Studie for å evaluere Cistanche-potensialet på pasienter med nyresvikt

Bakgrunn: Kronisk nyre sykdom(CKD) er en ledende årsak til sykelighet og dødelighet. Mitokondriell dysfunksjon har blitt implisert som en nøkkelfaktor i utviklingen av CKD. I følge tradisjonell kinesisk medisin (TCM) teori, mange kinesiske Yang/Qi-forfriskende botaniske medisiner/urteformuleringerhar vist seg å gi lovende resultater i klinisk behandling avCKD. Eksperimentelle studier har indikert at den helsefremmende virkningen av Yang/Qi-fornyelse i TCM er relatert til oppregulering av mitokondriell energigenerering og antioksidantstatus.

Objektiv:I denne anmeldelsen tar vi sikte på å teste om kinesiske Yang/Qi-forfriskende styrkende botaniske legemidler/urteformuleringer kan gi medisinske fordeler ved CKD og dens komplikasjoner. Og vi utforsker også den mulige involveringen av mitokondrie-assosierte signalveier som ligger til grunn for de gunstige effektene av Yang/Qi-fornyelse i TCM.

Metoder:Et systematisk søk ​​etter "PubMed", "China National Knowledge Infrastructure (CNKI)" og "Google Scholar" ble utført for å samle alle tilgjengelige artikler på engelsk eller kinesisk relatert til kinesiske Yang/Qi-forfriskende styrkende botaniske legemidler/urteformuleringer og deres effekter på mitokondriell funksjon og kronisk nyresykdom.

Resultat og diskusjon:Forholdet mellom progresjon av CKD og mitokondriell funksjon diskuteres. Effektene av kinesiske Yang/Qi-forfriskende styrkende botaniske legemidler/urteformuleringer og deres aktive ingredienser, inkludert fytosteroler/triterpener,Fenytenalt glykosid, flavonoider, og dibenzocyclooctadien lignaner, om CKD og relaterte endringer i mitokondrielle signalveier er også presentert i denne gjennomgangen. I fremtiden vil utforskning av de mulige fordelaktige effektene og kliniske studier av flere Yang- og Qi-forfriskende botaniske legemidler/urteformuleringer i forebygging og/eller/behandling av CKD og de molekylære mekanismene knyttet til forbedring av mitokondrielle funksjoner rettferdiggjøre ytterligere undersøkelser .

For mer info:Flavonoider funksjon i Cistanche

Konklusjon:Gitt den kritiske rollen til mitokondriell funksjon i å sikre nyrefunksjonell integritet, er forbedringen av mitokondriell energimetabolisme og antioksidantstatus i nyrevev sannsynligvis involvert i nyrebeskyttelse. Fremtidige studier på det biokjemiske og kjemiske grunnlaget som ligger til grunn for effekten av kinesiske Yang/Qi-forfriskende styrkende botaniske legemidler/urteformuleringer fra et mitokondrielt perspektiv vil forhåpentligvis gi ny innsikt i den rasjonelle utviklingen av nye legemidler for forebygging og/eller behandling av CKD.

Introduksjon

Kronisk nyresykdom (CKD) er et globalt helseproblem, som utgjør en stor trussel for et økende antall mennesker over hele verden. En systematisk analyse av CKD viste at dens globale prevalens er 9,1 prosent, med 1,2 millioner dødsfall som følge av CKD og dens komplikasjoner i 2017. (Theo og Boris, 2017). CKD er en langvarig klinisk tilstand preget av nedsatt nyrestruktur og funksjon, samt reduksjon i glomerulær filtrasjonshastighet. Selv om etiologien til CKD er kompleks, har mitokondriell dysfunksjon blitt allment akseptert som en viktig medvirkende faktor i patogenesen (Takemura et al., 2020). Mitokondriell dysfunksjon resulterer i defekt mitokondriell oksidativ fosforylering, en reduksjon i ATP-produksjon og en økning i mitokondriell DNA-skade, som alle bidrar til utviklingen av sykdommen. En voksende mengde eksperimentelle og kliniske bevis har vist at mitokondriemålrettede terapeutiske midler kan tilby en lovende tilnærming til lindring av CKD-relatert sykdom (Galvan et al., 2017).

Tradisjonell kinesisk medisin (TCM) har lenge vært brukt som en integrert del av vanlig medisin for behandling av CKD i Kina. Basert på TCM-teori er patogenesen av CKD kompleks, ved at CKD anses å være konsekvensen av et angrep fra både indre og ytre "ondskap" (dvs. patogene faktorer), som videre fører til ubalanse i Yin- og Yang-funksjonen i kroppen (Gobe ​​og Shen, 2015). I følge kliniske observasjoner hos pasienter som lider av CKD, er det vanligste syndromet eller sykdomsmønsteret ved TCM "Nyre-Yang"-mangel (Wang et al., 2016). I denne forbindelse, i praktiseringen av TCM, har mange kinesiske Yang/Qi-forfriskende styrkende botaniske medisiner/urteformuleringer vist seg å lindre symptomene på CKD. Utforskningen av disse Yang/Qi tonic botaniske legemidlene som kilden til nye midler for behandling av CKD har nylig tiltrukket seg den økende oppmerksomheten til mange forskere (Zhong et al., 2013). For eksempel har You-Gui Pill, en typisk Yang/Qi-tonic-formulering, nyre-yang-tonifiserende effekter i henhold til TCM-teorien. Det har blitt klinisk brukt som den grunnleggende formelen for behandling av pasienter med nyre-Yang-mangelsyndrom i hundrevis av år i Kina. En klinisk studie i Kina viste at behandling av You-Gui Pill kan redusere serumkreatininnivået betydelig, redusere proteinuri og forbedre glomerulær filtrasjon hos CKD-pasienter med yang-mangelsyndrom (Liu et al., 2016). Imidlertid forblir de biokjemiske og molekylære mekanismene som ligger til grunn for de mulige terapeutiske effektene av Yang/Qi-forfriskende styrkende botaniske legemidler på CKD stort sett ukjente. Resultater innhentet fra eksperimentelle studier indikerer at den helsefremmende effekten av Yang/Qi-invigoration i TCM er nært knyttet til oppreguleringen av mitokondriell funksjon og antioksidantstatus. I denne artikkelen gir vi en oversikt over de potensielle effektene av kinesiske Yang/Qi-forfriskende styrkende botaniske legemidler på lindring av CKD og dens komplikasjoner, med spesiell vekt på mulige mekanismer som involverer mitokondrierassosierte signalveier.

Metodikk

Et systemisk søk ​​etter "PubMed", "CNKI" og "Google Scholar" ble utført for å samle alle tilgjengelige artikler på engelsk eller kinesisk som er relatert til kinesiske Yang/Qi-forfriskende styrkende botaniske legemidler/urteformuleringer brukt i behandlingen av CKD, og ​​deres effekter på mitokondriell funksjon. Spørringene "[mitokondrier (tittel/abstrakt)] OG [kronisk nyresykdom (tittel/abstrakt)]" ble brukt i "Google Scholar" og "PubMed" for å søke etter implikasjoner av mitokondriell dysfunksjon ved CKD. For å søke etter artikler som rapporterer bruken av kinesiske Yang/Qi-forfriskende botaniske legemidler i behandling av CKD, betegnelsen "Yang OR Qi OR Chinese OR botanical drug(s)", "chronic kidney disease" (den kinesiske oversettelsen for dette søket ble brukt ved søk i CNKI) ble brukt i "Google Scholar" og "CNKI". Etter å ha lest titlene og sammendragene, ble 82 artikler valgt ut av anmelderne til å inkludere i denne artikkelen. De vitenskapelige navnene på alle de botaniske legemidlene ble inkludert og kontrollert basert på prinsippet om vitenskapelig nomenklatur for planter beskrevet i Revera et al.s anmeldelse (Rivera et al., 2014). De viktigste mitokondrielle reguleringsveiene som de kinesiske Yang/Qi-forfriskende botaniske medisinene forbedrer CKD ble identifisert ved å finne skjæringspunktene og forbindelsene mellom signalveiene og molekylene presentert i artiklene funnet under de nevnte søkene.

Resultater

Implikasjonen av mitokondriell dysfunksjon i kronisk nyresykdom

Mitokondrier er vitale organeller involvert i cellulær regulering av energibalanse og oksidativ status som respons på miljøstimuli. De genererer bioenergi for å støtte ulike cellulære prosesser gjennom oksidasjon av brenselmolekyler. Videre er mitokondrier avgjørende for å regulere celleoverlevelse (viaATP-produksjon) og død (viainduksjon av apoptose) under stressforhold. Nyren, som inneholder celler beriket med mitokondrier, er et organ med høyt energibehov. Derfor spiller vedlikehold av mitokondriell funksjon en kritisk rolle for å sikre nyrefunksjonell integritet. Implikasjonen av mitokondriell dysfunksjon i forbindelse med sentrale regulatoriske faktorer og signalveier involvert i patogenesen av CKD vil bli diskutert i sammenheng med mitokondriell biogenese og oksidativ kapasitet, så vel som mitokondriell dynamikk.

Mitokondriell biogenese og oksidativ kapasitet

Mitokondrier er selvreplikerende organeller, som inneholder deres genom (mtDNA) og ribosomer. Reguleringen av mitokondrielt innhold styres av cellulære signaler som respons på ulike miljøstimuli. Forstyrrelse i mitokondriell biogenese er en av de avgjørende prosessene som bidrar til utviklingen av CKD.

Blant de forskjellige regulatoriske faktorene, fremstår peroksisomproliferatoraktivert reseptor (PPAR) koaktivator 1 (PCG-1), hovedregulatoren for mitokondriell biogenese, som en viktig komponent involvert i den defekte mitokondrielle biogenesen i CKD (Sharma et al., 2013; Galvan et al., 2017). PCG-1 ble funnet å oppregulere ekspresjonen av et stort antall gener involvert i mitokondriell proteinsyntese og DNA-replikasjon, noe som resulterer i økt mitokondrienummer (Schreiber et al., 2004). Selv om PCG-1 er begrenset til kjernen (Wu et al., 1999), antas det å påvirke replikasjonen og uttrykket av mange mitokondrielle gener ved å samhandle med en rekke proteiner og stimulere nedstrøms signalveier. PCG-1 co-aktiverer to nukleære respirasjonsfaktorer Nrf-1 og Nrf-2, som begge kan stimulere uttrykket av mitokondriell transkripsjonsfaktor A (Tfam) (Virbasius og Scarpulla, 1994). Tfam kan translokeres til mitokondrier og bindes til mitokondrielt mtDNA, med den resulterende fremme av både replikasjon og transkripsjon av mtDNA (Parisi og Clayton, 1991; Virbasius og Scarpulla, 1994; Wu et al., 1999). Det er også funnet at PGC-1 interagerer med østrogenrelatert reseptor (ERR), som også er en viktig bidragsyter til mitokondriell biogenese (Schreiber et al., 2004).

I samsvar med den avgjørende funksjonen til PGC-1 i mitokondriell biogenese, er nedreguleringen av PGC-1-nivåer utbredt i dyremodeller av CKD og også hos pasienter med CKD. En klinisk studie på diabetespasienter med CKD har vist at PGC-1-nivåer er betydelig redusert i kortikale tubulointerstitielle prøver, som er assosiert med reduksjon av mitokondrielle proteiner og mtDNA-innhold, en indirekte indikasjon på global undertrykkelse av mitokondriell biogenese (Sharma et al., 2013). Videre ble de histologiske egenskapene til nyrevev forbedret ved det transgene uttrykket av PGC-1 i renale tubulære celler i en musemodell av CKD (Galvan et al., 2017).

Påvirkningen av PGC-1, en nøkkelregulator for metabolisme, strekker seg utover mitokondriell biogenese. Flere studier har vist økninger i uttrykket av et bredt spekter av gener relatert til elektrontransportkjeden og fettsyreoksidasjonsreaksjoner ved aktivering av PGC-1 (Wu et al., 1999; Schreiber et al., 2004). Gitt den markerte reduksjonen i PGC-1-nivåer i CKD, virker det sannsynlig at mitokondriell oksidativ kapasitet er svekket ved CKD. Til støtte for dette har Kang et al. har vist redusert uttrykk for proteiner relatert til fettsyreoksidasjon, aminosyrekatabolisme, samt karbohydratmetabolisme i nyreprøver hentet fra pasienter med CKD, med reduksjonen i fettsyreoksidasjonsrelaterte enzymer og regulatorer som den mest fremtredende. Den resulterende økningen i intracellulær lipidakkumulering fører til lipotoksisitet, som kan fremme progresjonen av CKD (Kang et al., 2015).

En mulig mekanisme som ligger til grunn for rollen til mitokondriell biogenese i CKD ble foreslått av(Weinberg, 2011), hvor biogenese tillot en fast mengde oksidativ belastning å bli fordelt mellom flere mitokondrier, og dermed lindre det oksidative stresset i hvert mitokondrie, og dermed redusere produksjonen av reaktive oksygenarter (ROS), med resulterende beskyttelse av nyreceller fra oksidativ skade. Under visse forhold, for eksempel kronisk tubulointerstitiell skade med allerede eksisterende tap av den peritubulære mikrovaskulaturen, kan den ensidige forbedringen av mitokondriell biogenese forverre de eksisterende patologiske tilstandene (Weinberg, 2011). Derfor vil en mer omfattende forståelse av balansen mellom mitokondriell biogenese og relevante patologiske prosesser i CKD være nødvendig for utvikling av rasjonelle terapeutiske intervensjoner i CKD.

Mitokondrielt oksidativt stress

I tillegg til energiproduksjon, er mitokondriet også det viktigste stedet for cellulær ROS-produksjon (Kowaltowski et al., 2009). Mitokondrielt oksidativt stress har lenge vært involvert i patogenesen av CKD (Dounousi et al., 2006; Richter et al., 2015; Duni et al., 2019). Økt generering av ROS og nedsatt antioksidantstatus kan føre til mitokondriell oksidativt stress-indusert nyreskade (Halliwell, 1991). Albuminuri og hyperurikemi assosiert med CKD kan være relatert til økt mitokondrielt oksidativt stress (Che et al., 2014; Duni et al., 2019). For eksempel økte albumin i dyrkede proksimale renale tubulære epitelceller omfanget av ROS-produksjon, noe som kan utløse en signalvei som fører til glomerulær skade (Tang et al., 2003). Transformerende vekstfaktor (TGF)-, et cytokin som er ansvarlig for et bredt spekter av nyrecellepatologier, har også vist seg å stimulere ROS-generering på en NADPH-oksidaseavhengig måte i pre-glomerulære vaskulære muskelceller (Sharma et al., 2005). Også et økt nivå av ROS ble oppdaget i perifere mononukleære blodceller hos pasienter med stadium IV-V CKD (Granata et al., 2009), som impliserer en generell økning i oksidativt stress hos CKD-pasienter.

På den annen side så mitokondrielle antioksidantenzymer ut til å være ofte nedregulert ved CKD, noe som indikerer en kompromittert antioksidantkapasitet. Mitokondrier er utstyrt med iboende antioksidantmaskineri som kan fjerne overdreven ROS og dermed opprettholde en balansert oksidativ status. Undertrykkelsen av PGC-1 på grunn av underskudd av endotel nitrogenoksidsyntase kan føre til drastiske reduksjoner i aktivitetene til mitokondrielle antioksidantenzymer (Weinberg, 2011). Markerte reduksjoner i aktivitetene til superoksiddismutase, katalase og glutationperoksidase, samt reduserte glutationnivåer (GSH) ble også observert i blodprøver fra pasienter med kronisk nyresvikt, muligens som et resultat av defekt mitokondriell antioksidantkapasitet (Vaziri, 2004). Overproduksjonen av ROS kan forårsake en rekke uønskede effekter, inkludert mtDNA og nukleær DNA-skade, proteinoksidasjon, mitofagi, betennelse og celleapoptose (Galvan et al., 2017), som alle til slutt kan forverre progresjonen av CKD. I denne forbindelse har behandling med antioksidanter, som omega-3 flerumettede fettsyrer, N-acetylcystein, vitamin E, vitamin C og allopurinol, alle vist seg å gi gunstige effekter hos pasienter med nyresykdom (Vaziri, 2004; Che et al., 2014; Zanetti et al., 2017). Terapeutiske intervensjoner rettet mot å gjenopprette en normal antioksidantstatus kan derfor tilby et lovende perspektiv for å behandle eller i det minste bremse utviklingen av CKD.

Mitokondriell dynamikk

Mitokondrier er dynamiske organeller som konstant endrer morfologi, størrelse og mengde gjennom fisjon og fusjon som svar på cellulære signaler for å møte metabolske krav (Galvan et al., 2017). Balansen mellom fisjon og fusjon er ikke bare avgjørende for opprettholdelsen av normal mitokondriell morfologi og funksjon, men også reguleringen av cellulær metabolisme og celleoverlevelse (Youle og Van Der Bliek, 2012). Overdreven mitokondriell fisjon kombinert med stoppet fusjon kan resultere i mitokondriell fragmentering, som forårsaker celleapoptose og den påfølgende utviklingen av CKD (Zhan et al., 2013).

Dynamin-relatert protein 1 (Drp1) er et protein som er ansvarlig for fisjon av mitokondriell ytre membran. Flere Drp1-molekyler rekrutteres til mitokondriell ytre membran av cellulære signaler, med dannelsen av en ringlignende struktur som deretter bryter membranen under fisjon (Wai og Langer, 2016). Rekrutteringen av Drp1 stimuleres av Rho-assosiert coiled coil-inneholdende proteinkinase 1 (ROCK1), som har vært involvert i å fremme albuminuri, mesangial matrise-ekspansjon og podocytt-apoptose i diabetisk nefropati hos mus (Wang et al., 2012a). Flere studier har også vist økt mitokondriell fisjon og fragmentering i nyreceller fra mus med diabetisk nefropati (Wang et al., 2012b; Zhan et al., 2013; Zhan et al., 2015). Nyere funn har vist at overdreven mitokondriell fisjon er nært knyttet til den iboende veien til celleapoptose. Drp1 og flere andre proteiner, som Fis1 og mitokondriell E3 ubiquitinligase MARCH5, i mitokondriell fisjonsmaskineri ser også ut til å forbedre permeabiliseringen av den ytre mitokondrielle membranen, med en resulterende frigjøring av cytokrom c fra intermembranrommet inn i cytosolen (Martinou og Youle, 2011). Det frigjorte cytokrom c interagerer med andre proteiner i cytosolen og aktiverer kaspaser, noe som resulterer i celleapoptose (Suen et al., 2008). Gitt rollen som dysregulering av mitokondriell dynamikk i å indusere apoptose av nyreceller, kan gjenoppretting av balansen mellom mitokondriell fisjon og fusjon være gunstig for å lindre CKD.

Kinesisk Yang/Qi-forfriskende tonic botaniske medisiner og mitokondriell funksjon

Konsepter for Yang/Qi-invigorasjon i tradisjonell kinesisk medisin

I følge gammel kinesisk filosofi kan alt i universet deles inn i to motsatte, men komplementære aspekter av Yin og Yang (Gong og Sucher, 2002; Ji og Yu, 2020). Yin-Yang-teorien har blitt brukt på den kliniske praksisen av TCM for diagnostisering og behandling av sykdommer i tusenvis av år (Xue og Cheng, 2020). Opprettholdelse av Yin og Yang balanse er avgjørende for å fremme god helse hos mennesker. Yin og Yang interaksjon genererer Qi, som fungerer som drivkraften til blod som frakter essensielle næringsstoffer og oksygen gjennom kroppen (Leong og Ko, 2019). Når det gjelder kroppsfunksjon, beskrives Qi, som er under påvirkning av Yang, som Yang/Qi i sammenheng med helsefremming (Chen et al., 2019).

Yang/Qi spiller en dominerende rolle i å opprettholde normal funksjon av organer i menneskekroppen, nemlig hjertet, leveren, milten, lungene og nyrene, ifølge TCM-teorien (Chang og Liu, 2020; Ma et al., 2020). Blant disse fem viscerale organene er nyrene, hvis funksjoner ikke bare inkluderer nyrene i moderne medisin, av største betydning og blir sett på som roten til Qi. Yang/Qi-mangel i nyrene kan føre til kroniske verdensomspennende helseproblemer, som CKD, diabetes og hypertensjon (Zhang, et al., 2019). Den markerte uttømmingen av Yang/Qi forårsaker vanligvis celledød, noe som stemmer overens med mitokondrienes avgjørende rolle i å bestemme cellens overlevelse og død. Som sådan kan mitokondriet sees på som den funksjonelle enheten for Qi-generering i celler. Yang/Qi-forfriskende botaniske legemidler i TCM er derfor postulert å være i stand til å forbedre mitokondriell funksjon.

Klikk på bildet for å se originalbildet

Yang/Qi-forfriskende tonic botaniske medisiner øker mitokondriell energigenerering og antioksidantkapasitet

De ofte brukte Yang-forfriskende botaniske stoffene i Kina inkludererDipsacus asperVegg. ex CB Clarke (Caprifoliaceae),Cibotium barometz(L) J. Sm (Cibotiaceae),Curculigo orchioidesGaertn (Hypoxidaceae),Epimedium sagittatum(Sieb. et Zucc.) Maxim (Berberidaceae),Cynomorium coccineumsubsp.songaricum(Rupr.) J. Léonard (Cynomoriaceae),Cistanche TululosaYC Ma (Orobanchaceae),Morinda officinalisFC How (Rubiaceae), ogCuscuta chinensisLam (Convolvulaceae). Kinesisk Qi-forfriskende tonic botaniske medisiner, inkludertPanax ginsengCA Mey (Araliaceae),Schisandra chinensis(Turcz.) Baill (Schisandraceae),Astragalus mongholicusBunge (Leguminosae), etc., brukes også ofte sammen med Yang-forfriskende botaniske legemidler i utøvelse av TCM. Flere studier har vist at Yang/Qi-forsterkende styrkende botaniske legemidler kan øke mitokondriell ATP-genereringskapasitet (ATP-GC) ved å øke mitokondriell elektrontransport i ulike typer celler og vevpå stedetogex vivo, som dermed avgrenser det biokjemiske grunnlaget for Yang/Qi-invigoration i TCM. En fersk studie har vist det Cistanche Tubulosa YC Ma (Orobanchaceae)øker mitokondrieATP-GC i H9c2-kardiomyocytter og rottehjerter ved å forsterke aktivitetene til mitokondriekompleks I og kompleks III, noe som indikerer mulig involvering av en forbedring i oksidativ fosforylering (Ko et al., 2006; Leung og Ko, 2008). 

Ytterligere studier har vist at Yang/Qi-forfriskende styrkende botaniske legemidler konsekvent forbedrer mitokondriell ATP-GC i H9c2-kardiomyocytterpå stedet (Leong et al., 2015), der forskjellige mekanismer som ligger til grunn for stimuleringen av ATP-GC observeres. Kapasiteten til Yang-forfriskende toniske botaniske legemidler til å øke mitokondriell ATP-GC ble funnet å være relatert til fluidisering av mitokondriell indre membran. Når mitokondrielle indre membraner stabiliseres av kolesterol, ble stimuleringen av ATP-GC av Yang-forfriskende toniske botaniske legemidler opphevet. En annen representativ kinesisk Qi-forfriskende tonicformulering, Si-Jun-Zi Decoction, bestående avPanax ginsengCA Mey (Araliaceae),Astragalus mongholicusBunge (Leguminosae),Codonopsis pilosula(Franch) Nannf (Campanulaceae), ogAtractylodes macrocephalaKoidz (Compositae), ble også vist å forbedre mitokondriell energimetabolisme, som vist ved økte nivåer av ATP, total adenylatpool (TAP) og adenylatenergiladning (ACE) i skjelettmuskulatur hos mus (Li, 2012).

Tilsvarende ekstrakter av Qi-forfriskende styrkende botaniske medisiner,Panax ginsengCA Mey (Araliaceae),Panax quinquefoliusL (Araliaceae), ogCodonopsis pilosula(Franch) Nannf (Campanulaceae), stimulerte også mitokondriell ATP-GC i dyrkede kardiomyocytter, medPanax ginsengCA Mey (Araliaceae) er den mest potente (Wong og Ko, 2012). Stimuleringen av ATP-GC av Qi-forfriskende styrkende botaniske legemidler var konsekvent assosiert med en økning i cellulære GSH-nivåer (Leong et al., 2018). GSH, som fungerer som den første forsvarslinjen mot mitokondrielt oksidativt stress i celler, kan direkte eller indirekte rense ROS, og reversere oksidativ modifikasjon av proteiner, og dermed bevare mitokondriell struktur og funksjon. Langtidsbehandling med en multikomponent Yang/Qi oppkvikkende urteformulering (VI-28), som inneholderPanax ginsengCA Mey (Araliaceae),Cordyceps sinensis(Berk) Sacc (Ophiocordycipitaceae),Salvia miltiorrhizaBunge (Lamiaceae),Allium tuberosumRottl. ex Spreng (Amaryllidaceae),Cnidium monnieri(L). Cusson (Apiaceae),Tetradium ruticarpum(A.Juss) TGHartley (Rutaceae) ogKaempferia galangaL (Zingiberaceae), ble funnet å øke aktivitetene til enzymatiske antioksidanter, som CuZn-superoksiddismutase (SOD), og nivåer av ikke-enzymatiske antioksidanter, som GSH og alfa-tokoferol (a-TOC) i rottehjerne, hjerte , lever og skjelettmuskelvevin vivo (Leung et al., 2005). En Qi-forfriskende formulering, Bu-zhong-yi-qi avkok, ble funnet å redusere apoptose og nekrose i renale tubulære epitelceller og beskytte mot 5-fluorouracil-indusert nyreskade hos mus, muligens gjennom en økning i mitokondriell antioksidant kapasitet (Xiong et al., 2016).

Yang/Qi-forfriskende styrkende botaniske legemidler/urteformuleringer forbedrer kronisk nyresykdom

I laboratorier har mange enkelt Yang/Qi-forfriskende botaniske legemidler vist seg å gi nyrebeskyttende effekter hos dyr. Rødt ginsengekstrakt er rapportert å beskytte mot gentamicin-indusert nyresvikt ved å undertrykke ROS-produksjon og øke reduserte glutationnivåer hos rotter (Shin et al., 2014). Wang et al. viste at behandling av enCurculigo orchioidesGaertn (Hypoxidaceae)-ekstrakt reverserte reduksjoner i cytokrom P450 3A-aktivitet og cytokrom P450 3A4-ekspresjon i hydrokortison-induserte rottemodeller med nyre-Yang-mangel. (Wang et al., 2012b). Behandling med enAstragalusmongholicus Bunge (Leguminosae) ogPanax notoginseng(Burkill) FHChen (Araliaceae) formulering i kombinasjon med Bifidobacterium ble funnet å beskytte nyrene ved CKD ved å redusere makrofag inflammatorisk respons i nyre og tarmviahemmer Mincle-signalering (Tan et al., 2020).

Ved praktisering av TCM har et stort antall Yang/Qi-forfriskende styrkende formuleringer vist seg å lindre CKD-relaterte symptomer, som proteinuri, ødem og redusert glomerulusfiltrering. De potensielle farmakologiske målene som er relevante for CKD involverer en reduksjon i omfanget av proteinuri, serumkreatininnivåer, urinalbumin/kreatinin-forhold og urea-nitrogennivåer, samt en reduksjon i plasmaalbuminnivåer hos CKD-pasienter. De potensielle farmakologiske målene for Yang/Qi-forfriskende styrkende formuleringer hos CKD-pasienter er oppsummert iTabell 1.

Selv om de terapeutiske effektene av kinesiske Yang/Qi-forfriskende styrkende botaniske legemidler/urteformuleringer er tydelige, er de underliggende biokjemiske mekanismene fortsatt uklare. En klinisk studie har vist en sammenheng mellom økt oksidativt stress og nyreproksimal tubulær celleskade hos CKD-pasienter med proteinuri (Nishi et al., 2013). Den reduserte mitokondrielle respirasjonen ble funnet å være assosiert med økte serumkreatininnivåer hos rotter (Wilson et al., 1984). Den globale knock-outen av PGC1, en nøkkeltranskripsjonsregulator av mitokondrielle proteiner, forbedret serum BUN og kreatininnivåer i mus, noe som indikerer den viktige rollen til mitokondriell bioenergetikk i vedlikeholdet av nyrenes integritet (Mei og Tam, 2011). Videre har mitokondriell dysfunksjon blitt antydet å være involvert i mediering av albuminindusert nyretubulær skade (Zhuang et al., 2015). Alvorlig renal tubulær strukturell skade og tubulær celleapoptose ble observert i en albumin-utfordret musemodell, som er parallelt med økninger i mitokondriell ROS-produksjon og mitokondriell cytokrom c-frigjøring samt en reduksjon i mitokondrielt DNA-kopiantall. Gitt den kritiske rollen til mitokondriell dysfunksjon i progresjonen av CKD, har observasjonen av en forbedring av mitokondriell funksjon og antioksidantstatus av kinesiske Yang/Qi-forfriskende styrkende botaniske legemidler/urteformuleringer i både dyrkede celler og dyremodeller av CKD ført til undersøkelse av relevante signalveier.

Effekter av de aktive ingrediensene fra kinesisk Yang/Qi-forfriskende botaniske stoffer på mitokondriell funksjon og kronisk nyresykdom

For å belyse virkningsmekanismer er det viktig å identifisere de kjemiske komponentene som er ansvarlige for den(e) farmakologiske virkningen(e) til kinesiske Yang/Qi-forfriskende styrkende botaniske legemidler. Når det gjelder kjemiske strukturer, kan komponenter kategoriseres i forskjellige grupper, som inkluderer fytosteroler, triterpener, flavonoider, alkaloider, dibenzocyklooktadienlignaner, tanniner, polysakkarider og flyktige oljer (Pan et al., 2011). I det følgende avsnittet vil hovedgrupper av aktive komponenter identifisert i kinesiske Yang/Qi-forfriskende styrkende botaniske legemidler og deres effekter på mitokondriell funksjon og CKD bli illustrert.

Fytosterol og triterpener

Fytosteroler og triterpener er hovedkategoriene av aktive ingredienser isolert fra kinesiske Yang/Qi-forfriskende styrkende botaniske legemidler (Chen et al., 2014b). En ursolsyrerik fraksjon isolert fraCynomorium coccineumsubsp.songaricum(Rupr.) J. Léonard (Cynomoriaceae; Cynomorii Herba), også et kinesisk Yang-forfriskende botanisk legemiddel, beskyttet mot gentamicin-indusert nyreskade hos rotter, som bevist av undertrykkelsen av plasmakreatinin og nitrogennivåer i blodet (Chen et al., 2014c). Imidlertid -sitosterol, en av de aktive bestanddelene avledet fraCistanche deserticolaYC Ma (Orobanchaceae; Cistanche Herba), ble ikke vist å beskytte mot gentamicin nefrotoksisitet hos rotter, som sannsynligvis var på grunn av dens lave biotilgjengelighet i nyrevev (Wong et al., 2014). Den underliggende mekanismen involverer stimulering av mitokondriell ATP-genereringskapasitet så vel som forbedring av mitokondriell antioksidantstatus. Administrering av ursolsyre ble også funnet å lindre nyrefibrose i adenin-indusert CKD hos rotter (Thakur et al., 2018). Ytterligere studier viste at både -sitosterol og ursolsyre kunne inkorporeres i den mitokondrielle indre membranen, og dermed øke membranfluiditeten, med den påfølgende økningen i mitokondriell elektrontransport, så vel som ATP-generering (Shi et al., 2013; Chen et al., 2014a). Under prosessen med ATP-generering produseres det uunngåelig en liten mengde mitokondriell ROS, som kan tjene som signalmolekyler som ytterligere aktiverer AMPK-PGC1-banen for å øke mitokondriell biogenese (Chen et al., 2017). (Figur 1)

FIGUR 1. Mulige signalveier som ligger til grunn for de gunstige effektene av representative kinesiske Yang/Qi-forfriskende urter og deres aktive ingredienser på å lindre CKD og dens komplikasjoner.

Flavonoider

Flavonoider, en annen hovedgruppe av aktive forbindelser fra kinesiske Yang/Qi-forfriskende styrkende botaniske legemidler, har også vist seg å beskytte mot CKD og dets relaterte symptomer. Icariin, et flavonoid isolert fraEpimedium sagittatum(Sieb. et Zucc.) Maxim (Berberidaceae; Epimedii Herba), ble funnet å svekke progresjonen av CKD og tap av strukturell og funksjonell integritet av nyrevev, noe som fremgår av reduserte serumnivåer av urinsyre, kreatinin og blodurea nitrogen (Huang et al., 2015). Transplantasjon av icariin-behandlede humane navlestrengs mesenkymale stamceller (huMSCs) ble funnet å redusere omfanget av fibrose, oksidativ skade og inflammatoriske responser i nyreceller i en rottemodell av kronisk nyresvikt (Li et al., 2017). En nylig studie har også vist at oral administrering av icariin kan dempe streptozotocin (STZ)-indusert type 1 diabetisk nefropati, som er ledsaget av en reduksjon i superoksidanionproduksjon og en økning i uttrykket og aktiviteten til antioksidantenzymer i humane glomerulære mesangiale celler . Den gunstige effekten av icariin i STZ-indusert type 1 diabetisk nefropati ser ut til å være kausalt relatert til den GPER-mediert p62-avhengige Keap1-nedbrytningen og Nrf2-aktivering (Wang et al., 2020). (Figur 1) Den aktive ingrediensen i ginseng, ginsenoside-Rd, har vist seg å beskytte mot nyresvikt indusert av cisplatin-administrasjon gjennom en reduksjon i oksidativt stress og en hemming av DNA-fragmentering (Yokozawa og Dong, 2001). I tillegg Astragaloside IV, et lanolin alkohol-avledet tetrasyklisk triterpen saponin isolert fraAstragalus propinquusSchischkin (Leguminosae), ble funnet å forbedre nyrefunksjonen og fibrose ved å hemme miR-21-indusert podocytt-dedifferensiering og mesangial celleaktivering hos diabetiske mus. (Wang et al., 2018).

Dibenzocyklooktadien-lignaner

Schisandra chinensis(Turcz.) Baill (Schisandraceae), et mye brukt kinesisk astringerende botanisk medikament med evnen til å styrke Qi av de fem viscerale organene, har vist seg å gi terapeutiske effekter ved forskjellige nyresykdommer (Hancke et al., 1999; Panossian og Wikman, 2008). Schisandrin B (Sch B), som er en av de viktigste aktive komponentene iSchisandra chinensis(Turcz.) Baill (Schisandraceae; Schisandrae Fructus), ble funnet å beskytte mot kjemisk indusert nefrotoksisitet gjennom aktivering av mitokondrielle veier (Chiu et al., 2008; Lai et al., 2017). En studie rapportert av Chiu et al. viste at langvarig Sch B-behandling forbedret antioksidantkapasiteten til renale mitokondrier ved å heve nivået og aktiviteten til antioksidantkomponenter som GSH, og -tokoferol (-TOC) og SOD hos rotter. Sch B-behandling, som kan heve mitokondriell oksidativ kapasitet og opprettholde mitokondriell strukturell integritet samt forbedre mitokondriell antioksidantkapasitet, beskyttet mot nefrotoksisitet indusert av gentamicin (Chiu et al., 2008). I tillegg har Sch B også blitt vist å forbedre cyklosporin A (CsA)-indusert nefrotoksisitet i humane proksimale tubulære epitelceller (HK-2), antagelig ved å undertrykke den mitokondrielle apoptotiske banen og forhindre autofagi gjennom forbedring av antioksidantkapasiteten (Lai et al., 2017). Tidlige studier har vist at metabolismen av Sch B er mediert av cytokrom P450, med en resulterende økning i ROS-signalmolekyler. Aktiveringen av Nrf-2-veien kan være involvert i beskyttelsen som Sch B gir mot CKD. (Figur 1).

Diskusjon

Basert på funnene våre i denne litteraturgjennomgangen, har visse kinesiske Yang/Qi-forfriskende styrkende botaniske legemidler/urteformuleringer vist gunstige effekter på CKDviamediering av mitokondrielle veier. Imidlertid er det også mange andre Yang/Qi-toniske botaniske legemidler/urteformuleringer som har potensielle effekter for behandling av CKD uten å demonstrere involvering av endringer i mitokondriefunksjoner. For eksempel ble Eucommia ulmoides Oliv (EU), også kjent som Du-Zhong, et mye brukt kinesisk Yang-tonisk botanisk medikament, funnet å lindre nyreskade hos diabetiske mus ved å redusere produksjonen av avanserte glykasjonssluttprodukter (AGEs) og reseptor av AGE uttrykk og undertrykke oksidativt stress (Do et al., 2018). Mens forfatterne demonstrerte at den biokjemiske mekanismen som ligger til grunn for den gunstige effekten av EU ved diabetisk nefropati ble delvis mediert av aktiveringen av Nrf2-veien, innebærer en mer detaljert virkningsmekanisme sannsynligvis forbedring av mitokondriell antioksidantstatus. Derfor, de mulige fordelaktige effektene av flere Yang- og Qi-forfriskende botaniske legemidler/urteformuleringer i forebygging og/eller/behandling av CKD og de molekylære mekanismene knyttet til forbedring av mitokondrielle funksjoner, tilsier videre undersøkelse. I tillegg fokuserte denne artikkelen hovedsakelig på det terapeutiske potensialet til Yang/Qi-forfriskende botaniske legemidler/urteformuleringer mot CKD gjennom modulering av mitokondrielle funksjoner i dyrestudier. Fremtidige kliniske studier på Yang/Qi-forfriskende botaniske legemidler/urteformuleringer og effekter på mitokondriefunksjoner hos CKD-pasienter er berettiget.

Konklusjon

I praktiseringen av TCM, empirisk bevis for fordelene med kinesisk Yang/Qi-forfriskende styrkende botaniske medisiner/urteformuleringer i forebygging/behandling av CKDhar blitt demonstrert. Gitt den kritiske rollen til mitokondriell funksjon i å sikre nyreintegritet, er forbedringen av mitokondriell energimetabolisme og antioksidantstatus i nyrevev sannsynligvis involvert inyrebeskyttelse. Ettersom aktive ingredienser av distinkte kjemiske strukturer utøver farmakologiske virkninger gjennom forskjellige signalveier, kan effekten av kinesiske Yang/Qi-forfriskende styrkende botaniske legemidler/urteformuleringer på CKD skyldes synergistiske interaksjoner mellom flere urtekomponenter. Fremtidige studier på det biokjemiske og kjemiske grunnlaget som ligger til grunn for effektene av kinesiske Yang/Qi-forfriskende styrkende botaniske legemidler/urteformuleringer fra et mitokondrielt perspektiv vil forhåpentligvis gi ny innsikt for utvikling av nye legemidler for forebygging og/ellerbehandling av CKD.

For mer informasjon:wallence.suen@wecistanche.com