningen i 2005, har ingen AE blitt rapportert.

4. Diskusjon

Panelet bemerker at en integrert analyse av tre humane studier dekket 1076 pasienter med vaskulær demens behandlet med den foreslåtte NF i en daglig dose på 1800 mg. Panelet bemerker også at tilnærmingen for å evaluere sikkerheten hos mennesker og utformingen av humanstudiene (spesielt bruken av et godkjent legemiddel som komparator i fase II- og fase III-studier) fulgte den generelle tilnærmingen som ble tatt for den kliniske utviklingen av en narkotika, i stedet for en ny mat. Bruk av et legemiddel som komparator i stedet for placebokontroll begrenser konklusjonene som kan trekkes fra slike studier for sikkerhetsvurdering av en NF. Mens hensikten med å evaluere sikkerheten til et legemiddel er å støtte risiko-nyttevurderingen for en spesifikk pasientgruppe, bør randomiserte kontrollerte studier på mennesker som tar for seg sikkerheten til NF-er heller bruke en placebokontroll og ideelt sett den generelle befolkningen.

Ulikt hensynene søkeren har gjort i de integrerte analysene av de tre studiene med pasienter som lider av vaskulær demens og som mente at produktet var trygt for slike pasienter, vurderer panelet sikkerheten til NF for den generelle voksne befolkningen uten å ta hensyn til potensielle fordeler. Panelet bemerker forekomsten av 12 (1,1 prosent) AE på tvers av tre studier som dekker 1 076 forsøkspersoner som ble bedømt av hovedundersøkelsen for å være 'definitivt', 'sannsynligvis' eller 'muligens relatert' til behandlingen med NF. To av disse bivirkningene ble klassifisert som alvorlige (hjerneblødning og epilepsi).

Panelet anser at de rapporterte uønskede uønskede hendelsene reiser sikkerhetsproblemer. Panelet merker seg også begrensningene til de leverte toksikologiske studiene, spesielt manglende overholdelse av EFSAs veiledning om strategien for gentoksisitetstesting og manglende samsvar med GLP og de respektive OECD-veiledningsdokumentene for toksisitetsstudiene med gjentatt dose. I lys av bivirkningene i studiene på mennesker, anser panelet at ytterligere toksikologiske studier, etter testretningslinjer, ikke vil være i stand til å overvinne bekymringene fra studiene på mennesker.

5. Konklusjoner

Panelet konkluderer med at sikkerheten til NF ikke er fastslått.

6. Tiltak ble tatt av EFSA

1) 29.05.2020 mottok EFSA et brev fra Europakommisjonen med forespørsel om en vitenskapelig uttalelse om sikkerheten til vannekstrakt avCistanchetubulosastengler, Ref. Ares (2020) 2872765 – 03.06.2020.

2) 29.05.2020, gyldig søknad om vannekstrakt avCistanchetubulosastammer, som ble sendt inn med navnet på selskapet, ble gjort tilgjengelig for EFSA av EU-kommisjonen gjennom Kommisjonens e-innleveringsportal (NF2019/1318), og den vitenskapelige evalueringsprosedyren ble igangsatt.

3) Under sitt møte 24. november 2020 vedtok NDA-panelet, etter å ha evaluert dataene, en vitenskapelig uttalelse om sikkerheten til vannekstrakt avCistanche tubulosastammer som en NF i henhold til forordning (EU) 2015/2283.

Fra: ' Sikkerhet av vann ekstrakt avCistanche tubulosastammer' av Dominique Turck, et al

---EFSA Journal 2021;19(1):6346

Referanser

Cui Q, Pan Y, Bai X, Zhang W, Chen L og Liu X, 2016. Systematisk karakterisering av metabolittene tilechinacosideogakteosidfraCistanche tubulosai rotteplasma, galle, urin og avføring basert på UPLC-ESI-Q-TOF-MS. Biomedisinsk kromatografi, 30, 1406–1415.

Utviklingssenter for bioteknologi, 2008a. AMES TEST STA-1 Legemiddelstoff (ekstrakter av C. tubulosa). Utviklingssenter for bioteknologi, 2008b. Mikronukleusanalyse i mus - STA-1 Legemiddelsubstans (ekstrakter av C. tubulosa).
EFSA NDA Panel (EFSA Panel on Dietetic Products, Nutrition, and Allergies), 2016. Veiledning om utarbeidelse og presentasjon av en søknad om godkjenning av et nytt næringsmiddel i sammenheng med forordning (EU) 2015/2283. EFSA Journal 2016;14(11):4594, 24 s. https://doi.org/10.2903/j.efsa.2016.4594
EFSA Scientific Committee, 2011. Vitenskapelig uttalelse om gentoksisitetsteststrategier som gjelder for mat- og fôrsikkerhetsvurderinger. EFSA Journal 2011;9(9):2379, 69 s. https://doi.org/10.2903/j.efsa.2011.2379
Guo Q, Zhou Y, Wang CJ, Huang YM, Lee YT, Su MH og Lu J, 2013. En åpen, ikke-placebokontrollert studie på C. tubulosa glykosidkapsler (Memoregain(®) for behandling av moderat Alzheimers sykdom Sykdom Am J Alzheimers Dis Other Demen, 28, 363–370.
Health Canada, 2019. Natural Health Products Ingredients Database: C. tubulosa 2019. Tilgjengelig på nettet: http://webprod.hc-sc.gc.ca/nhpid-bdipsn/orgReq.do?id=1983&lang{{ 5}}eng

Hubei provinssenter for sykdomskontroll og forebygging, 2010a. C. tubulosa (ekstrakt) Ames testrapport.
Hubei provinssenter for sykdomskontroll og forebygging, 2010b. Eksperimentell rapport om sikkerhetstoksikologi av C. tubulosa.
Hunan Provincial Center for Disease Control and Prevention, 2005. Testrapport om sikkerhetsevaluering av toksikologi av C. ekstrakt.
Jia C, Shi H, Wu X, Li Y, Chen J og Tu P, 2006. Bestemmelse avechinacosidei rotteserum ved omvendt fase høyytelses væskekromatografi med ultrafiolett deteksjon og dens anvendelse på farmakokinetikk og biotilgjengelighet. Journal of Chromatography. B, Analytical Technologies in the Biomedical and Life Sciences, 844, 308–313.
Li Y, Zhou G, Peng Y, Tu P og Li X, 2016a. Screening og identifikasjon av tre typiskefenyletanoidglykosidermetabolitter fra Cs Herba av humane tarmbakterier ved bruk av UPLC/Q-TOF-MS. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 118, 167–176.
Li Y, Peng Y, Wang M, Zhou G, Zhang Y og Li X, 2016b. Rask screening og identifisering av forskjellene mellom metabolitter av C. deserticola og C. tubulosa vannekstrakt hos rotter ved UPLC-Q-TOF-MS kombinert mønstergjenkjenningsanalyse. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 131, 364–372.
Li Y, Peng Y, Wang M, Tu P og Li X, 2017. Menneskelig gastrointestinal metabolisme av Cs Herba-vannekstraktet in vitro: belysning av den metabolske profilen basert på omfattende metabolittidentifikasjon i magesaft, tarmjuice, menneskelige tarmbakterier, og tarmmikrosomer. Journal of Agriculture and Food Chemistry, 65, 7447–7456.
Liao PL, Li CH, Tsa LS, Kang JJ og Chang YW, 2018. Sikkerhetsvurdering av C. tubulosa helsekostproduktet Memoregain®: gentoksisitet og toksisitetstest for 28-dager med gjentatt dose. Food and Chemical Toxicology, 118, 581–588.
Peking University School of Pharmaceutical Sciences, 1998a. Oral kronisk toksisitet av STA-1 hos rotte. Peking University School of Pharmaceutical Sciences, 1998b. En oral kronisk toksisitetsstudie av STA-1 hos hunder.
Qi M, Xiong A, Li P, Yang Q, Yang L og Wang Z, 2013. Identifikasjon av akteosid og dets hovedmetabolitter i rotteurin ved ultra-ytelses væskekromatografi kombinert med elektrosprayioniserings-quadrupol time-of-flight tandem massespektrometri. Journal of Chromatography. B, Analytical Technologies in the Biomedical and Life Sciences, 940, 77–85.
Sinphar, 2011. Integrert analyse av sikkerhetsdata fra tre kliniske studier. Taiwan Food and Drug Administration, 2017. Liste over råvarer tilgjengelig for matbruk: C. tubulosa 2017.

Wang Y, Hao H, Wang G, Tu P, Jiang Y, Liang Y, Dai L, Yang H, Lai L, Zheng C, Wang Q, Cui N og Liu Y, 2009. En tilnærming til å identifisere sekvensielle metabolitter av en typisk fenyletanoid glykosid,echinacoside, basert på væskekromatografi-ion-felle-time of flight massespektrometrianalyse. Talanta, 80, 572–580.

Forkortelser

ADME absorpsjon, distribusjon, metabolisme og utskillelse

Uønskede hendelser

ALT alanin aminotransferase

CFU kolonidannende enheter

EKG elektrokardiografi

FS Kosttilskudd

FSMP mat til spesielle medisinske formål

GC gasskromatografi

GLP god laboratoriepraksis

HPLC høyytelses væskekromatografi

NDA-panelet for ernæring, nye matvarer og matallergener

NF ny mat

OECD-organisasjonen for økonomisk samarbeid og utvikling

RH relativ fuktighet

SC Vitenskapskomité

TID tre ganger om dagen

TLC tynnsjiktskromatografi

USP United States Pharmacopeia