Sirtuiner i nyrehelse og sykdommerⅡ

Sirtuiner i pattedyrfysiologi

Innledende studier av SIRT-er har fokusert på å identifisere spesifikke substrater for deres enzymatiske aktivitet, for å avsløre deres unike bidrag til ulike cellulære prosesser. Ettersom forståelsen av SIRT-er fortsetter å utvikle seg, foreslår nye paradigmer at SIRT-er regulerer funksjonelle klynger av målproteiner, orkestrerer finjusterte fysiologiske responser på tvers av flere cellulære prosesser, inkludert metabolsk regulering, oksidativt stress, celleoverlevelse og opprettholdelse av genomstabilitet. kjønn. Deres involvering i mangefasetterte biologiske veier etablerer SIRTer som nøkkelregulatorer for cellulær homeostase.

Klikk til Cistanche for nyresykdom

metabolsk regulering

SIRT vakte først oppmerksomhet for sine gunstige effekter ved å modulere kalorirestriksjon, den eneste fysiologiske intervensjonen for å forlenge levetiden i forskjellige eksperimentelle modeller. Dybdestudier har belyst nettverket av SIRT-regulatoriske proteiner som kontrollerer energihomeostase, og viser at alle SIRT-er regulerer cellulær metabolisme i ulik grad.

Den potensielle rollen til SIRT3 i cellulær metabolisme har fått bred oppmerksomhet på grunn av dens fremtredende mitokondrielle lokalisering. Spesielt ble SIRT3 funnet å regulere deacetylering og transkripsjon av flere mål innenfor elektrontransportkjedekomplekset (ETC) gjennom deacetylering av mitokondrielt ribosomalt protein 10 (MRPL10). SIRT3 koordinerer metabolsk homeostase ved å stimulere fettsyreoksidasjon og ketonkroppsproduksjon. Nukleære SIRTer spiller også en rolle i metabolsk regulering. SIRT1 regulerer aktiviteten til transkripsjonsfaktorer, inkludert peroksisomproliferatoraktivert reseptor- (PPAR ), peroksisomproliferatoraktivert reseptor-koaktivator 1- (peroksisomproliferatoraktivert reseptor gamma-koaktivator 1- , PGC{{14} } ) og forkhead box type O transkripsjonsfaktorer (FOXO), som regulerer flere veier, inkludert lipidmetabolisme, glukosehomeostase og glukoneogenese. SIRT6 hemmer den transkripsjonelle aktiviteten til hypoksi-induserbar faktor 1 (HIF-1) gjennom deacetylering av H3K9 i HIF-1-promotoren, og hemmer dermed ekspresjonen av glykolysegener og fungerer dermed som en hovedregulator av glukose homeostase. regulerende faktorer. Denne mekanismen gjør det mulig for SIRT6 å opprettholde effektiv glukosestrøm inn i TCA-syklusen under normale ernæringsforhold. Sletting av SIRT6 i myeloidceller disponerer mus for glukoseintoleranse og insulinresistens.

Mitokondriell dynamikk og biogenese

Mitokondrier er allestedsnærværende organeller, men deres morfologi og antall varierer mye mellom vev og endres raskt med tilførsel av næringsstoffer. Mitokondrier eksisterer i dynamiske nettverk hvis morfologi bestemmes av motstridende hendelser med fisjon og fusjon (fig. 3b), tett kontrollert for å regulere energiproduksjonen.

Fisjon får mitokondrier til å dele seg, og produserer mindre mitokondrier, og øker derved den totale massen av organellen og tillater en rask økning i energiforsyningen. Imidlertid har mindre mitokondrier økt mottakelighet for membrandepolarisering og oksidativ skade. Den molekylære mekanismen for deling inkluderer rekruttering av cytoplasmatisk dynamin-relatert protein 1 (Drp1) til den ytre mitokondrielle membranen. Drp1 binder seg til mitokondriell fisjonsfaktor (Mff), og det resulterende komplekset danner en ringlignende struktur rundt mitokondriene, og kutter organellen.

I kontrast induserer fusjon et sammenkoblet mitokondrielt nettverk som fortynner de toksiske effektene av reaktive oksygenarter (ROS) generert under normal metabolisme og favoriserer vedvarende energiproduksjon. Fusjon skjer gjennom selvmontering av GTPaser, nemlig mitokondrielle fusjonsproteiner (Mfn1 og Mfn2) og optisk atrofi 1 (Opa1), på de indre og ytre mitokondrielle membranene. SIRT1 og SIRT3 fremmer mitokondriell fusjon ved direkte å deacetylere henholdsvis Mfn2 og Opa1, mens SIRT6 fremmer mitokondriell fusjon ved å forhindre Drp1-fosforylering gjennom Rho-assosiert proteinkinase 1 (ROCK1).

Antall mitokondrier i en celle avhenger også av de motsatte prosessene av biogenese og mitofagi. Mitokondriell biogenese er gjenfødelsen av nye mitokondrier og styres hovedsakelig av PGC1. SIRT1 kan regulere mitokondriell biogenese ved direkte deacetylering av PGC1, mens SIRT6 indirekte kan indusere deacetylering av PGC1. SIRT3 induserer PGC1-ekspresjon på en AMP-aktivert proteinkinase (AMPK)-avhengig måte, og fremmer derved mitokondriell biogenese.

Mitofagi er en kvalitetskontrollprosess som skiller skadede mitokondrier fra sunne nettverk for avhending. SIRT1 og SIRT3 kan direkte indusere serin/treoninkinase PTEN-indusert antatt kinase 1 (PINK1)-Parkin-avhengig mitotisk fagocytose, og indirekte gjennom mekanismer som FOXO1/3 deacetylering. SIRT1 reduserer også uttrykket av pattedyrmålet til rapamycin (mTOR) og induserer mitokondriell fagocytose. SIRT3 forbedrer indirekte mitokondriell fagocytose ved å aktivere AMPK og øke mitokondriell membranpotensial. Til dags dato har SIRT6s rolle i mitofagi ikke blitt rapportert.

oksidativt stress

Enzymer og subcellulære rom relatert til metabolsk regulering er ofte de største produsentene av ROS, som til slutt fjernes av det endogene antioksidantsystemet. Oksidativ skade oppstår når ROS-produksjonen overstiger rensekapasiteten til cellulære antioksidantenzymer og spiller en nøkkelrolle i å utløse flere patogene tilstander i forskjellige organer.

SIRT-er fungerer synergistisk for raskt å registrere og forbedre intracellulært antioksidantforsvar (figur 3c). SIRT1 og SIRT6 kan aktivere separasjonen av transkripsjonsfaktoren nukleær faktor-erytroid 2-relatert faktor 2 (Nrf2) fra det hemmende proteinet Keap1, og indusere ekspresjonen av antioksidantgener. Videre aktiverer SIRT1 og SIRT3 flere FOXO-familiemedlemmer som er involvert i å regulere oksidativt stress. FOXO1 kan fjerne overflødig ROS ved å regulere nedstrøms målgener som superoksiddismutase 2 (SOD2) og katalase. I tillegg deacetyleres SIRT1, SIRT3 og SIRT6, og hemmer dermed aktiveringen av transkripsjonsfaktoren NF-KB. Denne mekanismen begrenser oppreguleringen av prooksidative gener som fremmer ROS-produksjon.

Mitokondrier, stedet for oksidativ fosforylering, er den viktigste cellulære kilden til ROS og er spesielt utsatt for ROS-indusert skade. Mitokondrielle SIRT-er fremmer aktiveringen av spesifikke enzymer involvert i ROS-clearance. Spesielt letter SIRT3 deacetylase SOD2 rensingen av superoksid og isocitrat dehydrogenase 2, som fremmer regenerering av antioksidanter og katalyserer viktige regulatoriske punkter i trikarboksylsyre (TCA) syklusen.

DNA-skade og apoptose

Når antioksidantavrusningssystemet ikke kan opprettholde ROS på et tolerabelt nivå, kan et overdreven intracellulært prooksidativt miljø utløse omfattende og uopprettelig DNA-skade, inkludert basemodifikasjoner, DNA-tverrbindinger og enkelt- eller dobbelttrådsbrudd. til slutt fremme celledød. Nuclear SIRT har en beskyttende rolle i å beskytte DNA mot skade. Spatiotemporal regulering av DNA-reparasjon av SIRT1 og SIRT6. SIRT1-deacetylering av SIRT6 ved K33 går foran SIRT6-polymerisering og gjenkjennelse av dobbelttrådet DNA-brudd, noe som resulterer i lokalisert kromatin-remodellering. Videre antagoniserer SIRT1 DNA-trådbrudd gjennom Ku70-deacetylering.

SIRT har også mangesidige roller i apoptosebeskyttelse. I mesangiale celler hemmer SIRT1 apoptose ved å aktivere p53 og Smad7. SIRT1 reduserer også glomerulær podocyttapoptose gjennom FOXO4-avhengig hemming av Bim, en nøkkeldeterminant for å starte den iboende apoptotiske banen. SIRT3 utøver anti-apoptotiske effekter ved å kontrollere ROS-akkumulering, mens SIRT6 beskytter celler mot apoptose ved å regulere Notch-signalering og aktincytoskjelettet.

Autofagi

Autofagi er en tett regulert prosess som tillater avhending av unormalt modifiserte proteiner, aggregater og skadede organeller gjennom lysosomal nedbrytning, og beskytter dermed celler mot apoptose. SIRT-er deltar i reguleringen av autofagiprosessen ved direkte å deacetylere essensielle proteiner fra autofagimekanismen så vel som gjennom indirekte mekanismer.

Sult aktiverer SIRT1, som igjen deacetylerer autofagikomponenter, inkludert Atg5, Atg7 og LC3. SIRT1 aktiverer også autofagi gjennom deacetylering av Mfn2 i mitokondrier. Eksisterende data indikerer at SIRT3 og SIRT6 kan regulere autofagi ved å aktivere flere nedstrøms signalveier. SIRT3 øker ekspresjonen av Beclin-1 og LC3II i renale tubulære celler ved å nedregulere Notch-1–Hes-1-banen, og fremmer dermed autofagi og ERK-CREB-signalveien. På samme måte induserer SIRT6-overuttrykk autofagi ved å dempe den insulinlignende vekstfaktoren (IGF)-Akt-mTOR-signalveien; dens molekylære mekanisme krever imidlertid ytterligere studier.

cellulær senescens

Cellulær senescens er en stabil form for cellesyklusstans som induseres av telomerforkorting under tidsmessig aldring og av flere endogene og eksogene stimuli. Senescens er en dynamisk flertrinnsprosess der celler gjennomgår betydelige endringer i genuttrykk, ikke reagerer på vekstfremmende signaler og utvikler en kompleks senescensassosiert sekretorisk fenotype (SASP). Selv om det fortsatt er kontrovers, viser økende bevis at SIRT lindrer cellulær aldring hovedsakelig gjennom epigenetisk regulering av gentranskripsjon, fremme av autofagi og forbedring av reparasjon av DNA-skader.

SIRT1 kan opprettholde H3K9 og H4K16 acetylering, og dermed hemme uttrykket av SASP pro-inflammatoriske komponenter IL-6 og IL-8. I tillegg antagoniserer SIRT1 cellulær senescens ved å finjustere ERK-signalveien og regulere deacetyleringen av LKB1 og dets nedstrøms målprotein AMPK. SIRT6 binder seg til telomerer, og hemming av SIRT6 kan indusere telomerskade og senescens, som er relatert til telomer H3K9 hyperacetylering og p53-binding protein 1 (53BP1) binding. I tillegg begrenser SIRT6 cellesyklusstans gjennom proteasomal nedbrytning av p27Kip1, et medlem av den cellesyklusavhengige kinasehemmerfamilien, og forsinker dermed senescens. SIRT3 stabiliserer til slutt heterochromatin ved å samhandle med kjernekappeproteiner og heterochromatin-relaterte proteiner, og motstår dermed aldring, lindrer oksidativt stress og fremmer autofagi.

Betennelse og immunrespons

Et gryende konsept innen bioenergetikk er kontinuumet av cellulær metabolisme med rekruttering og aktivering av immunceller og betennelse. Selv om forskning på rollen til SIRT i betennelse fortsatt er i sine tidlige stadier, tyder økende bevis på at NAD+-nivåer og SIRT-transkript og/eller proteinnivåer kontinuerlig reduseres i spesifikt vev under kronisk betennelse. Evnen til å hemme NF-KB-aktivering gir SIRT1 sterk anti-inflammatorisk aktivitet i flere celletyper. SIRT1 regulerer også betennelse gjennom deacetylering av gruppeboks 1 med høy mobilitet (HMGB1). Det er et svært konservert ikke-histonstrukturelt protein som vanligvis er lokalisert i kjernen og opprettholder strukturen og funksjonen til kromosomene. Tap av SIRT1 øker HMGB1-acetylering og frigjøring til det ekstracellulære rommet, og induserer signalkaskader som fører til systemisk betennelse. Aktivering av SIRT1 og SIRT3 har også antiinflammatoriske effekter, som å redusere produksjonen av tumornekrosefaktor (TNF) av makrofager og monocytter under akutt betennelse. Myeloid cellespesifikk sletting av SIRT1 forverrer organdysfunksjon og dødelighet i eksperimentelle modeller for systemisk betennelse. SIRT3 reduserer betennelse ved å regulere NLRP3-inflammasomet, og dermed hemme oksidativt stress og pro-inflammatoriske cytokiner. I en musemodell med nyrestein resulterte SIRT3-gen-knockout i en reduksjon i bosatte B-celler i nyrene og en økning i makrofag- og granulocyttinfiltrasjon, noe som tyder på at SIRT3-ekspresjon påvirker immuncellelandskapet i vevet.

En studie fra 2023 identifiserte mekanismer der mitokondrieforstyrrelser er knyttet til betennelse under nyreskade. Forskere fant at cytoplasmatisk lekkasje av mitokondrielt RNA (mtRNA) og aktivering av den cytoplasmatiske mønstergjenkjenningsreseptoren retinoic-induserbart gen 1-protein (RIG1, også kjent som DDX58) fører til rekruttering av inflammatorisk celleorganisasjon. RIG1-lignende reseptorer er nøkkelsensorer for viral eller bakteriell infeksjon, og aktivering av RIG1-avhengige cytoplasmatiske RNA-sensorveier kan indusere en pro-inflammatorisk tilstand. Evnen til mtRNA til å indusere aktivering av denne pro-inflammatoriske signalveien kan være et resultat av den endosymbiotiske opprinnelsen til mitokondrier, som utviklet seg fra bakterier og deler konserverte strukturelle motiver med prokaryoter. Supplering av NAD+-forløpere kan gjenopprette NAD+-nivåer, forbedre mitokondriefunksjonen og forhindre nyreskade. Dette funnet antyder at SIRT-er, spesielt SIRT3, kan spille en beskyttende rolle ved å opprettholde mitokondriell integritet og forhindre mitokondriell RNA-lekkasje.

Hvordan behandler Cistanche nyresykdom?

Cistancheer en tradisjonell kinesisk urtemedisin brukt i århundrer for å behandle ulike helsetilstander, inkludertnyresykdom. Den er avledet fra tørkede stilker avCistanchedeserticola, en plante hjemmehørende i ørkenene i Kina og Mongolia. De viktigste aktive komponentene i cistanche erfenyletanoidglykosider, echinacoside, ogakteosid, som har vist seg å ha gunstige effekter på nyrehelsen.

Nyresykdom, også kjent som nyresykdom, refererer til en tilstand der nyrene ikke fungerer som de skal. Dette kan resultere i en opphopning av avfallsstoffer og giftstoffer i kroppen, noe som fører til ulike symptomer og komplikasjoner. Cistanche kan hjelpe til med å behandle nyresykdom gjennom flere mekanismer.

For det første har cistanche blitt funnet å ha vanndrivende egenskaper, noe som betyr at det kan øke urinproduksjonen og bidra til å eliminere avfallsstoffer fra kroppen. Dette kan bidra til å lindre byrden på nyrene og forhindre oppbygging av giftstoffer. Ved å fremme diurese kan cistanche også bidra til å redusere høyt blodtrykk, en vanlig komplikasjon av nyresykdom.

Dessuten har cistanche vist seg å ha antioksidanteffekter. Oksidativt stress, forårsaket av ubalanse mellom produksjonen av frie radikaler og kroppens antioksidantforsvar, spiller en nøkkelrolle i utviklingen av nyresykdom. ies bidrar til å nøytralisere frie radikaler og redusere oksidativt stress, og beskytter derved nyrene mot skade. Fenyletanoidglykosidene som finnes i cistanche har vært spesielt effektive for å fjerne frie radikaler og hemme lipidperoksidasjon.

I tillegg har cistanche vist seg å ha anti-inflammatoriske effekter. Betennelse er en annen nøkkelfaktor i utviklingen og progresjonen av nyresykdom. Cistanches anti-inflammatoriske egenskaper bidrar til å redusere produksjonen av pro-inflammatoriske cytokiner og hemmer aktiveringen av obligatoriske betennelsesveier, og lindrer dermed betennelse i nyrene.

Videre har cistanche vist seg å ha immunmodulerende effekter. Ved nyresykdom kan immunsystemet dysreguleres, noe som fører til overdreven betennelse og vevsskade. Cistanche hjelper til med å regulere immunresponsen ved å modulere produksjonen og aktiviteten til immunceller, slik som T-celler og makrofager. Denne immunreguleringen bidrar til å redusere betennelse og forhindre ytterligere skade på nyrene.

Dessuten har cistanche blitt funnet å forbedre nyrefunksjonen ved å fremme regenerering av nyrerør med celler. Renale tubulære epitelceller spiller en avgjørende rolle i filtrering og reabsorpsjon av avfallsprodukter og elektrolytter. Ved nyresykdom kan disse cellene bli skadet, noe som fører til skadet nyrefunksjon. Cistanches evne til å fremme regenerering av disse cellene bidrar til å gjenopprette riktig nyrefunksjon og forbedre den generelle nyrehelsen.

I tillegg til disse direkte effektene på nyrene, har cistanche vist seg å ha gunstige effekter på andre organer og systemer i kroppen. Denne helhetlige tilnærmingen til helse er spesielt viktig ved nyresykdom, siden tilstanden ofte påvirker flere organer og systemer. che har vist seg å ha beskyttende effekter på leveren, hjertet og blodårene, som ofte påvirkes av nyresykdom. Ved å fremme helsen til disse organene, hjelper cistanche med å forbedre den generelle nyrefunksjonen og forhindre ytterligere komplikasjoner.

Avslutningsvis er cistanche en tradisjonell kinesisk urtemedisin brukt i århundrer for å behandle nyresykdom. Dens aktive komponenter har vanndrivende, antioksidanter, anti-inflammatoriske, immunmodulerende og regenerative effekter, som bidrar til å forbedre nyrefunksjonen og beskytte nyrene mot ytterligere skade. , har cistanche gunstige effekter på andre organer og systemer, noe som gjør det til en helhetlig tilnærming til behandling av nyresykdom.