Hva er de effektive hemmere for behandling av kreft og fibrose?---Del 1

Kontakt: emily.li@wecistanche.com

Småmolekylære hemmere av epitelial-mesenkymal overgang for behandling av kreft og fibrose

Ya-Long Feng¹| Dan-Qian Chen¹| Nosratola D. Vaziri²| Yan Guo^1,3 |Ying-Yong Zhao¹

Abstrakt

Vevfibrose ogkreftbegge fører til høy sykelighet og dødelighet over hele verden; derfor er det et presserende behov for effektive terapeutiske strategier. Fordi medikamentresistens har blitt mye rapportert i fibrotisk vev ogkreft, er det nødvendig å utvikle en strategi for å oppdage nye mål for en målrettet medikamentintervensjon for effektiv behandling avfibroseogkreft. Selv om mange faktorer fører tilfibroseogkreft, har patofysiologisk analyse vist at vevfibroseog kreft deler en felles prosess avepitelial-mesenkymalovergang (EMT). EMT er assosiert med mange mediatorer, inkludert transkripsjonsfaktorer (snegl, sink-finger E-boks-bindende protein og signaltransduser og aktivator av transkripsjon 3), signalveier (transformerende vekstfaktor-1, RAC-serin/treonin-protein) kinase, Wnt, nukleær faktor-kappa B, peroksisomproliferatoraktivert reseptor, Notch og RAS), RNA-bindende proteiner (ESRP1 og ESRP2) og mikroRNA. Derfor kan legemidler rettet mot EMT være en lovende terapi mot beggefibroseog svulster. Et stort antall forbindelser som er syntetisert eller avledet fra naturlige produkter og deres derivater undertrykker EMT ved å målrette mot disse mediatorene ifibroseog kreft. Ved å målrette mot EMT viste disse forbindelsene antikrefteffekter i flere krefttyper, og noen av dem viste også antifibrotiske effekter. Derforlegemidler rettet mot EMT har ikke bare både antifibrotiske ogantikrefteffekter, men også utøve effektive terapeutiske effekter på multiorganfibrose og kreft, som gir effektiv terapi motfibroseogkreft. Samlet gir resultatene fremhevet i denne gjennomgangen nye konsepter for å oppdage nye antifibrotiske og antitumormedisiner.

SØKEORD:kreft, epitelial-mesenkymalovergang,fibrose, naturlig produkt, lite molekyl, transkripsjonsfaktor, svulst

cistanche kan behandle fibrose og kreft

1|INTRODUKSJON

Vevfibroseogkrefter to hovedårsaker til høy menneskelig sykelighet og dødelighet over hele verden. Selv om det finnes flere terapier for kreft, inkludert kjemoterapi, onkologisk kirurgi og strålebehandling, er det nødvendig med en effektiv terapeutisk strategi.1 Blant disse terapeutiske strategiene er kjemoterapi hovedverktøyet for å kurere ulike kreftformer. Den terapeutiske resistensen til kreftmedisiner, som 5-fluorouracil, gemcitabin, gefitinib og trastuzumab, har blitt observert mye i klinikken.2 Men på grunn av mangelen på effektive terapeutiske legemidler, har vev blitt observert.fibrosetruer fortsatt menneskers helse. Selv om noen legemidler viser antifibrotiske effekter, inkludert angiotensin-konverterende enzymhemmere, aldosteronhemmere, statiner, angiotensin II type 1 reseptorblokkere, endotelinreseptorer, ‐blokkere, acetylsalisylsyre og matrix metalloproteinase (MMP) hemmere, er ingen av dem spesielt utviklet for å målfibrose, og de relaterte bivirkningene begrenser deres kliniske bruk for behandlingfibrose.3-6Derfor er antifibrotiske og kreftbehandlinger ekstremt presserende, og nye terapeutiske legemidler bør utformes basert på spesifikke mål som bidrar til progresjon av fibrose og svulster.

Epitel-mesenkymaltovergang (EMT) er en reversibel terminal differensieringsprosess der epitelceller mister sine egenskaper og får en mer mesenkymal fenotype.7 EMT er en grunnleggende prosess som er mye involvert i utviklingen og progresjonen av ulike sykdommer, og det er hovedsakelig tre typer EMT8. (Figur 1). Type I EMT er involvert i embryonal utvikling og organdannelse. Type II EMT er kritisk for sårheling ogfibrose. Type III EMT bidrar til progresjon og metastasering av svulster.9 Omfattende studier viste at EMT i stor grad bidro til produksjonen av myofibroblaster, som er de viktigste cellene som produserer enorme mengder kollagen som fører til avsetning av kollagen i utviklingen avfibrose.10 I tillegg gir EMT økt motilitet og invasivitet i epitelavledede tumorceller og fremmer tumormetastaser. Derfor,fibroseog svulster deler den vanlige prosessen med EMT, og medisiner som spesifikt retter seg mot EMT kan vise både antifibrose og antitumoreffekter, noe som vil gi en effektiv strategimot fibrose og svulster.

Små molekyler har en lang historie med å fungere som legemidler for behandling av hypertensjon, infeksjoner, hjertesvikt, diabetes, astma, rhinitt og svulster og utgjør omtrent 75 prosent av kreftmedisinene godkjent av FDA fra 1981 til 2014.11 Nylig har mange små molekyler retter seg mot EMT og viser gode terapeutiske effekter på retardering av progressivt vevfibroseog kreft under eksperimentelle forhold.12-14 I tillegg er det verdt å merke seg at mange små molekyler, som tivantinib, trametinib, sunitinib, nintedanib og binimetinib, er i pågående kliniske studier for behandling av svulster.2 Disse tilfellene viser lovende muligheter for behandling av fibrose og kreft, noe som oppmuntrer forskere til å finne effektive småmolekylære legemidler for behandlingfibroseogkreft.

I denne gjennomgangen beskriver vi noen viktige transkripsjonsfaktorer, signalveier, RNA-bindende proteiner og mikroRNA (miRNA), og flere nye regulatorer som bidrar til EMT og videre presenterer noen små molekyler som viser terapeutiske effekter mot EMT. Å målrette disse mediatorene med disse forbindelsene kan være en lovende terapeutisk strategi å behandlefibroseogkreft.

2|SMÅ MOLEKYLER MOT EMT

Flere utmerkede anmeldelser har diskutert mekanismene til EMT-brønn.15 Kort fortalt viser histologiske og patologiske analyser at epitelceller er tilstede i enkeltcellelag eller flerlag og viser apikal-basal polaritet. Epitelceller samhandler ikke bare med basalmembranen med integriner, men kommuniserer også med hverandre via spesialiserte intercellulære koblinger, inkludert desmosomer, subapikale tight junctions, adherens junctions og spredte gap junctions. Disse interaksjonene bidrar til å opprettholde epitelets integritet og funksjon. Noen stimuli driver imidlertid EMT under patologiske forhold. Under prosessen med EMT oppløses epitelcelle-cellekryss, og epitelcellene mister sin apikale-basale polaritet og får front-bak polaritet. I tillegg omorganiseres cytoskjelettarkitekturen, og E-cadherin-ekspresjon erstattes av N-cadherin-ekspresjon, som øker cellemotilitet og invasivitet. Ifibrose, mesenkymal-lignende celler transformeres til myofibroblaster, som kan aktiveres for å produsere for mye kollagen, og i svulster migrerer disse mesenkymal-lignende cellene sammen med sirkulasjonssystemet til et sekundært sted hvor de danner en sekundær svulst via mesenkymal-epitelial overgang (MET). ).16Det er verdt å merke seg at vevfibroseog svulster deler den vanlige prosessen med EMT, noe som antyder at målretting av EMT kan være en effektiv strategi for å behandle beggefibroseog svulster (figur 1). EMT er regulert av ulike mediatorer som transkripsjonsfaktorer, signalveier, RNA-bindende proteiner og miRNA. I tillegg er det mange små molekyler som viser effektive terapeutiske effekter på vevfibroseog svulster ved å undertrykke EMT via målretting mot disse mediatorene.

2.1|Hemming av transkripsjonsfaktorer av små molekyler

Transkripsjonsfaktorer som Snail, Twist, sink-finger E-box-binding homeobox (ZEB), og signaltransduser og aktivator av transkripsjon 3 (STAT3) aktiveres tidlig og spiller sentrale roller i EMT. De undertrykker ikke bare epitelfenotypen, men aktiverer også den mesenkymale fenotypen individuelt eller ved å samarbeide med andre transkripsjonsfaktorer. Derfor kan hemming av aktiveringen av transkripsjonsfaktorer være en effektiv måte å blokkere EMT for å behandlefibroseog svulster. Faktisk griper mange forbindelser betydelig inn ifibroseog svulster ved å undertrykke aktiveringen av transkripsjonsfaktorer.

2.1.1|Snegletranskripsjonsfaktorer

Snegl er en sink-finger transkripsjonsrepressor som består av tre isoformer, Snail1, Snail2 og Snail3. Blant dem aktiveres Snail1 og Snail2 i EMT under utvikling, fibrose ogkreft. Oppreguleringen av Snegl1 finnes i mange forskjellige typerkreftslik som mage, kolorektal og prostatakreft.17-19 I tillegg økte overekspresjonen av Snail1 bevegeligheten og invasjonen av prostatakreftceller, og dempingen av Snail undertrykte adhesjonen, migrasjonen og invasjonen av Hep-2-celler bemerkelsesverdig.19 Ytterligere undersøkelser avslørte at knockdown av Snegl blokkerte EMT, som ble ledsaget av nedregulering av uttrykket av MMP-2, MMP-9, vimentin, N-cadherin og fibronectin.19 Dessuten ble snegleekspresjon påvist i forskjellige stadier av nyrenefibrose, og reaktivering av snegleindusert nyrefibrose20 (figur 2). Videre medierte hypoksi-induserbar faktor 1 (HIF-1) EMT ved å regulere Snail og ‐catenin signalveien i tidlig lungefibrose indusert av paraquat.21 Basert på disse funnene ble det antydet at Snail spilte en nøkkelrolle i EMT underfibrose og kreft, og den målrettede hemmingen av snegleuttrykk kan være en effektiv terapi å behandlefibroseog svulster.

Metformin er et førstelinjelegemiddel for behandling av type II diabetes mellitus som har vist en terapeutisk effekt på mangekreft. Ytterligere studie viste at metformin økte uttrykket av E-cadherin, miR-200a, miR-200c og ​​miR-429 og reduserte uttrykket av miR-34a, vimentin, Snail1 og ZEB1 i transformerende vekstfaktor- (TGF- )-indusert EMT i kolorektalkreftcellelinjene SW480 og HCT‐116 (tabell 1).57 I tillegg har enkelte forbindelser avledet fra naturlige produkter også vist betydelig intervensjon ifibroseog svulster ved å målrette mot snegler (tabell 1). Toosendanin, et triterpenoid isolert fra Melia toosendan Sieb. et Zucc (Meliaceae), brukes til å forebygge og kontrollere landbruksskadedyr.97 Nylig ble det rapportert at toosendanin signifikant hemmet TNF-1-indusert EMT i lungenekreftceller via den ekstracellulære signalregulerte kinase (ERK)/snegleveien og undertrykt EMT og tumorvekst i kreft i bukspyttkjertelen ved å deaktivere RAC-serin/treonin-proteinkinase (Akt)/mekanistisk mål for rapamycin (mTOR)-banen (figur 2) , som antyder at toosendanin er et lovende farmakologisk middel for behandling av kreft.22,23 En fersk studie viste at referanse økte oksaliplatinfølsomheten ved å hemme EMT via snegleveien.19 I tillegg er penicillin en viktig diterpenoidforbindelse ekstrahert fra Rabdosia rubescens (Hemsl.) Hara viste en terapeutisk effekt på TNF‐‐indusert EMT og metastasering av kolorektal kreft ved å målrette Akt/glykogensyntase-kinase‐3 (GSK3)/Snegleveien31 (Figur 2). Dessuten er ferulinsyre en bioaktiv komponent avledet fra Ligusticum chuanxiong Hort som undertrykte EMT-indusert av TGF-1 via inhibering av den Smad/integrin-koblede kinase/Snail-signalveien i en renal proksimal tubulær epitelcellelinje (NRK-52E), noe som tyder på at ferulic syre kan være potentfibrosemotstander.

2.1.2|ZEB-transkripsjonsfaktorer

De to ZEB-familiemedlemmene, ZEB1 og ZEB2, er transkripsjonshemmere som er involvert i celleproliferasjon, migrasjon, invasjon og apoptose. Omfattende studier har bekreftet at ZEB1 er oppregulert i EMT og spiller en nøkkelrolle i utviklingen av svulster og fibrose.99 100 Det ble rapportert at Np63-miR-205-aksen økte epitelmarkørgenekspresjonen og reduserte mesenkymal markørgenekspresjonen i oral plateepitel. cellekarsinom ved å nedregulere ZEB1 og ZEB2.101 Dessuten spilte det heterogene uttrykket av ZEB1 indusert av EMT en viktig rolle i metastasering gjennom reguleringen av miR-200c.102 I tillegg har miR-302a-3pexerted en beskyttende rolle via inhibering av ZEB1 og EMT hos diabetikerenyresykdom.103 Disse resultatene antyder at ulike mediatorer bidrar til EMT via ZEB-signalveien, noe som tyder på at ZEB er et lovende mål for behandling avfibroseog svulster.

Decitabin er et medikament som brukes til å behandle myelodysplastiske syndromer som hemmet EMT ved å regulere miR-200/ZEB-signalveien i ikke-småcellet lungekreft PC9-celler.58 I tillegg viste en fase Ib/II-studie at lavdose decitabin forbedret effekten av immunterapi hos pasienter med medikamentresistent residiverende/refraktær fordøyelseskanalkreft, noe som gjør det til en attraktiv behandling for kreft.

Silibinin, en bioaktiv komponent fra Silybum marianum (L.) Gaertn., viste antikreftegenskaper i flere typer kreft, som blære- og lungekreft (tabell 1). Nyere studier avslørte at silibinin reverserte EMT ved å hemme ekspresjonen av ZEB1, vimentin og MMP-2 samt transaktiveringen av -catenin i blærekreftmetastaser.39 Videre kom den kombinerte behandlingen av silibinin med trichostatin A (en hemmer av histondeacetylaser). ) eller decitabin undertrykt EMT ved ikke-småcellet lungekreft.105 Disse studiene tyder på at silibinin er et viktig kreftkandidat. Honokiol ble ekstrahert fra frøkjeglene til Magnolia grandiflora L. og viste en terapeutisk effekt på ulike kreftformer. Honokiol hemmet effektivt EMT i brystkreft gjennom STAT3/ZEB1/E-cadherin-aksen (figur 2) og reverserte EMT i nyrecellekarsinom via miR-141/ZEB2 (tabell 1).

2.1.3|STAT3STAT3

et medlem av STAT-proteinfamilien kan fosforyleres som en transkripsjonsfaktor og spiller en nøkkelrolle i ulike cellulære prosesser, inkludert cellevekst, apoptose og differensiering. Hypoksi er en nøkkelmediator som induserer EMT under tumorinitiering og metastase, og STAT3 fremmer HIF-1-ekspresjon for å indusere EMT ved å binde seg til promoteren til HIF-1. I tillegg ble STAT3 identifisert som en positiv regulator som forverret TGF-1-indusert EMT.106 Spesielt JAK2/STAT3-signalveien hadde en signifikant effekt på EMT i flere kreftformer.107,108 I tillegg samarbeidet STAT3 med andre transkripsjonsfaktorer fremme EMT, som Twist og ZEB1.109 For eksempel var uttrykket av p-STAT3 (Tyr-705) og ZEB1 positivt assosiert med metastaser, og de forbedret i samarbeid EMT i kolorektalt karsinom.110 Dessuten ble STAT3 oppregulert i TGF- 1-indusert EMT under nyrefibrose, som antyder at STAT3 er et innovativt mål for forebygging av fibrose.111 Videre er det mange mediatorer som induserer EMT gjennom aktivering av STAT3, slik som Pin1, HOXB8, miR-30d og IL-6.

Sepantroniumbromid er en hemmer av survivin som viser antikreftegenskaper i flere krefttyper. En fersk studie avslørte at sepantroniumbromid reduserte invasjonen av glioblastom indusert av stråling og reverserte EMT ved å målrette STAT3.

Tanshinone IIA er en viktig bioaktiv komponent fra den berømte medisinske urten Salvia miltiorrhiza som ble rapportert å svekke spredningen av blærekreftceller (tabell 1). Ytterligere studie avslørte at tanshinoneIIA undertrykte EMT i blærekreftceller via modulering av STAT3-CCL2-signalveien.32 I tillegg blokkerte tanshinone IIA EMT ved å regulere TGF-/Smad-banen i peritonealfibrose.116 Fra disse dataene ble det foreslått at forbindelser som retter seg mot EMT kan ha både antifibrotiske og antikreftegenskaper. I tillegg har polyfyllin I, et steroid saponin avledet fra Paris polyphylla, vist antiinflammatoriske og krefthemmende egenskaper. Det ble foreslått at polyfyllin I, som reverserte EMT ved å modulere IL-6/STAT3-banen, tjente som en ny løsning for å erobre EGFR-TKI-resistens ved ikke-småcellet lungekreft 82 (figur 2). Derfor er kombinert behandling med polyfyllin I og erlotinib en lovende terapi for lungekreftpasienter for å styrke legemiddeleffekten og redusere legemiddelresistens.82 Den andre forbindelsen, quercetin, er en flavonoid som er vidt distribuert i frukt, grønnsaker og drikkevarer som viser antioksidativ anti- inflammatoriske og krefthemmende egenskaper. Quercetin reverserte IL-6-indusert EMT i kreftceller i bukspyttkjertelen gjennom STAT3.44 Samlet indikerer dataene at bruken av forbindelser rettet mot STAT3 kan være en effektiv tilnærming for herdingfibrose og kreft.

2.2|Målretting av signalveier mot EMT av små molekyler

Mange signalveier, som TGF-1, nukleær faktor-κB (NF-κB), Wnt, Akt, peroksisomproliferatoraktivert reseptor (PPAR), og Notch-veier, og renin-angiotensinsystemet (RAS) bidrar til EMT. Målretting av disse signalveiene kan være effektivt for behandling avfibroseog svulster, og mange små molekyler som retter seg mot disse signalveiene reverserer EMT innfibroseog svulster.

2.2.1|TGF-1 signalvei

TGF-1 spiller en avgjørende rolle i ulike cellulære funksjoner, inkludert cellevekst, proliferasjon, differensiering og apoptose, og regnes som en nøkkelmediator i EMT under prosessene med tumordannelse ogfibrose.117 Mange komponenter bidrar til EMT gjennom TGF-1-signalveien, noe som indikerer at hemmingen av TGF-1-signalveien kan være effektiv i behandlingen av kreft ogfibrose. Flere utmerkede anmeldelser har diskutert rollen til TGF-1-signalveien i svulster ogfibrosevel.117,118 Her presenterer vi flere viktige små molekyler som undertrykker EMT i svulster og fibrose ved å målrette TGF-1-signalveien (tabell 1).

Galunisertib, også kjent som LY2109761, er en TGF-reseptor kinasehemmer som spesifikt nedregulerte fosforyleringen av Smad2 og oppregulerte E-cadherin-ekspresjonen i dyrkede humane hepatocellulære karsinomcellelinjer, noe som antyder at den kan undertrykke EMT.119 Galunisertingib er nå i klinisk behandling. forsøk på pasienter med glioblastom, kreft i bukspyttkjertelen og hepatocellulært karsinom.62 Nobiletin er en flavonoidforbindelse isolert fra Citrus depressa som undertrykte EMT ved å antagonisere TGF-1/Smad-signalveien i humane ikke-småcellede lungekreftceller.42 I tillegg , oridonin er et diterpenoid fra Rabdosia rubescens (Hemsl.) Hara hemmet EMT via blokkering av TGF-1/Smad2/3 i osteosarkom.35 Dessuten er GW788388 en ny hemmer av TGF-type I-reseptoren som hemmet TGF- og -indusert fibrogenese i db/db mus som viste signifikant diabetisk nefropati.63 Videre lindret oxymatrin, et bioaktivt alkaloid fra Sophora japonica L., EMT indusert av høy h-glukose ved å hemme TGF-1/Smad-signalveien i NRK-52E-celler, noe som indikerer at oksymatrin kan være et terapeutisk middel for diabetisknefropati.64 Isoviolanthin, et flavonoid isolert fra Dendrobium officinale Kimura et Migo, undertrykte TGF-1-indusert EMT-1- hemmer TGF-1/Smad og fosfatidylinositol 3-kinase (PI3K)/Akt/mTOR signalveier i hepatocellulære karsinomceller.46 I tillegg hemmet vitamin D, en velkjent hemmer av EMT, EMT ved å negativt regulere TGF-1 signalvei i humane bronkiale epitelceller, og MART-10 (en vitamin D-analog) undertrykte metastase via nedregulerende EMT i kreftceller i bukspyttkjertelen.

2.2.2|NF-κB signalvei

NF-κB-signalveien er vidt involvert i flere cellulære aktiviteter, som celleproliferasjon, apoptose, invasjon og betennelse. NF-κB spiller en viktig rolle i betennelse i vevfibrose, og hemming av NF-κB-aktivitet reduserte betennelse og forbedrer utvinning fra CCl4-indusert leverfibrose.121 I tillegg bidro NF-κB til betennelse, apoptose, vekst, migrasjon og invasjon av kreftceller.122,123 Nylig ble det funnet at mediatoren av RNA-polymerase II-transkripsjon, underenhet 28 (MED28) modulerte EMT gjennom NF-κB umenneskelige brystkreftceller, noe som antyder at NF-κB-signalveien også spiller en nøkkelrolle i prosessen med EMT.124 Derfor målretter man mot NF-κB-signaleringen vei kan være et godt valg for å behandle fibrose og svulster.

Osthole, en dominerende komponent i Cnidium monnieri (L.) Cuss. viste forskjellige biologiske aktiviteter inkludert nevrobeskyttende, osteogene, kardiovaskulær beskyttende, immunmodulerende, leverbeskyttende og antimikrobielle effekter. Osthole ble funnet å blokkere TGF-1-indusert EMT, adhesjon, migrasjon og invasjon ved inaktivering av NF-κB/Sneglebanene i A549-celler (tabell 1).92 I tillegg svekket ostiole også insulinlignende vekstfaktor- 1-indusert EMT av PI3K/Akt-banen og hemmet hepatocytt-vekstfaktor-indusert EMT via c-Met/Akt/mTOR-banen i humane hjernekreftceller.125 Pterostilbene er en stilben som inneholder blåbær som effektivt blokkerte EMT i brystkreftstammen celler ved NF-κB/miR-488-kretsen.90 Dessuten regulerte pterostilben negativt EMT og hemmet trippel-negativ brystkreftmetastase via indusering av uttrykket av miR-205.

Sklerotia av Polyporus umbellatus (Pers.) Frites er mye brukt for å fremme vannlating og forhindre fuktighet.127Våre tidligere studier viste systematisk at ergosta‐4,6,8(14),22‐terrain‐3‐one (ergone) isolert fra Polyporus umbellatus (Pers.) Fries viste signifikante antitumor-, vanndrivende og renobeskyttende effekter.128-135 Vår nylige studie viste at ergone hemmet NF-κB-signalering og ‐SMA-uttrykk i 5/6 nefrektomiserte og unilaterale ureteral obstruksjonsrotter (Figur 2 og Tabell 1).

2.2.3|Wnt signalvei

Wnt-signalveien er en evolusjonært bevart utviklingssignaleringskaskade som spiller en kritisk rolle i å regulere organutvikling og vevshomeostase. Leucinrik gjentakende G-proteinkoblet reseptor 5(LGR5) er en ny funksjonell markør i gliomstamceller som fremmer EMT ved å aktivere Wnt/-catenin-signalveien.138 Sry-lignende høymobilitetsgruppeboks 8 regulerer kreftstammen ‐lignende egenskaper og cisplatin-indusert EMT av Wnt/ ‐catenin signalveien i tunge plateepitelkarsinom.139 I tillegg undertrykte benmargs mesenkymale stromaceller EMT ved å hemme Wnt/ ‐catenin signalveien i silika-indusert pulmonal.fibrose.140 Vår forrige studie viste aktivering av den kanoniske Wnt/-catenin-signalveien ledsaget av oppregulering av proinflammatorisk og prooksidativt proteinuttrykk i NF-κB-signalveien og nedregulering av den anti-inflammatoriske Nrf2-signalveien hos pasienter med kronisk nyresykdom sammenlignet med Nrf2-signalveien hos friske kontroller.

Mange forbindelser hemmer Wnt-signalveien, og disse forbindelsene kan undertrykke EMT ikreftogfibrose(Tabell 1).142 FH535, en ‐catenin/Tcf-hemmer, økte ikke bare radiosensitivitet, men undertrykte også EMT i den radioresistente KYSE-150R esophageal cancercellelinjen, noe som indikerte at hemmere av Wnt-signalveien kan være effektive antikreftmidler med potensialet til å være kreftmedisiner.65 I tillegg ble det rapportert at FH535 lindret flere typer kreft, inkludert tykktarmskreft, magekreft og hepatocellulært karsinom.143-145 Isoquercitrin, et bioaktivt flavonoid fra Bidens bipinnata L., hemmet theWnt/-catenin-signalveien og hepatocytt-vekstfaktor/spredningsfaktor-indusert EMT i NBT-II-celler.146 I tillegg ble salinomycin tidligere brukt som et antibiotikum og viste også betydelig antikreftaktivitet ved å undertrykke EMT.95,147,148 Salinomycin-hemmet EMT ved å undertrykke Wnt/ ‐catenin signalveien i epiteliale eggstokkreftceller, noe som indikerer at små molekyler som retter seg mot Wnt/ ‐catenin signalveien kan ha en kreftegenskaper ved å reversere EMT.95 Poria cocos (Polyporaceae) er en velkjent sopp som viser en effektiv terapeutisk effekt påforbedre nyrefunksjoneni klinikken.149 150 Våre tidligere studier har bekreftet at ekstrakter av overflatelaget til Poria cocos viser bemerkelsesverdige antihyperlipidemiske, vanndrivende og renobeskyttende effekter.151-158 Nylig isolerte vår gruppe mer enn 90 triterpenoidforbindelser fra overflatelaget til Poria cocos. , hvorav noen viste betydelige antifibrotiske egenskaper.159-161 Nye triterpenoider, inkludert poricoic acidZC, periodic acid ZD og periodic acid ZE, nedregulerte uttrykket av Wnt1, aktivt -catenin, Snail, Twist, MMP-7, PAI betydelig. ‐1, og FSP1 i HK‐2 celler indusert av TGF‐1 og angiotensin II og mus med unilateral ureteral okklusjon29 (figur 2 og tabell 1). Nye triterpenoider, inkludert poricoic acid ZG og poricoicacid ZH, forbedret dessuten nyrenefibroseved å målrette fosforyleringen av Smad3-signalering og Wnt/-catenin-signalveien162 (figur 2 og tabell 1).

Alismatis rhizome (AR), den tørkede rhizom av Alisma Orientale (Sam.) Julep viste vanndrivende, antihyperlipidemiske og renobeskyttende effekter163 som også ble bekreftet av våre tidligere studier.164-167 Vår nylige studie viste at triterpenoid var hovedkomponenten i AR,30 og videre studie viste at den nye tetrasykliske triterpenoid 25-O-metylering F hemmet EMT ved å undertrykke Wnt/-catenin-signalveien så vel som fosforyleringen av Smad3-signalering i både NRK-52E- og NRK-49F-celler30 (Figur 2) og tabell 1). I tillegg ble det også observert at ergone hemmet ekstracellulær matriseakkumulering i HK-2-celler og svekket podocyttskade ved å hemme aktiveringen av Wnt/-catenin-signalveien indusert av angiotensin II.81 Samlet indikerer disse dataene at tetrasyklisk triterpenoid og steroid forbindelser viser betydelige antifibrotiske egenskaper inyrefibrose.