Subkutan metylnaltrekson for behandling av opioid-indusert forstoppelse hos kreft- versus ikke-kreftpasienter: en analyse av effekt- og sikkerhetsvariabler fra to studierⅢ

Resultater

Pasienter

I den samlede populasjonen fikk totalt 178 pasienter metylnaltrekson og 185 pasienter fikk placebo; 65,2 % (n=116) av pasientene i metylnaltreksongruppen og 61,6 % (n=114) av pasientene i placebogruppen hadde kreft. Demografi og grunnlinjekarakteristikker er vist i tabell 1.

Klikk for alvorlig forstoppelse

Pasienter med kreft tok høyere median daglige doser av opioidmorfinekvivalenter (metylnaltrekson: 180 mg/d; placebo: 188 mg/d) ved baseline sammenlignet med de uten kreft (metylnaltrekson: 120 mg/d; placebo: 80 mg/d) . Nesten alle (98,6 %) pasienter brukte avføringsmidler ved baseline, med lignende bruk av avføringsmiddel mellom gruppene. Det var ingen nevneverdige forskjeller i nåværende og verste smertescore mellom studiepopulasjoner ved baseline.

Effekt på avføring Hos pasienter med og uten kreft induserte metylnaltrekson en signifikant høyere RFL-respons innen 4 timer etter den første dosen av behandlingen sammenlignet med placebo (P < 0.0001; figur 1). Signifikante forskjeller i RFL etter større enn eller lik 2 av de første 4 dosene av studiemedikamentet ble også observert (figur 1B). Sannsynligheten for å ha en RFL innen 4 og 24 timer etter den første dosen med studiemedisin var signifikant større etter metylnaltreksonbehandling hos både kreftpasienter og ikke-kreftpasienter sammenlignet med placebo (figur 2).

The median times to laxation within 24 hours after the first dose of study medication were 0.96 hours and 22.53 hours in cancer patients who received methylnaltrexone and placebo, respectively (P < 0.0001), and 1.25 hours and >24 timer hos ikke-kreftpasienter som fikk henholdsvis metylnaltrekson og placebo (P=0.0002).

Disse dataene indikerer at de fleste kreftpasienter og ikke-kreftpasienter som fikk metylnaltrekson og responderte på behandling, gjorde det innen den første timen etter den første dosen av studiemedikamentet. Gjennomsnittlig ukentlig antall avføringer innen 24 timer etter dosering var lik hos metylnaltrekson-behandlede pasienter med og uten kreft ved uke 2 av studien og var høyere hos både kreftpasienter og ikke-kreftpasienter som fikk metylnaltrekson versus placebo (figur 3). Blant kreft- og ikke-kreftgrupper oppnådde signifikant høyere andeler av pasienter som fikk metylnaltrekson versus placebo større enn eller lik 3 RFL per uke i både uke 1 og 2 av studien (figur 4).

Redningsmedisinbruk og smertescore

Mindre andeler av metylnaltrekson-behandlede pasienter i både kreft- og ikke-kreftgrupper krevde bruk av redningsavføringsmidler sammenlignet med kreft- og ikke-kreftpasienter som fikk placebo. Disse forskjellene fikk imidlertid ikke betydning (figur 5). Det var ingen signifikante endringer i nåværende smertescore fra baseline til dag 7 etter dose blant pasienter behandlet med metylnaltrekson eller placebo i både kreft- (P=0.7043) og ikke-kreftgruppene (P=0.6075) . Blant pasienter med kreft var nåværende smertescore 3,6 ved baseline og 2,9 på dag 7 etter dose for de som fikk metylnaltrekson og 3,5 ved baseline og 3,2 ved dag 7 etter dose for de som fikk placebo.

Baseline og dag 7 post-dose nåværende smertescore for pasienter uten kreft var henholdsvis 4,4 og 3,6 blant de som fikk metylnaltrekson og henholdsvis 4.0 og 3.5 blant de som fikk placebo. På samme måte var de verste smerteskårene ikke signifikant forskjellig fra baseline til dag 7 etter dose i kreft (P=0.9200) og ikke-kreftpasienter (P=0.7800) behandlet med metylnaltrekson eller placebo. Blant pasienter med kreft var de verste smerteskårene 5,1 ved baseline og 4,0 på dag 7 etter dose for de som fikk metylnaltrekson og 5,2 ved baseline og 4,3 ved dag 7 etter dose for de som fikk placebo. For de uten kreft var de verste smerteskårene ved baseline og dag 7 etter dose henholdsvis 5,6 og 4,7 for metylnaltrekson og 5,4 og 4,4 for placebo.

Uønskede hendelser

Overall, slightly higher proportions of cancer patients (methylnaltrexone group: 87.9% [n = 102]; placebo group: 79.8% [n = 91]) versus noncancer patients (methylnaltrexone group: 69.8% [n = 44]; placebo group: 70.4% [n = 50]) experienced TEAEs. Table 2 shows TEAEs occurring in >5 % av pasientene i enhver behandlingsgruppe. De hyppigst forekommende TEAE-ene hos kreftpasienter som fikk metylnaltrekson eller placebo inkluderte magesmerter (henholdsvis 24,1 % [n=28] og 9,6 % [n=11), sykdomsprogresjon (8,6 % [n { henholdsvis {9}}] og 14.0% [n=16], og kvalme (14.7% [n=17] og 14.0% [n = 16], henholdsvis). Lignende TEAE ble rapportert i ikke-kreftkohorten.

De hyppigst forekommende TEAE-er rapportert hos ikke-kreftpasienter som fikk metylnaltrekson eller placebo inkluderte magesmerter (henholdsvis 17,5 % [n=11] og 11,3 % [n=8], kvalme (4,8 % [n {{ 8}}] og 9,9 % [n=7], henholdsvis og diaré (henholdsvis 4,8 % [n=3] og 8,5 % [n=6). Alvorlige bivirkninger ble rapportert mer vanlig hos metylnaltrekson-behandlede pasienter med kreft (17,2 % [n=20]) sammenlignet med de uten kreft (7,9 % [n=5]). Alvorlige bivirkninger av sykdomsprogresjon (metylnaltrekson, 7,8 % [n=9]; placebo, 11,4 % [n=13]) og progresjon av ondartet svulst (metylnaltrekson, 5,2 % [n=6); placebo, 10,5 % [n=12]) ble rapportert hos kreftpasienter.

Andre alvorlige bivirkninger som oppsto hos mer enn eller lik 2 kreftpasienter var fall (metylnaltrekson, 0 %; placebo, 1,8 % [n=2]), ryggmargskompresjon (metylnaltrekson, 0 %; placebo, 1,8 % [n=2]), og dyspné (metylnaltrekson, 0 %; placebo, 1,8 % [n=2]). Alvorlige bivirkninger som oppsto hos mer enn eller lik 2 ikke-kreftpasienter var forverret kongestiv hjertesvikt (metylnaltrekson, 1,6 % [n=1); placebo, 1,4 %[n=1]) og samtidig sykdomsprogresjon (metylnaltrekson, 3,2 % [n=2]; placebo, 1,4 % [n=1]).

Diskusjon

Nesten to tredjedeler av pasientene inkludert i denne samlede post hoc-analysen hadde kreft. Baseline-karakteristika var lik mellom kreftpasienter og ikke-kreftpasienter, med unntak av at kreftpasienter fikk en høyere dose opioidmorfinekvivalenter ved baseline. Til tross for dette, sammen med flere ikke-opioid-relaterte faktorer som kan bidra til forstoppelse hos kreftpasienter (f.eks. kreftrelatert fysiologisk dysfunksjon, samtidige medisiner, dehydrering, immobilitet, diett eller metabolske årsaker),11 prosentandelen av pasienter som oppnår en avføringsrespons var lik hos kreftpasienter og ikke-kreftpasienter og betydelig større ennplacebo. Metylnaltrekson induserte avføring innen 4 timer etter administrering av den første dosen hos de fleste pasienter med og uten kreft, mot mindre enn 20 % av pasientene som fikk placebo.

Lignende resultater ble oppnådd innen 4 timer etter minst 2 av de første 4 dosene med metylnaltrekson. Den avføringseffekten av metylnaltrekson ble oppnådd raskt innen 1 time blant flertallet av pasientene som responderte. Totalt sett var tiden til RFL signifikant redusert etter behandling med metylnaltrekson sammenlignet med placebo.

Gjennomsnittlig antall ukentlige avføringer innen 24 timer etter administrering av studiemedisin innen uke 2 var signifikant høyere med metylnaltrekson sammenlignet med placebo. Blant både kreft- og ikke-kreftgrupper oppnådde signifikant høyere andeler av pasienter som fikk metylnaltrekson sammenlignet med placebo større enn eller lik 3 RFL per uke i både uke 1 og 2.

Disse resultatene viser at metylnaltrekson effektivt reduserer OIC hos kreftpasienter, til tross for sannsynligheten for at ikke-opioid-relaterte faktorer bidro til forstoppelse i denne populasjonen og støtter bruken av SC-metylnaltrekson hos pasienter med aktiv kreft som tar opioider for kreftrelaterte smerter.

Avføringsresponsen assosiert med metylnaltrekson reduserte behovet for redningsavføringsmidler hos både pasienter med og uten kreft. Viktigere, det var ingen signifikante endringer fra baseline til dag 7 etter dose i nåværende eller verste smertescore for kreft- og ikke-kreftpasienter som fikk metylnaltrekson eller placebo. Disse resultatene viserat metylnaltreksonbehandling tillot pasienter å fortsette sin opioidbehandling uten å oppleve økt smerte samtidig som forstoppelsen ble redusert.

I samsvar med tidligere studier hos pasienter med avanserte sykdommer, viste denne studien at metylnaltrekson ble godt tolerert hos kreftpasienter og ikke-kreftpasienter.13,29–31 Bivirkninger og alvorlige bivirkninger forekom hyppigere hos kreftpasienter, sannsynligvis som et resultat av deres underliggende sykdom og behandling. Selv om bivirkninger som magesmerter og kvalme forekom hyppigere med metylnaltrekson, kan dette ha vært på grunn av den økte avføringsresponsen som ble observert med behandling.33 AE-profilen til metylnaltrekson antyder ikke symptomer assosiert med opioidabstinens, noe som bekrefter stoffets selektive effekt på perifert μopioidreseptorer.30,31,33

Alvorlige bivirkninger av sykdomsprogresjon og malign neoplasmaprogresjon ble rapportert hos kreftpasienter under disse studiene. Det er viktig å merke seg at disse pasientene tok høyere doser opioider ved baseline enn ikke-kreftpasienter, og at, hos avanserte kreftpasienter, kan perifere μopioidreseptorer spille en rolle i sykdomsprogresjonen.24,25,34 Faktisk, cellulære, dyre- og menneskelige data tyder på at målretting av disse reseptorene kan ha potensiale som kreftbehandling.17,24,25,35

Basert på disse bevisene undersøkte Janku et al de potensielle effektene av metylnaltrekson på overlevelse.24 Funn avslørte signifikant lengre total overlevelsestid for kreftpasienter behandlet med metylnaltrekson versus placebo, og enda større fordeler ble observert hos de pasientene som hadde en avføringsrespons på metylnaltrekson . Ingen behandlingsrelaterte forskjeller i total overlevelse ble observert hos ikke-kreftpasienter.

Samlet kan disse funnene antyde en direkte effekt av metylnaltrexon på cellulære tumormål relatert til perifere μ-opioidreseptorer24 som kan resultere i å bremse sykdomsprogresjonen. Det er uklart om andre faktorer relatert til OIC-lindring som indirekte effekter på tarmfunksjon og immunsuppresjon kan være involvert i å dempe kreftprogresjon.21,22,24,36,37 Dessuten kan forstoppelse være en risikofaktor for redusert overlevelse. til pasienters globale livskvalitet,21 ytelsesstatus, inkludert nedsatt appetitt og anoreksi-kakeksi syndrom,21,22 samt økt tarmpermeabilitet.38

Data fra den nåværende post hoc-analysen kan ikke gi konklusjoner angående effekten av opioider på kreft og overlevelse, men de indikerer at metylnaltrekson var trygtog effektiv i en avansert kreftpopulasjon og at ingen forskjeller i avføringsrespons på metylnaltrekson ble observert mellom kreftpasienter og ikke-kreftpasienter. Disse foreløpige resultatene gir grunnlag for en bedre forståelse av de kliniske effektene av metylnaltrekson hos kreftpasienter som får opioider og bidrar til å støtte fremtidige studier av metylnaltrekson som en potensiell behandling for kreft.

Denne post hoc-analysen har noen begrensninger. De to studiene som ble samlet i denne analysen var ikke i utgangspunktet designet for å sammenligne utfall for kreft versus ikke-kreftpasienter. I tillegg var forsøkene av kort varighet gitt pasientenes avanserte sykdommer. Effekten av metylnaltrekson i løpet av en 10-ukes åpen forlengelse ble funnet å være generelt konsistent med effekten av en 2-ukers randomisert kontrollert studie, selv om igjen pasienter ikke ble stratifisert av kreft/ikke-kreft.29 Gitt avanserte sykdomsdiagnoser i denne populasjonen var disse pasientene iboende svært syke; AE observert under studien kan tilskrives underliggende sykdom.

Konklusjoner

Behandling med metylnaltrekson resulterte i signifikant høyere andeler av både kreftpasienter og ikke-kreftpasienter med OIC som oppnådde avføringsrespons innen 4 timer etter administrering sammenlignet med placebo. I tillegg, blant de som oppnådde en avføringsrespons, skjedde avføring betydelig raskere med metylnaltrekson enn med placebo og var assosiert med et redusert behov for redningsavføringsmidler og ingen signifikante endringer i smerte.

Metylnaltrekson ble også generelt godt tolerert i alle pasientgrupper. Disse resultatene viser at metylnaltrekson effektivt reduserer OIC hos kreftpasienter så vel som ikke-kreftpasienter, til tross for flere ikke-opioid-relaterte faktorer som kan bidra til forstoppelse i den tidligere befolkningen, og støtter godkjenning og bruk av SC-metylnaltrekson for OIC hos pasienter med aktiv kreft tar opioider for kreftrelaterte smerter.

Naturlig urtemedisin for å lindre forstoppelse-Cistanche

Cistanche er en slekt av parasittiske planter som tilhører familien Orobanchaceae. Disse plantene er kjent for sine medisinske egenskaper og har blitt brukt i tradisjonell kinesisk medisin (TCM) i århundrer. Cistanche-arter finnes hovedsakelig i tørre og ørkenområder i Kina, Mongolia og andre deler av Sentral-Asia. Cistanche-planter er preget av deres kjøttfulle, gulaktige stilker og er høyt verdsatt for deres potensielle helsemessige fordeler. I TCM antas Cistanche å ha styrkende egenskaper og brukes ofte til å gi næring til nyrene, øke vitaliteten og støtte seksuell funksjon. Det brukes også til å løse problemer knyttet til aldring, tretthet og generell velvære. Mens Cistanche har en lang historie med bruk i tradisjonell medisin, er vitenskapelig forskning på dens effekt og sikkerhet pågående og begrenset. Imidlertid er det kjent å inneholde forskjellige bioaktive forbindelser som fenyletanoidglykosider, iridoider, lignaner og polysakkarider, som kan bidra til dens medisinske effekter.

Wecistanche sincistanche pulver, cistanche tabletter, cistanche kapsler, og andre produkter er utviklet ved hjelp avørkencistanchesom råvarer, som alle har god effekt på å lindre forstoppelse. Den spesifikke mekanismen er som følger: Cistanche antas å ha potensielle fordeler for å lindre forstoppelse basert på tradisjonell bruk og visse forbindelser den inneholder. Mens vitenskapelig forskning spesifikt på Cistanches effekt på forstoppelse er begrenset, antas det å ha flere mekanismer som kan bidra til potensialet til å lindre forstoppelse. Avføringseffekt:Cistanchehar lenge vært brukt i tradisjonell kinesisk medisin som et middel mot forstoppelse. Det antas å ha en mild avføringseffekt, som kan bidra til å fremme avføring og indusere forstoppelse. Denne effekten kan tilskrives forskjellige forbindelser som finnes i Cistanche, for eksempel fenyletanoidglykosider og polysakkarider. Fukting av tarmene: Basert på tradisjonell bruk anses Cistanche å ha fuktighetsgivende egenskaper, spesielt rettet mot tarmen. Å fremme hydrering og smøring av tarmene kan bidra til å myke verktøy og lette passasjen, og dermed lindre forstoppelse. Anti-inflammatorisk effekt: Forstoppelse kan noen ganger være assosiert med betennelse i fordøyelseskanalen. Cistanche inneholder visse forbindelser, inkludert fenyletanoidglykosider og lignaner, som antas å ha anti-inflammatoriske egenskaper. Ved å redusere betennelse i tarmen, kan det bidra til å forbedre regelmessig tarmbevegelse og lindre forstoppelse.