Sodium Glucose Cotransporter-2-hemmere: søkelys på gunstige effekter på kliniske resultater utover diabetes Ⅱ

3. Redusere kroppsvekten

De første studiene som tester glifloziner for effektivitet og sikkerhet rapporterte vanligvis også entap av kroppsvekt[38–41], selv om ikke alle [42]. Glifloziner stimulererlipolyse,lipidoksidasjon, ogketogenese, som bidrar til å redusere kroppsfett [43]. Endringen i tarmmikrobiota kan delvis drive nedgangen i kroppsvekt. Dette ble påvist hos mus [44], men ikke hos mennesker [45].Tap av glukoseredusererkaloriertilgjengelig for kroppen. Dette kan føre tilhyperfagifor å kompensere, som rapportert i referanse [18]. Imidlertid er ikke alle eksperimenter i samsvar med dette. Sawada et al. rapporterte ingen hyperfagi sammenlignet med ubehandlede rotter når rottene ble matet på en fettrik diett. I eksperimentet deres var forklaringen på den langsommere økningen i kroppsvekt den lever-hjerne-fett nevrale aksen. Tofogliflozin reduserte fettmassen hos intakte mus, men denne effekten ble dempet av hepatisk vagotomi [46]. SGLT2-hemming av kanagliflozin fremmet adipose termogenese, mitokondriell biogenese og lipolyse via den -adrenoceptor-sykliske adenosin30 5 0 -monofosfat-proteinkinase A-veien [47]. Dessuten induserer SGLT 2-hemmere hvitt fettvevslipolyse. Denne effekten er ikke særlig ønskelig, da den kan utløse diabetisk ketoacidose [48], men den kan forhindre fettakkumulering drevet av insulin. Siden både amerikanske og europeiske retningslinjer anbefaler behandling av fedme hos personer med type 2 diabetes (T2D) [49], kan reduksjon av kroppsvekt være en annen vei til bedre resultater hos behandlede pasienter.

HVOR LANG TAR DET FOR CISTANCHE Å JOBBE FOR NYRESYKDOMSPASIENTER?

4. Blodtrykkssenkende

SGLT2-hemmere senker blodtrykket, som ble funnet i tidligere studier [40,41] og sammenslåtte data [50], og bekreftet i nyere metanalyser [51,52]. Den reelle nedgangen er imidlertid bare flere mmHg sammenlignet med vanlig pleie. Canagliflozin induserte natriurese, men ikke urinproduksjon, så ingen osmotisk diurese ble sett [53]. Ved akutt hjertesvikt ble det imidlertid funnet osmotisk diurese, men fraksjonert natriumutskillelse ble ikke økt [54]. Dapagliflozin ble funnet å redusere estimert plasmavolum med omtrent 10 %, noe som kan bidra til å redusere blodtrykket [55]. Ekstracellulært og plasmavolumet ble også redusert etter empagliflozin [56]. Natriuminnholdet i huden ble redusert etter 6 uker med dapagliflozin [57]. Et lavere plasmavolum og natriuminnhold er sannsynligvis de primære mekanismene som senker blodtrykket. Hos dyr kan nattdypping også gjenopprettes av glifloziner; hos mennesker ble mønsteret opprettholdt [58]. Denne effekten økes i kombinasjon med RAAS-hemmere. En fordel ble også funnet i kombinasjon med betablokkere eller kalsiumkanalblokkere [59], men ble ikke forsterket av tiaziddiuretika eller furosemid, sannsynligvis fordi glifloziner utløser en betydelig økning i plasmarenin og aldosteron [29]. Imidlertid fant ikke alle studier en sammenheng med andre antihypertensiva [60]. Å redusere den sympatiske aktiviteten drevet av nyrene kan være en av de viktigste mekanismene som fører til redusert forekomst av hjertesvikt, som oppsummert i en nylig oversikt [61]. Etter vår mening ernyrebeskyttelsekan ikke forklares kun med blodtrykkseffekten, da glomerulær og interstitiell fibrose og inflammatoriske infiltrater ble svekket av empagliflozin, uten noen effekt på blodtrykket ved angiotensin-II-avhengig hypertensjon hos rotter [62]. Basert på tilgjengelig dokumentasjon anbefaler kliniske retningslinjer behandling av hypertensjon og vedlikehold av normalt blodtrykk i både diabetikere og ikke-diabetikere.forebygge kardiovaskulære og nyrekomplikasjoner[63–66]. Bidraget til SGLT2-hemmere til blodtrykkssenking kan være en annen fordel som fører til bedre resultater.

5. Vaskulære effekter og betennelse

Kardiovaskulære utfall, så vel som nyreutfallene nevnt ovenfor, kan være drevet av vaskulære, inflammatoriske og subcellulære endringer. Faktisk ble betennelse, angiogenese, aterosklerose og arteriell stivhet påvirket av denne medisinen.

Aktivering av NLR-familien, pyrin-domene-inneholdende 3 (NLRP3) inflammasom, og påfølgende frigjøring av interleukin (IL)-1 induserer aterosklerose og hjertesvikt [67]. Pasienter med T2D og høy kardiovaskulær risiko fikk SGLT2-hemmer empagliflozin eller sulfonylurea i 30 dager, med NLRP3-inflammasomaktivering analysert i makrofager. Mens SGLT2-hemmerens glukosesenkende kapasitet er sammenlignbar med sulfonylurea, viste den en større reduksjon i IL-1-sekresjon sammenlignet med sulfonylurea, ledsaget av økt serum-hydroksybutyrat og redusert seruminsulin [67].

Canagliflozin reduserte leptin økte adiponectin og reduserte proinflammatorisk IL-6. En viss økning i tumornekrosefaktor (TNF) alfa ble også funnet i denne studien; årsaken og betydningen av dette er imidlertid ukjent [68].

Canagliflozin reduserte angiogenese hos diabetiske mus [69]. Dette er imidlertid et tveegget sverd. Det kan redusere reparasjonen etter iskemi, som i den siterte studien. CANVAS-studien rapporterte en høyere forekomst av amputasjoner også hos mennesker, selv om dette ikke ble bekreftet i andre studier. På den annen side kan hemming av angiogenese føre til en langsommere progresjon av diabetisk retinopati [70]. Den andre studien brukte samme modell av diabetiske mus, men et annet medikament, tofogliflozin. Begge legemidlene reduserte den vaskulære endoteliale vekstfaktoren. En pilotforsøk på mennesker antyder også gunstige effekter ved retinopati [71].

En annen vanlig vei som fører til bedre resultater kan være forbedret mitokondriell funksjon [72,73]. Forbedret energiproduksjon og mitokondriell biogenese ble funnet i eksperimentelle studier [74].

Ingen langtidsstudier med utvikling av aterosklerose som utfall er tilgjengelig hos mennesker for tiden. Risikofaktorer for åreforkalkning, som glukosemetabolisme, urinsyrekonsentrasjoner, blodtrykksnormalisering og kroppsvektsreduksjon er alle påvirket av glifloziner. Lipidprofilendringene er også undersøkt mer detaljert, samt parametere for vaskulær stivhet og endotelfunksjon. Dapagliflozin ble bevist å redusere ateroskleroseutvikling og endoteldysfunksjon hos apo-E-mangelfulle diabetiske mus [75]. I en annen modell akselererte empagliflozin regresjonen av aterosklerose [76]. Senket triglyseridinnhold og en økning i HDL-kolesterol ble også funnet hos hypertriglyseridemiske mus [77]. En fersk meta-analyse fant at SGLT2-hemmere øker det totale kolesterolnivået, høydensitetslipoprotein (HDL)-kolesterol og lavdensitetslipoprotein (LDL)-kolesterol. Gliflozins reduserte også triglyseridkonsentrasjoner, noe som samsvarer med dyrestudier [28]. Økt LDL-kolesterol er ikke en ønskelig effekt. Imidlertid fant en studie med dapagliflozin en økning i det mindre aterogene, store flytende LDL-kolesterolet og undertrykkelse av aterogent, lite tett LDL-kolesterol [27], noe som tyder på en mer gunstig profil. Vaskulære parametere ble også studert hos mennesker. Arteriell stivhet er en etablert risikofaktor for kardiovaskulær risiko. I en post hoc-analyse av en fase III-studie med em pagliflozin viste den ambulerende arterielle stivhetsindeksen en synkende trend, og pulstrykk og dobbeltprodukt (systolisk BP * hjertefrekvens) var signifikant lavere [50]. I en samlet analyse av fem randomiserte studier med kanagliflozin ble også pulstrykket og dobbeltproduktet redusert [78]. Dobbeltproduktet er imidlertid ikke en veldig nyttig prediktor for kardiovaskulære utfall [79]. Akutt dapagliflozin-medisinering reduserte brachial arterie-endotel-avhengig og uavhengig vasodilatasjon og pulsbølgehastighet [80]. Strømningsmediert dilatasjon ble også forbedret i en annen studie [81]. Forbedret vaskulær helse og mindre betennelse kan være en annen fordel med SGLT2-hemmere. Imidlertid mangler fortsatt langtidsstudier på mennesker.

6. Andre metabolske og blodsammensetningskonsekvenser

Som nevnt tidligere har glifloziner også betydelige effekter på parametere som ikke er direkte relatert til deres viktigste antidiabetiske rolle [82,83]. Noen av dem kan legge til de gunstige effektene av glifloziner. Andre kan formidle bivirkningene forbundet med denne medisinen. Glykosuri øker utskillelsen av urinsyre [84]. Dette er mest sannsynlig ikke mediert av SGLT2 fordi SGLT2 ikke transporterer fruktose og fruktosuri har samme urikosuriske effekt hos mus [85]. Forbindelsestransportøren kan være glukosetransportør type 9 (GLUT9), som transporterer både heksoser og urinsyre i motsatt retning. Hvis det er rikelig med glukose i lumen, øker urinsyreutskillelsen i både den proksimale tubuli og samlekanalen, hvor forskjellige isoformer av GLUT 9 er lokalisert [86]. I en nylig studie på mus var imidlertid urattransportør URAT1, snarere enn GLUT9, nødvendig for den urikosuriske effekten av canagliflozin [87]. Baseline urinsyrenivåer var assosiert med dårligere utfall i en delanalyse av EMPA-Reg-studien, og empagliflozin forbedret disse resultatene [88]. I sammenslåtte data fra fire studier med kanagliflozin ble det funnet en 13 % reduksjon i urinsyrekonsentrasjon [25]. En fersk nettverksmetaanalyse [26] bekreftet disse funnene. Uricosuria er en klasseeffekt; individuelle forbindelser ble imidlertid ikke funnet like i denne studien. En japansk analyse av tre studier med luseogliflozin fant både redusert og økt urinsyre etter 12 uker, og denne effekten var avhengig av baseline urinsyrekonsentrasjon, glykosylert hemoglobin og glomerulær filtrasjon [89]. Derfor er det nødvendig med mer forskning som belyser disse forskjellene.

Magnesiummangel øker kardiovaskulær risiko og diabetikere har ofte hypomagnesemi [90]. Gliflozinbehandling øker plasmamagnesium [22]. I sammenslåtte data fra 10 studier ble det funnet en korreksjon av hypomagnesemi med dapagliflozin [23].

Hyperkalemi er hyppig hos pasienter med nedsatt glomerulær filtrasjon og diabetes. Legemidler som hemmer renin-angiotensin-aldosteron-systemet øker denne risikoen betydelig. På den annen side er hypokalemi også en risiko, hovedsakelig hos hjertesviktpasienter. En økt distal nefronstrøm øker kaliumtapet. Post-hoc-analyse av CREDENCE-studien viste en lavere forekomst av hyperkalemi eller initiering av kaliumbindere [20]. I følge en oversikt fra Fillipatos et al. ble det rapportert om en svært liten økning i kaliumkonsentrasjon i noen studier, men ingen signifikant endring ble funnet [21].

SGLT2-hemmere øker hematokrit, og denne effekten er litt avhengig av dose [30]. Det kan delvis tilskrives en reduksjon i plasmavolum, som nevnt tidligere. I en analyse av EMPA-REG-studien ble det imidlertid også observert en forbigående økning i retikulocytter, noe som tyder på økt erytrocyttproduksjon [91]. Økt erytrocyttproduksjon ble også funnet i en annen studie med empagliflozin: transferrin var forhøyet, mens ferritin, total jern og transferrinmetning ble redusert. Det var en viss trend mot økt erytropoietin [92].

Bevisene for endringer i benmetabolismen er noe motstridende. Noen små studier fant ingen endringer i parametrene for bendannelse eller resorpsjon [39,93]. På den annen side, hos friske frivillige, økte kanagliflozin fosfat, fibroblastvekstfaktor 23 (FGF-23) og parathormon (PTH), og reduserte 1,25-OH vitamin D, i en crossover-studie, og svært lignende funn er påvist etter dapagliflozinbehandling [22,24]. I en post hoc-analyse av IMPROVE-studien økte dapagliflozin serumfosfat, PTH og FGF- 23 og hadde en tendens til å redusere 1,25-OH vitamin D, uten noen korrelasjon med endringene i estimert glomerulær filtrasjonshastighet (eGFR) og albuminuri [24].

Noen endringer i laboratorieparametre har vært assosiert med bedre resultater og noen med økt risiko for komplikasjoner, som nevnt ovenfor. Men siden de kan være blandet hos individuelle pasienter, er det vanskelig å forutsi utfallet kun på dette grunnlaget.

7. Nyrebeskyttelse

Ettersom SGLT 2 finnes i nyrene, bør den første positive organeffekten finnes der. Faktisk virker hemodynamiske, glomerulære og tubulointerstitielle mekanismer sammen og alle bidrar til den gunstige effekten, vist som en langsommere forverring av glomerulær filtrasjon [94], og bedre nyreoverlevelse i kliniske studier, sammen med redusert albuminuri [3, 95]. Pasienter uten diabetes hadde like stor nytte som pasienter med nedsatt nyrefunksjon [96]. Denne effekten ble ikke dempet av signifikant lavere baseline glomerulær filtrasjon og fordelene for pasienter med CKD grad 4 var i samsvar med andre pasienter i DAPA-CKD [97]. En post hoc-analyse av EMPA-REG-utfall fant en konsekvent reduksjon i nyreutfall på tvers av KDIGO-risikokategorier [98].

Ikke-diabetikere med hjertesvikt viste også færre nyreutfall i løpet av 16 måneders behandling [9].

Glomerulær beskyttelse er hovedveien til bedre resultater. Lavere systemisk blodtrykk og en reduksjon i hyperfiltrering er allerede nevnt. Imidlertid vises et fall i glomerulær filtrasjonshastighet i begynnelsen av behandlingen, som sannsynligvis er fraværende hos individer med normal glomerulær filtrasjonshastighet [99] og er ikke vedvarende. Ved moderat nedsatt nyrefunksjon var det en reduksjon i glomerulær filtrasjon i begynnelsen av behandlingen, men dette ble funnet å være reversibelt etter medikamentavbrudd etter 24 ukers behandling [100]. I DECLARE-TIMI-studien var reduksjonen større etter ett år, den samme etter 2 år og lavere enn hos kontroller etter 3 eller 4 år [3], noe som viste bedre bevaring av nyrefunksjonen etter behandling med dapagliflozin. Lignende funn ble funnet med kanagliflozin i CREDENCE-studien. Denne effekten ble opprettholdt i lavere GFR-grupper [101,102].

Nedgangen i albumin/kreatinin-ratio hos de som starter med albuminuri er bemerkelsesverdig, og i motsetning til nedgangen i glomerulær filtrasjon, er den vanligvis vedvarende [96,103]. Pro proteinuri/albuminuri er en surrogatmarkør, og reduksjonen kan ikke erstatte vanskelige utfall. I CREDENCE-studien var imidlertid reduksjonen i albuminuri forårsaket av kanagliflozin uavhengig assosiert med en lavere risiko forprimært nyreutfall, store kardiovaskulære hendelser og sykehusinnleggelse for hjertesvikt eller kardiovaskulær død. Restalbuminuri etter 26 uker var en uavhengig risikofaktor for nyre- og kardiovaskulære hendelser [101]. Hos ikke-diabetikere er reduksjonen av albuminuri redusert sammenlignet med diabetikere, men effekten på utfall er sammenlignbar [104].

Den reduserte absorpsjonen av natrium i den proksimale tubuli øker natriumtilførselen til macula densa. Den tubuloglomerulære tilbakemeldingen øker deretter den afferente arteriolære vaskulære tonus og reduserer glomerulær filtrasjon, og opphever hyperfiltreringen som fører til albuminuri og glomerulær skade, som også ble funnet hos diabetes type 1 (T1D) pasienter [105]. Hos type 2-diabetikere ble det imidlertid funnet postglomerulær snarere enn preglomerulær vasodilatasjon [106].

Rørformede celler er også beskyttet under SGLT2-hemming. Gilbert foreslo i sitt brev til redaktøren [107] den underliggende mekanismen for dette: natrium- og glukosereabsorpsjon i den proksimale tubulus er energi- og oksygenkrevende. Hvis denne transporten blokkeres, reduserer den reduserte arbeidsbelastningen og oksygenbehovet tubulointerstitiell skade. I en menneskelig studie ble det imidlertid ikke funnet noen forskjell i kortikal eller medullær oksygenering. Proksimal natriumreabsorpsjon avtok, men ble gjenopprettet etter 1 måned på grunn av økningen i renin og aldosteron [29].

I forsøket ble podocyttbeskyttelse ved gjenoppretting av autofagi funnet etter medisinering med empagliflozin [108]. Autofagi er en cellulær resirkuleringsprosess som involverer selvnedbrytning og rekonstruksjon av skadede organeller og proteiner. Denne prosessen er avgjørende for podocytter [109]. Dapagliflozin reduserte mesangial ekspansjon, tubulointerstitiell fibrose nyrekollagen og fibronektinakkumulering. Det modulerer også tubulære cellers respons på hypoksi i streptozotocin-indusert diabetes hos rotter [110].

SGLT2-hemming reduserer den O-koblede N-acetylglukosamin-acyleringen av megalin, noe som fører til akselerert internalisering. Denne forbedrede proteinoverbelastningen av proksimale tubulære celler, mitokondriell morfologisk abnormitet, nyreoksidativt stress og tubulointerstitiell fibrose [111]. I tubuli reduserte SGLT2-hemming apoptose og lipiddråpeavsetning i tubulære celler [112].

Det er ytterligere vev og cellulære effekter i nyrene. Li et al. har vist den reduserte tilgjengeligheten av mitokondriell deacetylase sirtuin 3 i de proksimale tubulicellene til diabetiske mus [113]. Dette fører til avvikende glukosemetabolisme og økt endotel-memenchymal overgang i tilstøtende kar, noe som øker mengden interstitiell fibrose. Empagliflozin, men ikke insulin, var i stand til å gjenopprette disse endringene, og forbedret samtidig glomerulær skade.

Oppsummert forbedrer SGLT2-behandling nyrefunksjonelle og strukturelle parametere ved hjelp av flere mekanismer, noe som ble bekreftet i både eksperimenter og mennesker. Funksjonelle endringer, hovedsakelig reduksjonen i hyperfiltrering og tubulær proteinoverbelastning, skjer raskt og kan være den underliggende årsaken til de kortsiktige resultatene. Strukturelle forbedringer vil forhåpentligvis vise langsiktige effekter på mennesker i fremtiden.

8. Hjerte- og kardiovaskulær beskyttelse

Gliflozinbehandling reduserte risikoen for hjertesvikt hos diabetespasienter, som vist i flere kliniske studier og bekreftet i metanalyse [114]. Pasienter med etablert hjertesvikt med redusert ejeksjonsfraksjon tjente også på behandlingen, som ble vist i en rekke studier: EMPA-HEART hos diabetikere [115], Define-HF i diabetikere og ikke-diabetikere [116], eller DAPA-HF [4117]. Funnene var konsistente i en stor studie på virkelige pasienter i registre [6]. DAPA-HF-resultatene viser at gunstige resultater opprettholdes i eldre alderskategorier [118]. Empagliflozin reduserte ikke bare risikoen for forverring, men var assosiert med forbedret kardiorespiratorisk kondisjon [119]. Det var en signifikant reduksjon i venstre ventrikkelmasse indeksert til kroppsoverflate i EMPA-HEART-studien [115]. REFORM-studien, som rekrutterte pasienter med diabetes og hjertesvikt med redusert ejeksjonsfraksjon (HFrEF), var imidlertid ikke i stand til å se noen signifikant remodellering av venstre ventrikkel. Imidlertid hadde studien bare 56 pasienter, og de fleste av dem hadde New York Heart Association (NYHA) klasse I-II, så dette var sannsynligvis en undersøkt studie. Tvert imot, ATRU-4-studien rekrutterte ikke-diabetespasienter med HFrEF NYHA klasse II-III. Etter 6 måneders oppfølging var de i stand til å demonstrere betydelig hjerteremodellering. Det var en reduksjon i endesystoliske og endediastoliske volumer, en reduksjon i den intracellulære matrisen og mengden epikardielt fettvev, og redusert arteriell stivhet [120]. Bemerkelsesverdige kliniske fordeler, samt forbedret livskvalitet, ble også demonstrert [121]. I en studie med 244 pasienter med 12 uker med dapagliflozin, var det en reduksjon i slagvolum hjertevolum og vaskulær stivhet, sammen med gjennomsnittlig blodtrykk. De systemiske endringene korrelerte ikke med nyrehemodynamiske endringer. [122]

Enkeltstudier rapporterte ingen endring i N-terminalt natriuretisk propeptid type B (NT proBNP) hos pasienter med hjertesvikt med redusert ejeksjonsfraksjon [116]. Imidlertid ble de kliniske endepunktene forbedret ved akutt hjertesvikt [123]. Analysen av deltakere i CANVAS-programmet, etter 1 år og 6 år, viste en konsekvent reduksjon i NT-BNP hos pasienter med kanagliflozin versus de uten kanagliflozin [124]. EMPEROR-REDUCED-studien fant også reduksjoner i kardiale og renale uønskede utfall hos ikke-diabetikere [9]. Diastolisk, snarere enn systolisk, funksjon ble forbedret i en liten studie med empagliflozin [125]. En annen studie med samme legemiddel fant imidlertid også forbedringer i systolisk funksjon og reduksjon i venstre ventrikkelmasse hos pasienter med HFrEF etter 6 måneders behandling [126]. Empagliflozin reduserer ekstracellulært volum i hjertet, og forbedrer dermed volumet av aktivt vev [127]. Tolv ukers behandling med dapagliflozin reduserte også lungevæskevolumet [128]. Imidlertid ble ikke myokardstrømningsreserven forbedret etter 13 uker med empagliflozin [129].

Mekanismene som ligger til grunn for disse effektene har ikke blitt fullstendig utforsket. Økt energibehov og forbedret mitokondriell metabolisme og utnyttelse av ketonlegemer er sannsynligvis de mest plausible forklaringene på dette [130,131]. Dapagliflozin ble også funnet å være beskyttende ved iskemi-reperfusjonsskade i dyreforsøkene [132]. Luseogliflozin reduserer perikardialt fett og muskelmasse [133]. Avslutningsvis forbedrer SGLT2-hemmere de funksjonelle og strukturelle egenskapene til hjertet og energibehov og utnyttelse. Bortsett fra strukturelle endringer, kan alle andre være fordelaktige på kort sikt og kan forklare kortsiktige kardiovaskulære fordeler.

9. Leversteatose

Forbedringer i konsentrasjonen av leverenzymer er ofte funnet i studier. I følge nyere metaanalyser reduserer glifloziner alaninaminotransferase (ALT) og gamma-glutamyl transferase (GGT) konsentrasjoner og reduserer innholdet av leverfett [134]. I en annen metanalyse var resultatene like, men aspartataminotransferase (AST) var også signifikant lavere [135]. Denne effekten avhenger sannsynligvis ikke kun av vekttap [135]. En liten studie i India fant redusert leverfett på magnetisk resonansavbildning etter 20 uker med empagliflozin [136], og en lignende effekt ble funnet i den europeiske befolkningen [137]. Imidlertid er det ingen kliniske studier som vil inkludere leverhistologi; derfor er endringer i leverstrukturen ikke direkte dokumentert.

Det er noe mer bevis fra eksperimentelle data. Empagliflozin ble funnet å redusere leversteatose på samme måte som metformin og endre levertranskriptom i en rottemodell av T2D [138]. Ikke-alkoholisk steatohepatitt (NASH) ble også forbedret, men sammenlignet med metformin i gnagerforsøk [139]. En ikke-overvektig prediabetisk modell av arvelige hypertriglyseridemiske rotter og behandling med empagliflozin ble brukt i et annet eksperiment. Hepatokiner fibroblast vekstfaktor 21 (FGF21) og fetuin-A reduserte i kontroller og hypertriglyseridemiske rotter etter behandling. Hepatisk glykogen ble også signifikant redusert [140]. Siden ikke-alkoholisk fettleversykdom (hvorav NASH er det alvorligste stadiet) er en risikofaktor for kardiovaskulære utfall [141], kan forbedring av leverfunksjon og struktur føre til forbedrede resultater etter SGLT2-hemming.

Støttetjeneste fra Wecistanche

E-post:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tlf:+86 15292862950

Handle for flere spesifikasjoner:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop