Stoppe nyrebeskyttelse hos eldre etter akutt nyreskade: Tenk på dødelighet

ABSTRAKT

Kronisk nyresykdom (CKD)er anslått å bli den femte vanligste globale dødsårsaken innen 2040. Dette illustrerer en nøkkelkonsekvens av CKD, i.e. for tidlig dødelighet. Sidennefroprotektive legemidlersom for eksempelrenin-angiotensin systemet(RAS)-blokkere og natrium-glukose transportprotein 2 (SGLT2)-hemmere reduserer glomerulær hyperfiltrering, de kan stoppes etter en episode medakutt nyreskade(AKI). Dette kan teoretisk endre risikoen for påfølgende hendelser, alt fra hyperkalemi til CKD-progresjon til kardiovaskulære hendelser, men bevisene så langt har vært inkonsekvente. Roemer et al. har nå adressert manglene ved tidligere studier. I en populasjon av hovedsakelig eldre (median alder 78 år) utbredt brukere av RAS-blokkere med indikasjon for denne behandlingen og som overlevde i minst 3 måneder etter utskrivning etter en sykehusinnleggelse preget av moderat til alvorlig AKI, hadde omtrent 50 % stoppet RAS-blokkering ved 3 måneder. Stopping av RAS-blokkering var assosiert med økt risiko for et primært sammensatt utfall av død, hjerteinfarkt og hjerneslag, hvorav et stort flertall (80 %) av hendelsene var dødsfall. Derimot ble risikoen for hyperkalemi redusert og risikoen forgjentatt AKI, CKD-progresjon, eller hjertesvikt sykehusinnleggelse var uendret hos pasienter som sluttet med RAS-blokkere. Disse funnene krever en reevaluering av praksisen med å stoppe RAS-blokkere på lang sikt etter AKI og antyder at det er behov for studier angående lignende praksis for SGLT2-hemmere.

Nøkkelord: akutt nyreskade, Kronisk nyre sykdom, eldre, hyperkalemi, dødelighet, renin-angiotensin systemblokkere

HVOR LANG TAR DET FØR CISTANCHE FUNGERER?

Kronisk nyre sykdom(CKD) anslås å bli den femte vanligste globale dødsårsaken innen 2040 og den nest største dødsårsaken før slutten av århundret i land med lang forventet levealder [1, 2]. Dette illustrerer en sentral konsekvens av CKD, dvs. for tidlig dødelighet. Helsemyndighetene vurderer i hovedsak belastningen av CKD som behovet fornyreerstatning rapy(KRT), men prematur dødelighet er et mer vanlig utfall enn KRT hos ikke-dialysepasienter med CKD og er fortsatt ekstremt høy hos pasienter på KRT, noe som resulterer i en reduksjon av forventet levealder på opptil 70 % (dvs. 40 år) for yngre pasienter på dialyse [3–5]. Derfor bør terapeutisk intervensjon ta sikte på både å redusere dødeligheten og forsinke eller unngå behovet for KRT. Disse målene gjelder også for eldre, siden den absolutte økningen i risikoen for død assosiert med en estimert glomerulær filtrasjonshastighet (eGFR)<60 mL/min/1.73 m2 is several-fold higher in those >75 years of age than in younger individuals [6]. However, the elderly may be more prone to de-prescribing for reasons ranging from efforts to simplify therapy and decrease the pill burden to perceived safety concerns, especially after certain events such as hyperkalemia or acute kidney injury (AKI) episodes. It is thus key to understand the potential consequences of deprescribing nephroprotective drugs, such as renin-angiotensin system (RAS) blockers or sodium-glucose transport protein 2 (SGLT2) inhibitors, especially in the elderly Under some circumstances, RAS blockade may be temporarily withheld. Thus, according to the British Society for Heart Failure and the Renal Association, among patients with reduced left ventricular ejection fraction, with intercurrent illness, there is no evidence that stopping RAS blockade is beneficial, but if potassium increases above 6.0 mmol/L or creatinine increases >30 %, bør RAS-blokade midlertidig holdes tilbake [7]. Nøkkelordet her er "midlertidig".

FIGURE 1: Incidence per 100 patient-years of individual events during follow-up in the study population. Incidence for individual events in the primary outcome was estimated from data from Janse et al. [8] on the overall incidence of the primary outcome (21.8/100 patient-years) and the event distribution within the primary outcome (4489 deaths, 591 myocardial infarctions, 553 strokes). Note the large contribution of deaths to the primary outcome. The figure is color-coded. Red represents events that were more common in patients who stopped the RAS blockade for >3 måneder etter AKI enn for pasienter som fortsatte på RAS-blokaden. Svart representerer hendelser der det ikke var noen signifikante forskjeller mellom gruppene, og grønt representerer hendelser som er mindre vanlige blant de som stoppet RAS-blokaden.

I denne utgaven av CKJ, Roemer et al. rapport om sammenhengen med utfall av å stoppe RAS-blokkere etter en sykehusinnleggelsesepisode preget av utvikling av moderat til alvorlig AKI i Stockholm CREAtinine Measurements (SCREAM) databasen [8, 9]. Deltakerne var utbredt brukere av RAS-blokkere som hadde indikasjon for denne behandlingen og som overlevde i minst 3 måneder etter utskrivning. Studien tar derfor ikke opp den akutte virkningen av å stoppe RAS-blokkere under sykehusinnleggelse eller kort tid etterpå. Deltakerne var for det meste eldre (median alder 78 år) og 60 % hadde en baseline eGFR<60 mL/min/1.73 m2. Data were collected between 2007 and 2018, i.e. before the era of widespread use of SGLT2 inhibitors. Roughly 50% of patients had stopped RAS blockade at 3 months. Thus the study does not address the impact of short-term discontinuation of RAS blockers during hospitalization, but a more prolonged discontinuation, persisting 3 months after the event. Stopping RAS blockade was associated with an increased risk of the primary composite outcome of death, myocardial infarction, and stroke, a similar risk of recurrent AKI, hospitalization for heart failure or CKD progression, and a lower risk of hyperkalaemia ≥5.5 mmol/L. The risk for the primary outcome may be even higher for patients who had not reinitiated the RAS blockade 6 months after the AKI episode. The incidence of the primary outcome as well as of heart failure hospitalization increased steeply for the first few months of follow-up. However, the risk curves for the primary endpoint are separated over the first year and then run parallel to each other. This may suggest that the RAS blockade should be reinitiated as soon as possible after the AKI episode if not already initiated by 3 months, as the difference in events between RAS blockers or no RAS blockers becomes apparent during the first few months after hospitalization. The incidence rate of the primary study outcome was 20/100 person-years among patients who continued the RAS blockade and 25/100 person-years among those who stopped the RAS blockade. However, 80% of the events in the primary composite outcome were death (Figure 1).

Som forfatterne diskuterer, har tidligere studier med ulike design og populasjonskarakteristikker rapportert motstridende resultater for risikoen for hjertesvikt sykehusinnleggelse, tilbakevendende AKI og CKD-progresjon [10–14]. Alle er imidlertid enige om den økte risikoen for død hos en pasient der RAS-blokaden er stoppet, det eneste unntaket er den svenske armen til en av studiene som tilsvarer en tidligere (2006–2011) Stockholm-kohort [11] og dermed er denne populasjonen bedre representert av populasjonen rapportert av Roemer et al. En økt risiko for død er således en konsistent sammenheng mellom å stoppe RAS-blokkering og senke AKI i forskjellige populasjoner og for forskjellige studiedesign. Disse resultatene stemmer også overens med de som ble observert etter å ha stoppet RAS-blokaden på grunn av hyperkalemi [15]. Albuminuri fortjener en spesifikk kommentar, da det reiser spørsmål om hvordan man fullfører en kardiovaskulær risikovurdering i denne populasjonen. I en tidligere rapport fra SCREAM-databasen, blir det klart at CKD er underdiagnostisert i Sverige, da bare 20 % av pasientene som oppfylte både lav eGFR (<60 mL/min/1.73 m2) and the temporal criterion (>3 months) for CKD had a diagnosis of CKD in their electronic health records [16, 17]. This under diagnosis had potential consequences for health, as CKD patients lacking a CKD diagnosis were more frequently prescribed nephrotoxic medications [16]. In the current report, ∼25% of participants had a RAS blockade indication for albuminuria. However, urinary albumin: creatinine ratio values were missing in 74%, suggesting further underdiagnosis of CKD; if albuminuria is assessed, CKD cannot be diagnosed based on albuminuria criteria. This is striking for a high cardiovascular-risk population based on age and the prevalence of hypertension (91%), diabetes (54%), and cardiovascular disease (>54 %). Store endringer i pasientbehandlingen bør forventes i Stockholm-området i løpet av de neste årene, ettersom både albuminuri og eGFR er nødvendig for korrekt kardiovaskulær risikovurdering i henhold til 2021 European Society of Cardiology-retningslinjene for forebygging av kardiovaskulær sykdom i klinisk praksis [18]. Det vil være av interesse å overvåke bruken av retningslinjen og dens innvirkning på tilgjengeligheten av albuminuriverdier i elektroniske helsejournaler.

Denne studien tilbyr leksjoner å lære for SGLT2-hemmere. Når det gjelder RAS-blokkere, reduserer SGLT2-hemmere også eGFR ved oppstart [19]. Redusert hyperfiltrering er en del av nyrebeskyttelsesmekanismen. Leger kan derfor føle seg tilbøyelige til å stoppe SGLT2-hemmere etter en AKI-episode, selv når forekomsten av AKI i store studier med SGLT2-hemmere var enda lavere enn hos placebopasienter. Dessuten var forskrivning av dapagliflozin hos pasienter med akutt koronavirussykdom 2019 (COVID-19) assosiert med en numerisk reduksjon i risikoen for AKI sammenlignet med placebo [hazard ratio 0. 65 (95 % konfidensintervall 0,38–1,10)], selv om studien ikke var drevet for å oppdage forskjeller [20]. Faktisk ville mekanismen for nyrebeskyttelse av SGLT2-hemmere vært i samsvar med nyrebeskyttelse i denne innstillingen [21]. Det er således ingen klar sikkerhetsgrunn til å stoppe SGLT2-hemmere under AKI, men hvis dette gjøres basert på effekt eller bekymringer om antall piller, bør de startes på nytt deretter. Klinisk praksis bør overvåkes, og hvis, som vist av Roemer et al. for RAS-blokkere, er et betydelig antall pasienter ikke restartet med SGLT2-hemmere, deretter bør virkningen over langsiktige utfall vurderes.

Konklusjonen er at den største effekten av langvarig forskrivning av RAS-blokkering hos eldre etter sykehusinnleggelse preget av AKI ser ut til å være en økt risiko for kardiovaskulære hendelser og død, hovedsakelig drevet av økt dødsrisiko. Denne økte risikoen er tydelig de første månedene etter at RAS-blokkaden ble stoppet. Disse funnene kan påvirke klinisk praksis og kan i tillegg veilede forskning på konsekvensene av å stoppe SGLT2-hemmere etter AKI i en lignende populasjon.

FINANSIERING

Finansiering ble levert av FIS/Fondos FEDER (PI18/01 366, PI19/00 588, PI19/00 815, DTS18/00 032, ERA-PerMed-JTC2018 (KIDNEY ATTACK AC18 /00 064 og PERSTIGAN AC18/00 071, ISCIII-RETIC REDinREN RD016/0009), Sociedad Española de Nefrología, FRIAT, Comunidad de Madrid en Biomedicina B2017/BMD-3686 CIFRA{{20} }CM, RICORS-program til RICORS2040 (RD21/0005/0001).

INTERESSEKONFLIKTER

AO har mottatt tilskudd fra Sanofi og konsulent- eller høyttalerhonorarer eller reisestøtte fra Advicciene, Astellas, AstraZeneca, Amicus, Amgen, Fresenius Medical Care, GlaxoSmithKline, Bayer, Sanofi-Genzyme, Menarini, Kyowa Kirin, Alexion, Idorsia, Chiesi, Otsuka, Novo Nordisk, og Vifor Fresenius Medical Care Renal Pharma og er direktør for Catedra Mundipharma-UAM for diabetisk nyresykdom og Catedra AstraZeneca-UAM for kronisk nyresykdom og elektrolytter. AO er sjefredaktør for CKJ.

REFERANSER

1. Foreman KJ, Marquez N, Dolgert A et al. Forutsigelse av forventet levealder, tapte leveår og dødelighet av alle årsaker og årsaker for 250 dødsårsaker: referanse og alternative scenarier for 2016-40 for 195 land og territorier. Lancet 2018; 392: 2052–2090

2. Ortiz A, Sanchez-Niño MD, Crespo-Barrio M et al. Den spanske foreningen for nefrologi (SENEFRO) kommentar til Spanias GBD 2016-rapport: å holde kronisk nyresykdom ute av syne for helsemyndighetene vil bare forstørre problemet. Nefrologia (Engl Ed) 2019; 39: 29–34

3. Ortiz A, Covic A, Fliser D et al. Epidemiologi, bidragsytere til og kliniske studier av dødelighetsrisiko ved kronisk nyresvikt. Lancet 2014; 383: 1831–1843

4. Kramer A, Boenink R, Stel VS et al. ERA-EDTA-registerets årsrapport 2018: et sammendrag. Clin Kidney J 2020; 14: 107–123

5. Asociación Información Enfermedades Renales Genéticas (AIRG-E), European Kidney Patients' Federation (EKPF), Fed eración Nacional de Asociaciones para la Lucha Contra las Enfermedades del Riñón (ALCER), Fundación Renal Íñigo Álvarez deToledo (FRIAT), Investigación Re nal (REDINREN), Resultados en Salud 2040 (RICORS2040), Sociedad Española de Nefrología (SENEFRO) råd, So ciedad Española de Trasplante (SET) råd, Organización Nacional de Trasplantes (ONT). RICORS2040: behovet for samarbeidsforskning innen kronisk nyresykdom. Clin Kidney J 2021; https://doi.org/10.1093/ckj/sfab170

6. Hallan SI, Matsushita K, Sang Y, et al. Alder og assosiasjon av nyretiltak med dødelighet og nyresykdom i sluttstadiet. JAMA 2012; 308: 2349–2360

7. Clark AL, Kalra PR, Petrie MC et al. Endring i nyrefunksjon forbundet med medikamentell behandling ved hjertesvikt: nasjonal veiledning. Hjerte 2019; 105: 904–910

8. Janse RJ, Fu EL, Clase CM et al. Stoppe versus fortsettende renin-angiotensin-systemhemmere etter akutt nyreskade og uønskede kliniske utfall; en observasjonsstudie fra rutinemessig omsorgsdata. Clin Kidney J 2022; https://doi.org/10. 1093/ckj/sfac003

9. Runesson B, Gasparini A, Qureshi AR et al. Stockholm CREAtinine Measurements (SCREAM)-prosjektet: protokolloversikt og regional representativitet. Clin Kidney J 2016; 9: 119–127 10. Brar S, Ye F, James MT, et al. Forening av bruk av angiotensin-konverterende enzymhemmer eller angiotensinreseptorblokker med utfall etter akutt nyreskade. JAMA Intern Med. 2018; 178: 1681–1690