Stimulering av minne: Gjennomgang av intervensjoner ved å bruke gjentatt transkraniell magnetisk stimulering for å forbedre eller gjenopprette minneevner Del 2

2.3.2. rTMS for AG: MCI og AD

Selv om resultater fra friske unge og gamle voksne viser potensialet forrTMS for å forbedre hukommelsesevnen, er lignende funn ikke rapportert for AD og (a)MCI.

rTMS er en ikke-invasiv magnetisk stimuleringsteknologi for hjernen som kan påvirke neuronal aktivitet ved å levere magnetiske felt med spesifikke frekvenser til hjerneområder, og dermed endre hjernefunksjonen. Nyere studier har vist at rTMS også har oppnådd noen oppmuntrende resultater for å forbedre hukommelsen.

En studie viste at rTMS har et stort potensial for å fremme arbeidsminne og langtidshukommelse. Forskere brukte rTMS for å stimulere høyre frontal cortex hos forsøkspersoner og fant ut at denne stimuleringen forbedret arbeidsminnet og langtidshukommelsen, spesielt i vokabularlæringsoppgaver. En annen studie fant også at rTMS kan forbedre forsøkspersonens arbeidsminne og langtidshukommelse mens de behandler depresjon.

I tillegg kan rTMS også være gunstig for hukommelsen til eldre. En studie fant at rTMS-stimulering av venstre temporal cortex hos forsøkspersoner kan forbedre langtidshukommelsesevnen til eldre. Dette viser at rTMS kan være et nyttig verktøy for å hjelpe eldre med å overvinne hukommelsesforstyrrelser.

Samlet sett er forholdet mellom rTMS og minne positivt. Selv om forskningen fortsatt er i en tidlig fase, har det vist seg at rTMS har et stort potensial for å fremme arbeidsminne og langtidshukommelse, spesielt for eldres hukommelse. Dette gir oss en flott mulighet til å bruke rTMS, en ny teknologi, for å forbedre folks kognitive evner og forbedre deres livskvalitet. Det kan sees at vi trenger å forbedre hukommelsen, og Cistanche kan forbedre hukommelsen betydelig fordi Cistanche har antioksidant-, anti-inflammatoriske og antialdringseffekter, som kan bidra til å redusere oksidative og inflammatoriske responser i hjernen, og dermed beskytte helsen til hjernen. nervesystemet. I tillegg kan Cistanche også fremme vekst og reparasjon av nerveceller, og dermed forbedre tilkoblingen og funksjonen til nevrale nettverk. Disse effektene kan bidra til å forbedre hukommelsen, læreevnen og tenkehastigheten, og kan også forhindre forekomsten av kognitiv dysfunksjon og nevrodegenerative sykdommer.

Klikk på Know for å forbedre korttidshukommelsen

Mens nye kliniske studier pågår når dette skrives [93], ble det bare identifisert en ny studie som brukte rTMS på AG hos individer med mild til alvorlig AD. Velioglu og kolleger administrerte ti økter med 20 Hz rTMS ved 100 % MT til venstre AG [57].

Visuell gjenkjenningsminneytelse og klokketegningstesten ble forbedret etter stimulering. Spesielt var de kognitive forbedringene assosiert med endringer i RSFC og, noe overraskende, signifikante endringer i andre blodavledede, nevralt relevante biomarkører.

Etter rTMS ble individer rapportert å ha forhøyede blod-hjerne-avledede nevrotrofiske faktorer og lavere oksidativ status. Selv om det er spennende, må det utvises forsiktighet ved tolkning av disse funnene fordi biomarkørmålinger utledet fra perifert blod og CSF ikke alltid viser en sterk korrelasjon [94].

2.3.3. rTMS for andre parietallappsteder

Flere parietale regioner utenfor AG har blitt målrettet med rTMS. Det neste vanligste stimuleringsstedet var precuneus [62–64]. Siden precuneus ligger i kjernen av standardmodusnettverket [95], har flere studier identifisert betydelige kognitive eller hjerneendringer etter rTMS-målretting mot precuneus.

En slik studie av Chen og kolleger brukte ti økter med 10 Hz rTMS toprecuneus hos individer med subjektiv kognitiv nedgang [63]. Etter stimulering observerte disse forskerne betydelig forbedret episodisk hukommelse og RSFC mellom precuneus og posterior hippocampus.

Forbedring i disse domenene minner om AG-stimulering, hovedsakelig på grunn av de bemerkelsesverdige hippocampale RSFC-endringene. Et lignende utfall ble også rapportert av Koch og kolleger [64].

Også her ble ti økter med rTMS administrert, men med 20 Hz stimulering. Etter stimulering bemerket forfatterne en betydelig forbedring i episodisk hukommelse kombinert med endringer i RSFC- og EEG-profiler. Flere studier målrettet også precuneus med lavfrekvent eller cTBS rTMS og fant forbigående svekkelser i hukommelse eller metakognisjon [62,96–98].

To studier rapporterte bruk av rTMS til overlegne parietale regioner, og begge rapporterte kognitive endringer hos friske unge voksne. Begge studiene rapporterte utfall i samsvar med forventningene til høyfrekvent og lavfrekvent rTMS-stimulering.

Spesifikt observerte Wangand-kolleger betydelig forbedring i å gjenkalle ansikt/ord-par etter to økter med 10 Hz rTMS av målet deres i den overlegne parietale cortex [48]. Alternativt observerte Ribeiro og kolleger akutt kognitiv svekkelse etter en økt med 1Hz rTMS til den overlegne parietale cortex [65].

Utover assosiasjonsregioner i parietalcortex, har post-sentral gyrus også blitt målrettet på grunn av dens funksjonelle forbindelser med øya [66]. Etter fem økter med 10 Hz rTMS rapporterte Addicott og kolleger økt RSFC mellom målet og venstre øy.

Retningsevnen til disse funnene stemmer overens med de antatte assosiasjonene mellom høy- og lavfrekvent stimulering og kognitiv forbedring/svekkelse og krevde i noen tilfeller færre enn fem stimuleringsøkter.

3. Multitarget-stimulering

Mens rTMS-studier oftest har rettet seg mot en enkelt kortikal region, har noen etterforskere også testet effekten av multitarget rTMS. Som navnet antyder, involverer multitargetrTMS å målrette mot flere, distale hjerneregioner for stimulering innenfor samme paradigme, enten serielt eller, sjeldnere, samtidig.

De potensielle fordelene med multitarget-stimulering inkluderer modulering av hjerneaktivitet på steder i ett eller flere funksjonelle hjernenettverk, og denne tilnærmingen kan gi additiv eller interaktiv kognitiv forbedring [99].

For eksempel, en studie som benytter multitarget stimulering serielt målrettet flere temporale og parietale stimuleringssteder [100]. Her brukte forskerne 20 Hz stimulering over frontale og parietale mål hver ukedag i seks uker. Etter stimulering viste voksne med AD en signifikant økning i ADAS-cog-ytelse, og det var bevis på at denne effekten varte i opptil 12 uker.

Den rapporterte holdbarheten til denne forbedringen er uvanlig i litteraturen og kan reflektere varig modulering av underliggende funksjonelle hjernenettverk. "NeuroAD-protokollen" er en annen forskningslinje som bruker en multitarget rTMS-tilnærming [68,69,101,102]. Protokollen involverer stimulering av seks distinkte målregioner: venstre og høyre dlPFC, venstre og høyre somatosensorisk assosiasjonsbark, Brocas område og Wernickes område.

Med målretting mot disse områdene forsøkte forfatterne å forbedre flere atferdsrelevante funksjonelle nettverk påvirket av AD [70]. Under hver stimuleringsøkt ble tre av de seks målene seriestimulert. Tre forskjellige hjerneregioner ble valgt for stimulering hver økt, hvor hvert sted ble stimulert i 15 økter [101].

Stimulering ved 100–110 % RMT var assosiert med betydelig forbedring i ADAS-Cog-ytelse etter rTMS [70]. I mellomtiden rapporterte stimulering ved 90 % RMT observerte økninger i MMSE-score [103]. NeuroAD-protokollen, som er unik blant rTMS-terapier for hukommelse, ble nylig sendt inn til FDA for vurdering som en intervensjon for pasienter med MCIor AD.

I skrivende stund var den siste FDA-avgjørelsen at de kognitive fordelene ikke var betydelige nok til å rettferdiggjøre godkjenning på grunn av deres beskjedne effekt (mindre enn en trepunkts forbedring på ADAS-Cog) [104].

Når det gjelder bekymringer om protokollens effektivitet, er det mulig at den begrensede omfanget av kognitiv fordel knyttet til protokollen kan skyldes inkludering av individer med betydelig AD-relatert kognitiv svikt.

For personer med mild funksjonsnedsettelse var det bevis på større kognitiv forbedring: nesten en tredjedel av disse individene forbedret seg med fire eller flere poeng på ADAS-Cog [70]. Hvis det opprettholdes, vil dette funnet tyde på at neuroAD-intervensjon er mer effektiv i tidligere sykdomsstadier, slik som MCI, i stedet for AD.

Der neuroAD-protokollen målrettet flere lokasjoner serielt i løpet av en økt, har utviklingen av nye TMS-spoler også muliggjort simulering av flere kortikale områder samtidig.

Evnen til i stor grad å stimulere bilaterale frontale, temporale og parietalområder har blitt utforsket med "H"-stil TMS-spoler. Spesifikt har 10 Hz rTMS blitt brukt ved å bruke en H-spole i tolv påfølgende økter hos individer med AD [67]. Forbedringer ble notert i ADAS-Cog-score, men ikke i flere andre mål (MMSE, depresjon eller omsorgspersoners vurdering av subjektiv forbedring).

4. Utviklinger som er relevante for behandling av hukommelsestap med rTMS

Tilnærminger som bruker rTMS for å behandle hukommelsestap har utviklet seg betydelig i løpet av de siste to tiårene, og det samme har innsikt fra nevrovitenskap angående funksjonell hjerneorganisasjon, nevrodegenerative sykdommer og hjernemekanismer som støtter hukommelsesprosesser. Disse utviklingene er viktige hensyn for etterforskere som designer nye rTMS-intervensjoner for hukommelsestap.

Videre kan integrering av nøkkelkonsepter i nye paradigmer forbedre effektiviteten og reproduserbarheten til fremtidig rTMS-forskning. Her gjennomgår vi noen viktige utviklinger, inkludert anerkjennelse av hjernens storskala funksjonelle nettverk, beregningsmodellering av rTMS-stimuleringsfelt og frekvensspesifikke effekter av rTMS.

4.1. Funksjonelle hjernenettverk

Det siste tiåret har sett en enorm utvidelse av feltets forståelse av hjernens iboende funksjonelle organisering. Lett identifiserbare, storskala funksjonelle hjernenettverk er pålitelig observert både i gruppestudier og på nivået til individuelle deltakere [105,106].

Denne utviklingen kan tilby fordeler for rTMS-tilnærminger som ligner de som tilbys av stereotaktisk justering av strukturelle MR-data med den fysiske hjernen: forbedret strenghet og reproduserbarhet gjennom presisjonsjustering til tidligere identifiserte stimuleringsmål.

Her er et nøkkelkonsept identifisering av stimuleringsmål ved å bruke individualiserte kart over funksjonelle nettverk lagt over den fysiske hjernen. Lignende målretting har allerede blitt brukt med suksess i rTMS-studier som søker å behandle depresjon [107,108].

Hvis den implementeres, kan denne tilnærmingen supplere og avgrense tidligere tilnærminger som identifiserer mål basert på fysisk avstand, grove nevroanatomiske landemerker eller koordinatbaserte mål avledet fra hjerneatlas.

Å anerkjenne funksjonell nettverksarkitektur i utformingen av rTMS-intervensjoner vil bidra til å sikre at det samme funksjonelle nettverket blir stimulert på tvers av ulike deltakere. For eksempel, mens dlPFC har vist lovende som et rTMS-mål for behandling av hukommelsestap [35,41,74], er dlPFC en stor region av assosiasjonsbarken som inkluderer flere distinkte funksjonelle nettverk [105,106].

Videre varierer territoriet til disse nettverkene mellom individer [109 110]. Stimulering av samme dlPFC-lokasjonsbaserte onneuroanatomi eller malavledede koordinater kan derfor påvirke et annet utvalg av funksjonelle nettverk mellom forsøkspersoner med mindre mål velges for hver deltaker i henhold til hjernens unike funksjonelle organisasjon.

En relatert betraktning er at stimulering av forskjellige funksjonelle nettverk forventes å påvirke forskjellige kognitive prosesser. En sterk implikasjon av rTMS som ikke ledes av funksjonelle nettverksbetraktninger er at kognitive fordeler av rTMS-intervensjoner kan variere mellom individer som en funksjon av de stimulerte nettverkene snarere enn stimuleringseffektivitet per sse

Alternativt kan ellers lignende kognitive fordeler tilskrives endringer i forskjellige kognitive prosesser mellom individer. For å ta hukommelsesytelse som et eksempel, har underskudd i eksekutive funksjoner [111,112] eller deprimert humør [113] blitt assosiert med hukommelsessvikt, så ved slutning kan rTMS-assosierte forbedringer i utøvende funksjoner eller humør forventes å forbedre tilsynelatende minneytelse, men uten å påvirke underliggende minneprosesser.

Mens positive utfall for pasienter alltid er velkomne, kan tolkningen av denne typen funn bli forvirret hvis overfladisk like utfall kan tilskrives forskjellige mekanismer. Integrering av funksjonelle nevrobildedata i nye TMS-protokoller for å støtte nettverksspesifikk målretting kan bidra til å unngå denne spesifikke forvirringen.

Mens integrasjon av funksjonelle nevroavbildningsdata i rTMS-intervensjonsdesign forventes å øke strengheten, kan tilnærminger til behandling av nevroavbildningsdata variere sterkt og påvirke tolkningen. Det er godt dokumentert at selv ved bruk av samme datasett, kan ulike grupper generere betydelig forskjellige funn [114].

Dette er ikke overraskende fordi antallet mulige analyseveier tilgjengelig for etterforskere er enormt; en nylig rapport anslo at et typisk fMRI-datasett kan ha råd til nesten 7,000 unike analysepipelines [115]. Grundig dokumentasjon av alle trinn i funksjonell nevrobildeanalyse er derfor viktig, og mye brukte arbeidsflyter for analyse kan vurderes.

For eksempel gir Human Connectome Project [116] en standardisert "minimal forbehandlingspipeline" for strukturelle og funksjonelle MR-data som ser ut til å gi pålitelige resultater [117]. Denne og lignende rørledninger kan gi etterforskere en forhåndsbestemt arbeidsflyt for MR-databehandling, og sikrer at alle grupper utfører de samme trinnene i samme rekkefølge.

Vedtakelsen av en felles tilnærming til å analysere nevrobildedata kan også redusere en betydelig kilde til heterogenitet for rTMS-intervensjoner som inkluderer nevrobilderesultater.

4.2. Modellering av TMS Field Locale/Stimuleringsstyrke

Valg av TMS-stimuleringssteder kan foredles ved anatomiske og funksjonelle betraktninger som beskrevet ovenfor, og nyere fremskritt innen beregningsmodellering av elektriske felt indusert av ikke-invasive hjernestimuleringsteknikker (inkludert TMS men også transkraniell elektrisk stimulering) kan støtte ytterligere forbedring.

Verktøy som SimNIBS-verktøysettet [118] lar forskere modellere de induserte magnetiske og elektriske feltene for en individuell hjerne basert på strukturelle bildedata. Modellene estimerer deretter den romlige omfanget av hjernevev som påvirkes av hver TMS-puls.

Disse estimatene er viktige når man vurderer den anatomiske lokaliteten til stimuleringen produsert av et sett med TMS-parametre. Modellestimater av stimuleringsutstrekning kan også hjelpe etterforskere til å forstå hvilke funksjonelle hjernenettverk som mest sannsynlig vil bli påvirket av TMS på et bestemt sted. I kombinasjon med prosessert funksjonell nevroavbildning data, simuleringsmodeller kan fremheve funksjonelle nettverk som mest sannsynlig vil bli påvirket av TMS på et bestemt sted.

Nye studier kan dra nytte av denne tilnærmingen, og tidligere studier kan ha tilbakevirkende kraft hvis de nødvendige dataene (strukturell MR, hviletilstand fMRI, stimuleringskoordinater og stimuleringsintensitet) ble samlet inn.

4.3. Stimuleringsfrekvens og mønster

Historisk sett har rTMS-frekvenser noen ganger blitt dikotomisert til enten "eksitatorisk" eller "hemmende" stimulering [21] som en funksjon av stimuleringsfrekvensen (henholdsvis 1 Hz vs. 1 Hz). Klassifisering som eksitatorisk eller hemmende har blitt drevet av endringer observert i det motorisk fremkalte potensialet etter rTMS til den primære motoriske cortex.

Dessverre kan denne enkle ordningen for klassifisering være altfor reduksjonistisk, og adresserer ikke potensielt viktige kompleksiteter, samtidig som den begrenser utforskningen av nye rTMS-protokoller. Vi foreslår respektfullt at den nåværende "eksitatoriske vs. hemmende" dikotomien kan dra nytte av en annen karakterisering: høyfrekvent vs. lav -frekvensstimulering.

Vårt forslag til revidert terminologi stammer fra nevrofysiologien til TMS. Avgjørende er det ikke slik at "eksitatorisk" stimulering forårsaker en åpenbar respons ved rTMS-målet mens "hemmende" stimulering undertrykker denne responsen. Snarere, uavhengig av stimuleringsfrekvens, depolariserer noen nevroner på målstedet, noe som gjør "hemmende" til en feilkarakterisering av den stimulerende effekten sett fra en cellulær respons.

Funn fra aktiv rTMS, eller rTMS utført under oppgaveutførelse, veier også opp mot den historiske merkingen av rTMS-protokoller. Aktiv rTMS har blitt rapportert å invertere forventetrTMS-responsen [21,40,119,120].

Det vil si at under aktiv rTMS har typiske "hemmende" rTMS-protokoller blitt assosiert med forbedringer i kognitiv ytelse i noen tilfeller, mens den samme protokollen i hvile vil være assosiert med redusert ytelse. støtter at slik klassifisering kan være upassende.

Til slutt tyder bevis fra studier som anvender fysiologiske hensyn i rTMS-protokollbestemmelse også at disse klassifiseringene kan være upassende. Et eksempel på viktigheten av fysiologiske hensyn er "hemmende" rTMS til høyre dlPFC. I dette tilfellet har det blitt observert at etter rTMS rapporteres episodisk minneytelse å øke betydelig til tross for den "hemmende" klassifiseringen av stimulering [33,84]. Det er viktig å merke seg at rett dlPFC viser økt tilkobling assosiert med redusert kognisjon [85,86].

På denne måten, selv om den "hemmende" protokollen forbedret kognisjon, kan den også ha virket for å redusere den tilhørende økningen i tilkobling. Fra et RSFC-standpunkt kan "hemmende" rTMS være riktig navngitt i dette tilfellet, men de motsatte kognitive resultatene gir unødvendig forvirring til rTMS-feltet. På denne måten adresserer klassifiseringen av rTMS-frekvenser i "eksitatorisk" eller "hemmende" noen få spesifikke tilfeller og kan unøyaktig kartlegge nevrofysiologiske (eller andre) utfall.

Ettersom nyere studier har beriket vår forståelse av hvordan hjernevev og hjernenettverk reagerer på rTMS-frekvenser og -mønstre, har etterforskere nå en større meny med frekvenser å velge blant sammen med en bedre forståelse av sannsynlige effekter på underliggende hjerneaktivitet. For eksempel har høyfrekvente rTMS-protokoller blitt assosiert med økt tilkobling innenfor nettverket til et målrettet funksjonelt nettverk [42,50].

Dette kan være en viktig vurdering for effektivitet fordi, i annet arbeid, har sterkere tilkobling innenfor nettverket vært assosiert med bedre kognitive utfall ved nevrologiske sykdommer som hjerneslag [121]. I mellomtiden har lavfrekvent rTMS noen ganger vært assosiert med reduksjoner i tilkobling innenfor nettverket ledsaget av økninger i tilkobling mellom nettverk [42,84].

Selv om denne assosiasjonen kanskje ikke er like robust som assosiasjonen av høyfrekvent rTMS med sterkere nettverkstilkobling, gir potensialet for frekvensavhengige effekter på tilkoblingstiltak spennende muligheter for grunnleggende og klinisk forskning. Når det gjelder effektene av ulike frekvenser innenfor "høye" " eller "lave" kategorier, lite er kjent.

Svært få publiserte studier har målt om forskjellige rTMS-frekvenser med samme forventede aktiveringsvalens (f.eks. høyfrekvens, 10 Hz vs. 20 Hz) gir forskjellige effekter. I stedet har publisert arbeid oftere kontrastert høye og lave frekvenser eller samme stimuleringsfrekvens på ett stimuleringssted mot et annet [42,44,50].

Dette gapet i litteraturen kan være viktig fordi de få publikasjonene om emnet antyder at varierende stimuleringsfrekvens kan påvirke kognitive utfall. I en viktig demonstrasjon var rTMS ved 20 Hz og iTBS assosiert med forskjellige kognitive utfall etter én økt med rTMS-målretting forlot AG [53 ].

Fremtidig forskning på rTMS-metoder kan bidra til å titrere stimuleringsfrekvenser og -mønstre som kombinerer kontinuerlig sikkerhet med større effektivitet. For den umiddelbare fremtiden kan nye intervensjoner dra nytte av ganske enkelt å anerkjenne den forventede styrkingen av nettverkstilkoblingen assosiert med typisk høyfrekvent rTMS.

5. Forslag til studier som bruker rTMS for å behandle hukommelsestap

Mens rTMS viser lovende som en potensiell intervensjon for å forbedre deklarative/relasjonelle hukommelsesevner eller for å behandle hukommelsestap (aldersrelatert eller patologisk), har betydelig heterogenitet mellom studiene i design gjort direkte sammenligninger vanskelig.

Her vil vi avslutte gjennomgangen vår ved å diskutere studiedesignfunksjoner og rTMS-parametere som vi forventer vil forbedre strengheten, reproduserbarheten og effektiviteten til nye undersøkelser.

Disse inkluderer, men er ikke begrenset til, å velge et funksjonelt nettverk å målrette mot, finne passende stimuleringssteder i det nettverket, tanker om plassering av TMS-spoler, valg av rTMS-frekvens som skal brukes, antall rTMS-økter og viktigheten av langsgående oppfølginger.

5.1. Valg av stimuleringssted

Enhver rTMS-studie må velge ett eller flere stimuleringssteder. Forutsigbart har stimulering på forskjellige steder blitt assosiert med forskjellige kognitive og atferdsmessige utfall. Idet man erkjenner dette, bør studier fokusert på hukommelsesforbedring eller behandling av hukommelsestap velge ett (eller mer enn ett) sted tidligere assosiert med hukommelsesevner.

Basert på tidligere arbeid og innsikt fra den normative funksjonelle organiseringen av hjernen, tilbyr vi to brede innsikter og flere mer spesifikke anbefalinger. Vår sterkeste anbefaling er kanskje at etterforskere bør vurdere å velge mål basert på funksjonelle nettverksplasseringer i tillegg til strukturelle egenskaper eller koordinater.

Den parallelle, interdigiterte naturen til hjernens funksjonelle nettverk [122] gjør pålitelig målretting av et spesifikt nettverk gjennom strukturelle funksjoner upraktisk.

Motsatt er funksjonell målretting en relativt enkel forbedring som lett kan implementeres [107,108]. Når det gjelder hvilke nettverk som skal målrettes, kan to være spesielt viktige for normal minnefunksjon [24,123]: standardmodusnettverket, som ofte beskrives som inkludert mediale tinninglapper og hippocampus, strukturer som er essensielle for normal hukommelse; og det frontoparietale nettverket [90], som ofte har vært involvert i fMRI-studier som observerer "påfølgende minneeffekter" (økning i aktivering relatert til huskede versus glemte gjenstander).

Viktigere, funksjonelt bestemte rTMS-mål kan potensielt være avledet fra hviletilstand eller oppgavebaserte nevroavbildningsdata (eller begge); hver tilbyr fordeler. fMRI i hviletilstand er relativt enkelt å samle inn fra de fleste populasjoner og gir muligheten til lett å identifisere iboende nettverk [124–126]. Alternativt kan oppgavebasert fMRI, kanskje samlet inn under minneoppgaveutførelse, tilby enda mer raffinerte mål på grunn av den direkte assosiasjonen med minneytelse [127].

I begge tilfeller er individualiserte stimuleringsmål avledet fra analysen av funksjonelle nevroavbildningsdata sterkt spådd å gi mer konsistente resultater enn andre tilnærminger.

Når det gjelder spesifikke kortikale steder, er en mulighet venstre bakre laterale parietallobule, eller mer spesifikt venstre AG. Venstre AG er en region med assosiasjonsbarken som har godt karakteriserte strukturelle forbindelser med den mediale tinninglappen og RSFC med hippocampus [22]. Denne tilkoblingen og nødvendigheten av hippocampus for normale minnefunksjoner [26 128] gjør venstre AG til et attraktivt mål.

Som gjennomgått her, har betydelig tidligere arbeid vist at rTMS av venstre AG kan forbedre deklarativt/relasjonelt minne hos friske unge og friske eldre deltakere [12,13,51,58].

I tillegg har stimulering av venstre AG ingen kjent assosiasjon med lindring av depressive symptomer eller eksekutive funksjoner, potensielle forvirringer relatert til stimulering av andre steder (f.eks. dlPFC). rTMS av venstre dlPFC har også tidligere vært assosiert med forbedret minneytelse.

Imidlertid kan de ovennevnte bekymringene angående potensielle forstyrrelser relatert til humør og eksekutive funksjoner gjelde for stimulering av denne regionen. Uavhengig av hvilken lokasjon som er valgt, anbefaler vi på det sterkeste individuell målretting av et spesifikt funksjonelt nettverk i stedet for et sted styrt av enkel avstand, nevroanatomiske egenskaper eller transformerte atlaskoordinater.

5.2. Stimulering nettstedmålretting

Mindre komplisert, men ikke mindre viktig enn valget av et stimuleringssted, er målrettingen av stimuleringsstedet under en rTMS-økt. Tidligere metoder ved bruk av EEG eller hodebunnslandemerker [37,65,100] kan forbedres betydelig med TMS-instrumenter som støtter sanntids stereotaktisk justering av strukturelle MR-data og deltakerens fysiske hjerne [53,56,58,129].

Å utvide de samme stereotaktiske koordinatene til TMS-spolen muliggjør nøyaktig, reproduserbar målretting av en spesifikk hjerneregion under en eller flere TMS-økter.

Nylig har stereotaktisk lokalisering av en målhjerneregion blitt ytterligere forbedret av robotsystemer som kan opprettholde presis hodespoleposisjonering for å ta hensyn til hodebevegelser under rTMS-økter [129]. Enten automatiserte eller manuelle, stereotaktiske innrettingssystemer forbedrer den eksperimentelle strengheten betydelig for rTMS stud...

5.3. Frekvensvalg

rTMS-frekvenser og -protokoller er dikotomisert i "eksitatoriske" (høyfrekvente og iTBS) eller "hemmende" (lavfrekvente og cTBS) frekvenser [21]. Selv om denne dikotomien fanger opp noen viktige forskjeller, bidrar faktorer utover rTMS-frekvensen også til den eksitatoriske eller hemmende påvirkningen av rTMS. En slik faktor er den underliggende fysiologien til rTMS-målet og det funksjonelle nettverket det tilhører.

rTMS av høyre dlPFC er et godt eksempel på rollen målfysiologi kan spille. Flere rapporter tyder på at 1 HzrTMS av høyre dlPFC forårsaket betydelig forbedring i kognitive evner [33,82–84].

Det kan være i samsvar med en "eksitatorisk" påvirkning av en "hemmende" frekvens. Uansett underliggende mekanisme, eksemplifiserer dette resultatet det komplekse forholdet mellom rTMS-parametere og kognitive utfall. Nevrofysiologiske betraktninger kan også gi innsikt i hvilke rTMS-frekvenser som kan generere kraftige responser.

For eksempel undersøkte Chung og kollegaer om iTBS ved en frekvens tilpasset et individs hjerneaktivitet ville utkonkurrere den "eksitatoriske" 50 Hz iTBS rTMS [130]. Mens både individet og 50 Hz iTBS ble rapportert å forbedre kognisjon betydelig, var individualisert iTBS også assosiert med betydelige endringer i EEG-mål.

Disse rapportene illustrerer den potensielle effekten av nevrofysiologiske vurderinger på rTMS-resultater. Stimuleringsfrekvens er en rTMS-parameter som kan ha nytte av flere studier, inkludert foredling av metoder for å bestemme individualiserte stimuleringsfrekvenser basert på observert nevrodynamikk i en gitt hjerne.

5.4. Antall økter

Den kanskje største graden av konsensus i rTMS-litteraturen ligger i antall rTMS-økter som er nødvendige for pålitelig minneforbedring. Nærmere bestemt ser det ut til at flere påfølgende dager med rTMS er nødvendig for å pålitelig observere forbedringer i minneytelse som varer i én eller flere dager etter stimulering.

Når det gjelder det absolutte antallet økter som kreves, har en del forskning blitt utført med det eksplisitte målet om doseestimering. Etter å ha fulgt opp tidligere arbeid som testet effektene av rTMS brukt på leftAG, estimerte en studie at det var nødvendig med minst fem økter for ytelser til minneytelse [51], mens en lignende studie av samme gruppe estimerte at så få som tre simuleringsøkter var tilstrekkelig til å observere signifikante endringer i RSFC mellom stimuleringsstedet i venstre AG og hippocampus [60].

Så vidt vi vet, er disse to studiene de eneste publiserte arbeidene som undersøker effekten av forskjellige antall rTMS-økter for venstre AG rTMS. Mer forskning om dosering av rTMS for å behandle hukommelsessvikt ville være nyttig. Basert på disse dosefinnende studiene og andre studier som rapporterer betydelige endringer etter venstre AG-stimulering, ser imidlertid minimum fem stimuleringsøkter ut til å være et rimelig kriterium [51,60].

Spesielt kan pågående kliniske studier på pasienter med MCI eller AD inkludere enda flere økter, for eksempel t20-ukedagsøkter i løpet av en periode på 2 til 4 uker" i en studie utført av Taylor og kolleger [93].

5.5. Langsgående oppfølging

rTMS-terapier for hukommelse ville være mest fordelaktig hvis effekten varte i en lengre periode etter stimulering. Dessverre rapporterer mange rTMS-publikasjoner ikke langsgående mål. Uten langsgående oppfølging er holdbarheten og dose-responskurvene til rTMS-terapier umulige å fastslå, og dette skaper utfordringer for fremtidige anstrengelser for å oversette rTMS-forskning til kliniske anvendelser. Samling av longitudinelle oppfølgingstiltak, kanskje en, tre og seks måneder etter fullføring av en rTMS-protokoll, vil være et velkomment tillegg til utformingen av fremtidige studier.

5.6. Metodisk heterogenitet versus oppdagelsesvitenskap

Vi har lagt merke til de heterogene metodene for rTMS-intervensjoner for hukommelse, og vi har antydet at dette skaper utfordringer for tolkning og generalisering. I den sammenheng er forslagene vi tilbyr i denne delen av vår gjennomgang ment å fremheve muligheter for etterforskere til å forbedre studiedesignene sine basert på nyere fremskritt og beste praksis.

Vi ønsker imidlertid ikke å fremme en strengt proskriptiv metodologisk homogenitet; feltet av rTMS for minne (eller annen kognitiv) forbedring er altfor ungt til å antyde at en enkelt tilnærming er optimal. Oppdagelsesvitenskap og utforskende forskning er fortsatt avgjørende for fremgang i rTMS-intervensjoner for hukommelse.

Så selv om avvik fra typiske rTMS-protokoller bør være godt begrunnet, så lenge de utføres med stor vitenskapelig strenghet, kan slike tiltak godt vise seg å være effektive, informative eller begge deler. Standardtilnærminger for rTMS vil bare bli forbedret av ny innsats, og vi forventer fullt ut at en gjennomgang av beste praksis skrevet et tiår fra nå vil avvike betydelig fra vårt nåværende arbeid, hovedsakelig på grunn av nye grunnleggende vitenskapelige funn.

6. Konklusjoner

Hjernesystemene som støtter deklarativt/relasjonelt minne er ufullkomne registratorer som er negativt påvirket av alder og sykdom. Potensielle behandlinger for hukommelsestap (eller intervensjoner for å forbedre minneytelsen) vil være fordelaktig, og publisert arbeid som beskriver rTMS-intervensjoner gir foreløpige bevis på at ikke-invasiv hjernestimulering tilbyr symptommodifiserende terapier.

Vår gjennomgang av den nåværende litteraturen fremhever mange publiserte eksempler på rTMS-intervensjoner som vellykket modulerte hukommelsen, ofte gjennom flerdagers høyfrekvent stimulering av regioner i frontal- eller parietalassosiasjonsbarken. Dessverre lider den nåværende rTMS-litteraturen av betydelig heterogenitet som skaper utfordringer for tolkning og sammenligning.

For å løse dette har vi tilbudt forslag til utforming av fuTMS rTMS-undersøkelser som forbedrer strenghet og reproduserbarhet. Vår hensikt er ikke proskriptiv; snarere håper vi å oppmuntre til beste praksis som vil fremskynde overgangen til rTMS-basert minnemodulering fra laboratorier til minneklinikker der nye terapier er sårt nødvendige.

Ved å redusere metodologisk heterogenitet, introdusere nevroavbildningstiltak og inkludere langsgående oppfølging, har kommende hukommelsesrelaterte rTMS-studier muligheten til å bevise metodens validitet, generaliserbarhet og translasjonspotensial for å behandle klinisk hukommelsestap.

Forfatterbidrag: konseptualisering, CJP, DLM og DEW; Metodikk, CJP og D.EW; Validering, CJP, DLM og DEW; datakurering, CJP; skrive-original utkast til forberedelse, CJP; skrive-gjennomgang og redigering, CJP, DLM og DEW; supervision, DEW Alle forfattere har lest og godtatt den publiserte versjonen av manuskriptet.

Finansiering: Forfatterne CJP, DLM og DEW mottok støtte fra NIH/NIA-prisen R01AG064247.

Interessekonflikter: Forfatterne erklærer ingen interessekonflikter.

Referanser

1. Alzheimerforeningen. 2021 Fakta og tall om Alzheimers sykdom. Alzheimers demens. 2021, 17, 327–406. [CrossRef]

2. Russ, TC; Morling, JR Kolinesterasehemmere for mild kognitiv svikt. Cochrane Database Syst. Rev. 2012, CD009132.[CrossRef]

3. Cummings, JL; Tong, G.; Ballard, C. Behandlingskombinasjoner for Alzheimers sykdom: Nåværende og fremtidige farmakoterapialternativer. J. Alzheimers Dis. JAD 2019, 67, 779–794. [CrossRef] [PubMed]

4. Moll van Charante, EP; Richard, E.; Eurelings, LS; van Dalen, J.-W.; Ligthart, SA; van Bussel, EF; Hoevenaar-Blom, MP;Vermeulen, M.; van Gool, WA Effektiviteten av en 6-års multidomene vaskulær behandlingsintervensjon for å forhindre demens (preDIV-klynge-randomisert kontrollert studie. Lancet 2016, 388, 797–805. [CrossRef]

5. Vellas, B.; Carrie, I.; Gillette-Guyonnet, S.; Touchon, J.; Dantoine, T.; Dartigues, JF; Cuffi, MN; Bordes, S.; Gasnier, Y.; Robert, P.; et al. Mapt-studie: En multidomenetilnærming for å forebygge Alzheimers sykdom: Design og baselinedata. J. Forrige. Alzheimers Dis.2014, 1, 13–22. [PubMed]

6. Hampel, H.; Vergallo, A.; Aguilar, LF; Benda, N.; Broich, K.; Cuello, AC; Cummings, J.; Dubois, B.; Federoff, HJ; Fiandaca, M.; et al. Presisjonsfarmakologi for Alzheimers sykdom. Pharmacol. Res. 2018, 130, 331–365. [CrossRef] [PubMed]

7. Albert, MS; DeKosky, ST; Dickson, D.; Dubois, B.; Feldman, HH; Fox, NC; Gamst, A.; Holtzman, DM; Jagust, WJ; Petersen,RC; et al. Diagnosen mild kognitiv svikt på grunn av Alzheimers sykdom: Anbefalinger fra National Instituteon Aging-Alzheimer's Associations arbeidsgrupper om diagnostiske retningslinjer for Alzheimers sykdom. Alzheimers demens. 2011, 7 270–279. [CrossRef] [PubMed]

8. McKhann, GM; Knopman, DS; Chertkow, H.; Hyman, BT; Jack, CR; Kawas, CH; Klunk, WE; Koroshetz, WJ; Manly,JJ; Mayeux, R.; et al. Diagnosen demens på grunn av Alzheimers sykdom: Anbefalinger fra National Instituteon Aging-Alzheimer's Associations arbeidsgrupper om diagnostiske retningslinjer for Alzheimers sykdom. Alzheimers demens. 2011, 7 263–269. [CrossRef]

9. Mol, MEM; van Boxtel, MPJ; Willems, D.; Jolles, J. Forutsier subjektive minneplager kognitiv dysfunksjon over tid? En seksårig oppfølging av Maastricht Aging Study. Int. J. Geriatr. Psykiatri 2006, 21, 432–441. [CrossRef]

10. Freitas, C.; Mondragón-Llorca, H.; Pascual-Leone, A. Ikke-invasiv hjernestimulering ved Alzheimers sykdom: Systematisk gjennomgang og perspektiver for fremtiden. Exp. Gerontol. 2011, 46, 611–627. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com