Serum GDF-15-nivåer skiller nøyaktig pasienter med primær mitokondriell myopati, som viser seg med treningsintoleranse og utmattelse, fra pasienter med kronisk utmattelsessyndrom
Aug 24, 2023
Abstrakt: Primære mitokondrielle myopatier (PMM) er en klinisk og genetisk svært heterogen gruppe som i noen tilfeller utelukkende kan vise seg som utmattelse og treningsintoleranse, med minimale eller ingen tegn ved undersøkelse. Ved disse anledninger kan symptomene forveksles med det mye mer vanlige kronisk utmattelsessyndrom (CFS). Ikke desto mindre må andre muligheter utelukkes for den endelige diagnosen CFS, med PMM som en av de primære differensialdiagnosene. Av denne grunn gjennomgår mange pasienter med CFS omfattende studier, inkludert omfattende genetisk testing og muskelbiopsier, for å utelukke denne muligheten. Denne studien evaluerte den diagnostiske ytelsen til vekstdifferensieringsfaktor-15 (GDF-15) som en potensiell biomarkør for å skille ut hvilken pasient med kronisk tretthet som har en mitokondriell lidelse. Vi studerte 34 voksne pasienter med symptomer på tretthet og treningsintoleranse med en definitiv diagnose PMM (7), CFS (22) eller andre ikke-mitokondrielle lidelser (5). Resultatene indikerer at GDF-15 nøyaktig kan skille mellom pasienter med PMM og CFS (AUC=0.95) og mellom PMM og pasienter med fatigue på grunn av andre ikke-mitokondrielle lidelser (AUC=0 .94). Derfor fremstår GDF-15 som en lovende biomarkør for å velge hvilke pasienter med utmattelse som bør gjennomgå ytterligere studier for å utelukke mitokondriell sykdom.
Cistanche kan fungere som en anti-tretthets- og utholdenhetsforsterker, og eksperimentelle studier har vist at avkok av Cistanche tubulosa effektivt kunne beskytte leverhepatocytter og endotelceller skadet i vektbærende svømmende mus, oppregulere uttrykket av NOS3 og fremme hepatisk glykogen syntese, og utøver dermed anti-tretthetseffekt. Phenylethanoid glykosid-rik Cistanche tubulosa-ekstrakt kan redusere serumkreatinkinase, laktatdehydrogenase og laktatnivåer betydelig, og øke hemoglobin (HB) og glukosenivåer i ICR-mus, og dette kan spille en anti-tretthetsrolle ved å redusere muskelskaden. og forsinke melkesyreanrikningen for energilagring hos mus. Compound Cistanche Tubulosa Tabletter forlenget den vektbærende svømmetiden betydelig, økte den hepatiske glykogenreserven og reduserte serumureanivået etter trening hos mus, noe som viste dens anti-tretthetseffekt. Avkoket av Cistanchis kan forbedre utholdenhet og akselerere eliminering av tretthet hos trenende mus, og kan også redusere økningen av serumkreatinkinase etter belastningstrening og holde ultrastrukturen til skjelettmuskulaturen til mus normal etter trening, noe som indikerer at det har effektene. for å øke fysisk styrke og anti-tretthet. Cistanchis forlenget også overlevelsestiden til nitrittforgiftede mus betydelig og forbedret toleransen mot hypoksi og tretthet.
Klikk på Alltid sliten
【For mer informasjon:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:8613632399501】
Nøkkelord: mitokondriell myopati; kronisk utmattelsessyndrom; GDF-15; differensialdiagnose
1. Introduksjon
Mitokondrielle sykdommer kan presentere et bredt spekter av symptomer og påvirke ulike organsystemer, inkludert det sentrale og perifere nervesystemet. I noen tilfeller er symptomene begrenset til skjelettmuskulatur (dvs. primære mitokondrielle myopatier, PMM) og kan inkludere ptose, oftalmoparese, progressiv svakhet eller rabdomyolyse-episoder, som tidligere angitt i den internasjonale konsensusdefinisjonen [1]. Noen pasienter kan imidlertid ha en nesten normal nevrologisk undersøkelse, men opplever symptomer som anstrengelsesintoleranse, myalgi og muskeltretthet, ofte beskrevet som en følelse av "tretthet" eller "mangel på energi" [2,3]. Denne presentasjonen kan forveksles med kronisk utmattelsessyndrom (CFS) på grunn av overlapping i symptomer. CFS er en kompleks og invalidiserende tilstand preget av vedvarende tretthet som ikke forbedres av hvile og er ledsaget av en rekke andre symptomer. Den eksakte årsaken til CFS er ukjent og antas å være en kombinasjon av genetiske, miljømessige og psykologiske faktorer. Symptomer på CFS inkluderer alvorlig tretthet, muskelsvakhet, dårlig søvn, hodepine, leddsmerter og problemer med hukommelse og konsentrasjon. Det er foreløpig ingen spesifikk test eller biomarkør for diagnostisering av CFS [4,5]. Det er vanligvis diagnostisert basert på tilstedeværelsen av symptomer og utelukkelse av andre potensielle årsaker. I denne forbindelse er mitokondriell sykdom en av de viktigste differensialdiagnosene. Derfor gjennomgår mange pasienter omfattende diagnostiske tester for å utelukke denne muligheten. Den lave sensitiviteten og spesifisiteten til klassiske laboratoriestudier, som kreatinkinase (CK) eller laktatnivåer, for å oppdage PMM kompliserer det kliniske scenariet ytterligere [6]. Videre kan selv genetisk testing for mitokondrielle myopatier forbli unnvikende når de utføres på vev som blod og urin, noe som til slutt fører til mer invasive studier, inkludert muskelbiopsi, for å få morfologiske og/eller genetiske bevis for å bekrefte eller ekskludere denne diagnosen [7].
Behovet for sensitive og spesifikke biomarkører for å hjelpe til med å diagnostisere underliggende mitokondrielle lidelser hos pasienter som opplever tretthet og treningsintoleranse er av største betydning. Tilgjengeligheten av slike biomarkører vil hjelpe til med å identifisere pasienter som vil ha nytte av mer avanserte eller invasive studier. Angående dette har fibroblastvekstfaktor 21 (FGF-21) og vekstdifferensieringsfaktor 15 (GDF-15) blitt grundig studert, og omfattende forskning støtter deres potensielle nytte som diagnostiske biomarkører [6,8]. I følge nylige rapporter overgår GDF-15 FGF-21 basert på diagnostisk sensitivitet, diagnostisk oddsratio (OR) og mottakerdriftskarakteristikk (ROC) kurver, uten økt fordel ved å kombinere begge for ROC-kurveanalyse [6]. Videre er GDF-15 en indikasjon på mitokondriell sykdom uavhengig av fenotypen, mens FGF-21 ser ut til å bedre identifisere pasienter med muskelmanifestasjoner [6].
I denne studien hadde vi som mål å vurdere den diagnostiske ytelsen til GDF-15 hos pasienter med mitokondriell sykdom som bare viser seg som tretthet og treningsintoleranse, og å skille dem fra de med kronisk utmattelsessyndrom.
2. Materialer og metoder
2.1. Pasienter
Vi innhentet data fra 34 voksne pasienter med tretthets- og treningsintoleransesymptomer behandlet ved nevromuskulære lidelser ved Hospital Universitario 12 de Octubre i Madrid, et nasjonalt referansesenter for sjeldne nevromuskulære sykdommer i Spania. Pasientene omfattet 7 med mitokondriell myopati, 5 med en ikke-mitokondriell lidelse og 22 med CFS. Diagnosen mitokondriell sykdom og ikke-mitokondrielle lidelser ble bekreftet gjennom genetisk testing. Diagnostiske studier ble utført som en del av rutinemessig klinisk praksis for pasienter diagnostisert med CFS for å utelukke andre tilstander, inkludert muskelbiopsier for alle pasienter og genetisk testing for 18 pasienter (tabell 1).
CFS: kronisk utmattelsessyndrom, F: kvinne, M: mann, N: normal, NA: ikke tilgjengelig, Y: år, PNP: polynevropati, RNS: repeterende nervestimulering, RRF: fillete røde fibre, HET: heteroplasmi. Genetisk test: A: mtDNA enkelt- eller multiple delesjonsvurderinger (Southern blot og/eller langdistanse PCR), B: hel mtDNA-sekvensering, C: hyppigste mtDNA-punktmutasjoner og POLG-analyse, D: NGS-panel av gener relatert til metabolske myopatier . E: NGS panel av kjernefysiske gener involvert i vedlikehold av mtDNA. Gentranskripsjoner: POLG (NM_002693.3), TK2 (NM_004614.5), ANO5 (NM_213599.3), CAPN3 (NM_000070.3) , RAPSN (NM_005055.5). * GDF-15, settprodusentens referanseverdier i henhold til alder (Roche).
2.2. Muskelbiopsi
Histological, histochemical, and immunohistochemical stains after muscle biopsies were performed according to standard protocols as part of the routine diagnostic workup. Genetic tests performed on mtDNA extracted from muscle included: Southern blot and long-range PCR to exclude single or multiple mtDNA deletions (7 patients), a panel of the 20 most common pathogenic mtDNA variants (Table S1), and the c.1399G>En (p.Ala467Thr) POLG-mutasjon (13 pasienter), eller fullstendig mtDNA-sekvensering (2 pasienter).
2.3. Genetisk analyse
Genetiske tester utført i blod inkluderte neste generasjons sekvensering (NGS) av et panel av spesifikke gener assosiert med metabolske myopatier (5 pasienter) og et panel med gener relatert til mtDNA vedlikeholdsmitokondrielle lidelser (3 pasienter) (tabell S1).
2.4. GDF-15-analyse
Sirkulerende GDF-15 ble vurdert i serum ved en kvantitativ elektrokjemiluminescensimmunanalyse hos alle pasienter (Elecsys GDF-15; Roche Diagnostics, Basel, Sveits).
Referanseverdier (pg/mL) ble gitt av settets produsent, i henhold til alder (median, 95. persentil): 30–<40 (500, 852), 40–<50 (614, 1229), 50–<60 (757, 1466), 60–<70 (866, 1476), >70 (1060, 2199).
2.5. Andre komplementære tester
Ytterligere evalueringer og komplementære studier ble utført i henhold til standardprotokoller, og resultatene deres ble gjennomgått retrospektivt ved bruk av medisinske journaler. Når det ble utført, samlet vi informasjon om CK- og laktatnivåer, respiratorisk kjedeaktivitet og elektrofysiologi.
Informert samtykke ble innhentet i henhold til kravene fra Hospital 12 de Octubre Ethics Committee.
2.6. Statistisk dataanalyse
Målbare og kategoriske variabler ble beskrevet med median, interkvartilområde eller frekvensfordeling. Kontinuerlige variabler ble sammenlignet med Mann–Whitney U-testen. Arealet under ROC-kurven ble estimert for å evaluere diskrimineringsevnen til GDF{{0}}-testen, og ROC-plottene ble generert. Alle estimater ble rapportert med 95 % konfidensintervall (KI). En p-verdi < 0,05 ble ansett som statistisk signifikant. Alle statistiske analyser ble utført ved bruk av GraphPad PRISM 6 (GraphPad Software, La Jolla, CA, USA) og Stata 16 programvare (StataCorp. 2019. Stata Statistical Software: Release 16. College Station, TX: StataCorp LLC., Houston, TX, USA ).
3. Resultater
De kliniske trekkene som ble identifisert og resultatene av komplementære studier på de 34 pasientene er oppsummert i tabell 1. Gjennomsnittsalderen (SD) var lik i de tre studerte pasientgruppene: 44,4 (9,9) for gruppen med PMM, 47,1 (8,8). for pasienter med CFS, og 44,8 (11,1) for pasienter med andre diagnoser. Kvinner representerte henholdsvis 57 %, 40 % og 86 % av hver gruppe. Det var ikke sannsynlig at representasjonen deres ville påvirke sammenligningen av GDF-15 gjennomsnittskonsentrasjoner mellom de forskjellige studiegruppene i betydelig grad, ettersom tidligere publiserte arbeider har vist at det ikke er noen signifikant kjønnsrelatert forskjell i nivåene [6,9].
Alle PMM-pasienter hadde vedvarende forhøyede CK-verdier, mens ingen av CFS-pasientene hadde det. Kun to pasienter med PMM hadde lett forhøyede laktatnivåer (28 %), og ingen i gruppen pasienter med CFS.
Muskelbiopsier ble tatt hos alle pasienter unntatt én fra PMM-gruppen. Histologiske funn stemte overens med en underliggende mitokondriell lidelse i alle bekreftede PMM-tilfeller, med fillete-røde fibre (RRF) og cytokrom C-oksidase (COX)-negative fibre til stede i varierende grad. Respiratorisk kjedekompleksaktivitet var unormal hos bare to PMM-pasienter (28%). I CFS-gruppen viste ikke muskelbiopsiene noen histologiske trekk som tyder på mitokondriell oksidativ fosforylering (OXPHOS) dysfunksjon. De var helt normale hos alle unntatt tre pasienter som presenterte milde ikke-diagnostiske uspesifikke forandringer. Bare én pasient med CFS viste endring i respiratorisk kjedeaktivitet (en mild kompleks I-mangel), med normale resultater i resten av hennes komplementære tester, inkludert omfattende genetisk testing (pasient 22).
Elektrofysiologiske studier var tilgjengelige hos tre pasienter med PMM, tre med en ikke-mitokondriell lidelse og sytten pasienter med CFS. Unormale funn ble sett i alle tilgjengelige studier fra PMM-pasienter, med en rapportert som myopatisk og de to andre som nevrogen (relatert til polynevropati hos pasient 3 og kronisk lumbal radikulopati hos pasient 6). Pasienter med en ikke-mitokondriell lidelse viste normale resultater i to tilfeller. En pasient med en endelig diagnose av medfødt myastenisk syndrom viste en patologisk reduksjon i repeterende nervestimulering (RNS) i samsvar med en pre-synaptisk nevromuskulær overføringsdefekt. Når det gjelder CFS-pasienter, ble 5 av 17 elektrofysiologiske studier (29,4%) ansett som myopatiske, og resten var normale (12).
Medianverdien av serum-GDF-15-nivåer (interkvartilt område) hos pasienter med PMM var 1498 pg/ml (916–1856), 618 pg/ml (440–815) hos pasienter med CFS og 814 pg/mL (518-948) hos pasienter med tretthet på grunn av en ikke-mitokondriell lidelse. Vi fant statistisk signifikante forskjeller mellom gjennomsnittlige GDF-15-nivåer hos pasienter med PMM og de inneliggende pasientene med CFS, og også mellom pasienter med PMM og hos pasienter med ikke-mitokondriell sykdom (p=0.0001 og p {{13 }}.0101, henholdsvis). Vi fant ingen statistisk signifikante forskjeller (p=0.28) når vi sammenlignet gjennomsnittsnivåene for pasienter med CFS med de for pasienter med andre lidelser med utmattelse av ikke-mitokondriell opprinnelse (figur 1).
Den diagnostiske evnen til GDF{{0}} til å skille pasienter med PMM fra pasienter med CFS, basert på ROC-kurveanalyse, viste et område under kurven (AUC)=0.95 (95 % CI 0,88–1.00) (Figur 2a). En GDF-15-konsentrasjon over 1214 pg/mL diagnostisert PMM vs. CFS med 86% sensitivitet og 91% spesifisitet (korrekt klassifisert 89% av pasientene).
Ved vurdering av evnen til å skille mellom pasienter med PMM og pasienter med en ikke-mitokondriell lidelse, er AUC=0.942 (95 % KI 0.81–1.00) (figur 2b). En GDF-15-konsentrasjon over 1097 pg/mL identifiserte korrekt pasienter med PMM vs. gruppen av andre ikke-mitokondrielle lidelser med 86 % sensitivitet og 100 % spesifisitet.
4. Diskusjon
Nytten av GDF-15-nivåer for å diagnostisere pasienter med mitokondriell sykdom, spesielt i tilfeller med skjelettmuskelinvolvering, har blitt mye demonstrert i tidligere rapporter [8,10–13]. Imidlertid er bruken ennå ikke overført til standard klinisk praksis. I denne studien har vi demonstrert dens evne til å skille hvilke pasienter med uspesifikke symptomer, som tretthet og treningsintoleranse, som kan ha en OXPHOS-lidelse, noe som hjelper til med å velge ut pasienter som bør gjennomgå mer omfattende studier. Vi testet bare GDF-15, som har et høyere diagnostisk utbytte [6]. Vi brukte et kommersielt sett med en automatisert metode og standardiserte kontrollverdier for å forenkle analysen og lette bruken i rutinemessig klinisk praksis. Serum GDF-15-nivåer viste utmerket diskriminerende
evne til å skille pasienter med PMM fra pasienter med andre årsaker til utmattelse (AUC > 0.9). Selv om det er mulig, er det sjelden at pasienter med PMM utelukkende har anstrengelsesintoleranse eller tretthet uten andre symptomer eller kliniske tegn som tyder på mitokondriell patologi (ptose, oftalmoparese, muskelsvakhet, hørselstap, etc.); Men når man står overfor en CFS-pasient som utelukkende har uspesifikke muskelsymptomer og en normal nevrologisk undersøkelse, kommer en mitokondriell sykdom ofte inn i differensialdiagnosen, noe som fører til omfattende opparbeiding for å utelukke den. Diagnosen CFS er klinisk, men det anbefales å ekskludere andre tilstander med lignende symptomer [14]. Slik sett er det ingen etablerte protokoller som standardiserer hvilke tester som bør utføres for å utelukke andre patologier, og pasientene studeres heterogent. I noen tilfeller anses en normal fysisk undersøkelse, normal elektromyografi (EMG) og normale CK-nivåer som tilstrekkelig for å utelukke en primær muskelsykdom. Likevel, andre ganger, utføres en muskelbiopsi eller genetisk testing for å utelukke denne muligheten.
Forhøyede CK-nivåer er en verdifull markør for å skille pasienter med primær myopatier fra pasienter med CFS. Normale CK-nivåer utelukker imidlertid ikke en muskelforstyrrelse, spesielt ved mitokondrielle myopatier, som kan oppstå med normale eller bare lett forhøyede CK-nivåer. Et unntak er mtDNA depletion/multiple deletions syndromene med muskelinvolvering, slik som TK2 eller POLG-relaterte lidelser hvor CK kan være svært høy [15]. Omvendt indikerer mildt endrede CK-nivåer ikke alltid en primær muskelsykdom og kan være tilstede hos pasienter med tretthet av annen opprinnelse (f.eks. søvnapné-hypopné-syndrom [16], toksiske myopatier, etc.) [17].
EMG-resultater kan også være misvisende. En EMG rapportert som myopatisk indikerer ikke alltid tilstedeværelsen av en underliggende muskelsykdom og bør alltid tolkes med forsiktighet og analyseres i sammenheng med resultatene av de tilleggsstudiene som er utført. Faktisk hadde mange av pasientene i vår serie som til slutt ble diagnostisert med CFS, gjennomgått en EMG rapportert som patologisk og hadde blitt diagnostisert med en sannsynlig myopati basert utelukkende på dette funnet, som senere ble bevist feil etter at ytterligere studier ble utført.
Muskelbiopsiresultater fra pasienter diagnostisert med mitokondriell myopati viste klare tegn på oksidativ fosforyleringsdysfunksjon (OXPHOS) i alle tilfeller, inkludert tilstedeværelsen av RRF og COX-negative fibre. Tvert imot ble disse endringene ikke funnet i muskelprøver fra pasienter med kronisk utmattelsessyndrom (CFS). Muskelbiopsi er et svært sensitivt diagnostisk verktøy for pasienter med mitokondriell sykdom og muskelsymptomer og har blitt mye brukt for å nå diagnosen [18,19]. Men siden det er en invasiv prosedyre, er det avgjørende å ha en biomarkør som nøyaktig kan identifisere pasientene som vil ha mest nytte av å gjennomgå den. Resultatene av vår studie viser at GDF-15 kan hjelpe til med å skille ut hvilke pasienter som har en underliggende mitokondriell sykdom i sammenheng med en nesten normal nevrologisk undersøkelse og symptomer som kan forveksles med pasienter med CFS. Dette gjør GDF-15 til et verdifullt diagnostisk verktøy i slike kliniske scenarier, og forsterker tidligere funn om dets nytte ved diagnostisering av mitokondrielle lidelser.
Det bør bemerkes at selv om GDF-15 vil bidra til å unngå unødvendige biopsier hos pasienter med CFS, er biopsiytelse i mange tilfeller fortsatt nødvendig for den definitive diagnosen PMM hos voksne. Å identifisere den underliggende genetiske endringen i PMM krever noen ganger analyse av mtDNA ekstrahert fra skjelettmuskelen for å oppdage storskala enkeltdelesjoner, somatiske varianter eller mtDNA-varianter med lav mutasjonsbelastning i andre vev, som blod eller uroepithelceller [20]. Ved andre anledninger tillater studiet av muskel-mtDNA påvisning av flere slettinger som veileder diagnosen mot lidelser i vedlikehold av mtDNA, som ofte viser seg med muskelsymptomer [15,21].
5. Konklusjoner
GDF{{0}} er en nyttig serumbiomarkør som hjelper til med å skille mellom pasienter med kronisk utmattelsessyndrom og de med mitokondrielle myopatier som viser nesten normal nevrologisk undersøkelse (AUC > 0,9). Bruken i denne sammenhengen kan hjelpe til med å bestemme hvilke pasienter som trenger ytterligere testing for en potensiell underliggende mitokondriell lidelse, og dermed unngå unødvendige tester hos de som ikke vil ha nytte av dem.
Forfatterbidrag:Konseptualisering, LB-G., CPdF-FdlH, MPG-M., PM-J., AB, PS-L., DL, MM-C., IG-M., EAL-J., MAM og CD-G .; metodikk, LB-G., CPdF-FdlH, MPG-M., PM-J., DL, MM-C., IG-M., EAL-J., MAM og CD-G.; programvare, LB-G., DL og CD-G.; validering, LB-G., AB, PS-L., DL, IG-M., MAM og CD-G.; formell analyse, LB-G., CPdF-FdlH, MPG-M., PM-J., AB, PS-L., DL, IG-M., EAL-J., MAM og CD-G.; undersøkelse, LB-G., CPdF-FdlH, MPG-M., PM-J., AB, PS-L., DL, MM-C., IG-M., EAL-J., MAM og CD-G .; ressurser LB-G., AB, PS-L., DL, IG-M., EAL-J., MAM og CD-G.; datakurering, LB-G., DL, IG-M. og CD-G.; skriving—originalt utkast til utarbeidelse, LB-G. og CD-G.; skriving – gjennomgang og redigering, LB-G., CPdF-FdlH, MPG-M., PM-J., AB, PS-L., DL, MM-C., IG-M., EAL-J., MAM og CD-G.; visualisering, LB-G. og CD-G.; tilsyn, CD-G.; prosjektadministrasjon, CD-G.; finansieringsoppkjøp, CD-G. og MAM Alle forfattere har lest og godtatt den publiserte versjonen av manuskriptet.
Finansiering:Denne forskningen ble finansiert av Instituto de Salud Carlos III (ISCIII), Ministerio de Ciencia e Innovación (Madrid, Spania), sammen med stipendnummer PI18_01374 til Miguel A. Martin (medfinansiert av European Regional Development Fund " En måte å lage Europa på").
Uttalelse fra institusjonell revisjonskomité:Studien ble utført av Helsinki-erklæringen og med kravene fra Hospital 12 de Octubre Ethics Committee (Comité de Ética de la Investigación con medicamentos). Godkjenningskode: 18/487. Godkjenningsdato: 27. november 2018.
Erklæring om informert samtykke:Informert samtykke ble innhentet fra alle personer som var involvert i studien.
Datatilgjengelighetserklæring:Datasettene som er analysert under den nåværende studien er tilgjengelige fra den tilsvarende forfatteren på rimelig forespørsel.
Anerkjennelser:Vi er takknemlige for European Reference Network for Neuromuscular Diseases (ERN-NMD), som vårt senter er integrert i.
Interessekonflikter:Forfatterne erklærer ingen interessekonflikt. Finansiøren hadde ingen rolle i utformingen av studien; i innsamling, analyse eller tolkning av data; i skrivingen av manuskriptet; eller i beslutningen om å publisere resultatene
Referanser
1. Mancuso, M.; McFarland, R.; Klopstock, T.; Hirano, M.; Artuch, R.; Bertini, E.; Bindoff, L.; Carelli, V.; Gorman, G.; Hirano, M.; et al. Internasjonalt verksted: Resultatmål og beredskap for kliniske forsøk i primære mitokondrielle myopatier hos barn og voksne. Konsensusanbefalinger. Neuromuscul. Uorden. 2017, 27, 1126–1137. [CrossRef] [PubMed]
2. Cohen, BH Mitokondrielle og metabolske myopatier. Forts. Livslang læring. Neurol. 2019, 25, 1732–1766. [CrossRef]
3. De Barcelos, IP; Emmanuele, V.; Hirano, M. Fremskritt i primære mitokondrielle myopatier. Curr. Opin. Neurol. 2019, 32, 715–721. [CrossRef] [PubMed]
4. Deumer, U.-S.; Varesi, A.; Floris, V.; Savioli, G.; Mantovani, E.; López-Carrasco, P.; Rosati, GM; Prasad, S.; Ricevuti, G. Myalgisk encefalomyelitt/kronisk utmattelsessyndrom (ME/CFS): En oversikt. J. Clin. Med. 2021, 10, 4786. [CrossRef] [PubMed]
5. Yamano, E.; Watanabe, Y.; Kataoka, Y. Innsikt i metabolittdiagnostiske biomarkører for myalgisk encefalomyelitt/kronisk utmattelsessyndrom. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 3423. [CrossRef]
6. Davis, RL; Liang, C.; Sue, CM En sammenligning av nåværende serumbiomarkører som diagnostiske indikatorer for mitokondrielle sykdommer. Neurology 2016, 86, 2010–2015. [CrossRef]
7. Tarnopolsky, MA Metabolske myopatier. Forts. Livslang læring. Neurol. 2022, 28, 1752. [CrossRef]
8. Poulsen, NS; Madsen, KL; Hornsyld, TM; Eisum, A.-SV; Fornander, F.; Buch, AE; Stemmerik, MG; Ruiz-Ruiz, C.; Krag, TO; Vissing, J. Vekst- og differensieringsfaktor 15 som biomarkør for mitokondriell myopati. Mitokondrion 2020, 50, 35–41. [CrossRef]
9. Maresca, A.; Del Dotto, V.; Romagnoli, M.; La Morgia, C.; Di Vito, L.; Capristo, M.; Valentino, ML; Carelli, V.; ER-MITO-studiegruppen. Utvide og validere biomarkørene for mitokondrielle sykdommer. J. Mol. Med. 2020, 98, 1467–1478. [CrossRef]
10. Ji, X.; Zhao, L.; Ji, K.; Zhao, Y.; Li, W.; Zhang, R.; Hou, Y.; Lu, J.; Yan, C. Vekstdifferensieringsfaktor 15 er en ny diagnostisk biomarkør for mitokondrielle sykdommer. Mol. Neurobiol. 2017, 54, 8110–8116. [CrossRef]
11. Yatsuga, S.; Fujita, Y.; Ishii, A.; Fukumoto, Y.; Arahata, H.; Kakuma, T.; Kojima, T.; Ito, M.; Tanaka, M.; Saiki, R.; et al. Vekstdifferensieringsfaktor 15 som en nyttig biomarkør for mitokondrielle lidelser. Ann. Neurol. 2015, 78, 814–823. [CrossRef]
12. Desmedt, S.; Desmedt, V.; De Vos, L.; Delanghe, JR; Speeckaert, R.; Speeckaert, MM Vekstdifferensieringsfaktor 15: En ny biomarkør med høyt klinisk potensial. Crit. Rev. Clin. Lab. Sci. 2019, 56, 333–350. [CrossRef]
13. Peñas, A.; Fernández-De la Torre, M.; Laine-Menéndez, S.; Lora, D.; Illescas, M.; García-Bartolomé, A.; Morales-Conejo, M.; Arenas, J.; Martin, MA; Morán, M.; et al. Plasma Gelsolin forsterker den diagnostiske verdien av FGF-21 og GDF-15 for mitokondrielle lidelser. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 6396. [CrossRef]
14. Bateman, L.; Bested, AC; Bonilla, HF; Chheda, BV; Chu, L.; Curtin, JM; Dempsey, TT; Dimmock, ME; Dowell, TG; Felsenstein, D.; et al. Myalgisk encefalomyelitt/kronisk utmattelsessyndrom: essensielle for diagnose og behandling. Mayo Clin. Proc. 2021, 96, 2861–2878. [CrossRef]
15. Domínguez-González, C.; Hernández-Voth, A.; de Fuenmayor-Fernández de la Hoz, CP; Guerrero, LB; Morís, G.; García-García, J.; Muelas, N.; León Hernández, JC; Rabasa, M.; Lora, D.; et al. Beregninger av progresjon og prognose hos ubehandlede voksne med tymidinkinase 2-mangel: en observasjonsstudie. Neuromuscul. Uorden. 2022, 32, 728–735. [CrossRef]
16. Lopez-Blanco, R.; Dominguez-Gonzalez, C.; Gonzalo-Martinez, JF; Esteban-Perez, J. Paucisymptomatisk hyperkalemi hos pasienter med obstruktiv søvnapné/hypopnésyndrom. Rev. Neurol. 2017, 64, 141–143.
17. Venance, SL Tilnærming til pasienten med HyperCKemia. Forts. Livslang læring. Neurol. 2016, 22, 1803–1814. [CrossRef]
18. Rodríguez-López, C.; García-Cárdaba, LM; Blázquez, A.; Serrano-Lorenzo, P.; Gutiérrez-Gutiérrez, G.; San Millán-Tejado, B.; Muelas, N.; Hernández-Laín, A.; Vílchez, JJ; Gutiérrez-Rivas, E.; et al. Klinisk, patologisk og genetisk spektrum i 89 tilfeller av mitokondriell progressiv ekstern oftalmoplegi. J. Med. Genet. 2020, 57, 643–646. [CrossRef]
19. Bermejo-Guerrero, L.; de Fuenmayor-Fernández de la Hoz, CP; Serrano-Lorenzo, P.; Blázquez-Encinar, A.; Gutiérrez-Gutiérrez, G.; Martínez-Vicente, L.; Galán-Dávila, L.; García-García, J.; Arenas, J.; Muelas, N.; et al. Kliniske, histologiske og genetiske egenskaper hos 25 pasienter med autosomal dominant progressiv ekstern oftalmoplegi (Ad-PEO)/PEO-Plus på grunn av TWNK-mutasjoner. J. Clin. Med. 2021, 11, 22. [CrossRef]
20. Panadés-de Oliveira, L.; Montoya, J.; Emperador, S.; Ruiz-Pesini, E.; Jericó, I.; Arenas, J.; Hernández-Lain, A.; Blázquez, A.; Martin, M.Á.; Domínguez-González, C. En ny mutasjon i det mitokondrielle MT-ND5-genet i en familie med MELAS. Relevansen av genetisk analyse på målrettet vev. Mitokondrion 2020, 50, 14–18. [CrossRef]
21. Domínguez-González, C.; Hernández-Laín, A.; Rivas, E.; Hernández-Voth, A.; Sayas Catalán, J.; Fernández-Torrón, R.; FuizaLuces, C.; García García, J.; Morís, G.; Olive, M.; et al. Sen-debut tymidinkinase 2-mangel: En gjennomgang av 18 tilfeller. Orphanet J. Rare Dis. 2019, 14, 100. [CrossRef] [PubMed]
Ansvarsfraskrivelse/utgivers merknad:Uttalelsene, meningene og dataene i alle publikasjoner er utelukkende de fra den enkelte forfatter(e) og bidragsyter(e) og ikke fra MDPI og/eller redaktøren(e). MDPI og/eller redaktøren(e) fraskriver seg ansvar for enhver skade på personer eller eiendom som følge av ideer, metoder, instruksjoner eller produkter som refereres til i innholdet.
【For mer informasjon:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:8613632399501】
