De negative effektene av oksidativt stress på nyretransplantasjon

For mer informasjon:ali.ma@wecistanche.com

Del Ⅰ: Oksidativt stress i nyretransplantasjonsårsaker, konsekvenser og potensiell behandling

Mohsen Nafar, Zahra Sahraei, Jamshid Salamzadeh, Shiva Samavat, Nosartolah D Vaziri

INTRODUKSJON

Nyretransplantasjoner den ideelle behandlingen for pasienter medsluttstadiet nyresykdom(ESRD). Ulike eksisterende tilstander som diabetes mellitus og komplikasjoner etter transplantasjon kan endre kortsiktig og langsiktig overlevelse av allograften og mottakeren.Oksiderendeunderstreke, en ubalanse mellom generering av oksidanter og antioksidantforsvarssystemet, er en av de viktigste hendelsene som påvirker allograft-resultatet under peritransplantasjonsperioden. Den inflammatoriske tilstanden spiller en viktig rolle i å forårsakeoksidativtunderstreke, spesielt ved ESRD, og ​​blant nyretransplantatmottakere.^1,2Den ESRD-tilknyttedeoksidativt stress, iskemi-reperfusjon og immunsuppressive medikamenter er hovedkildene til generering av reaktive oksygenarter etter transplantasjon. Reperfusjonsskade er et vanlig fenomen inyretransplantasjonog kan forårsake allograft dysfunksjon i løpet av den første uken etter transplantasjon.³

De negative effektene avoksidativt stressog betennelse pånyretransplantasjonhar blitt vist ved eksperimentelle studier på dyr, observasjonsbevis fra populasjonsbaserte studier og en rekke kontrollerte kliniske studier. I tillegg til å påvirke allograftfunksjonen og strukturen negativt,oksidativt stressspiller en viktig rolle i patogenesen av systemisk betennelse, hypertensjon, kardiovaskulær sykdom, metabolsk syndrom og neoplasmer blant andre komplikasjoner hos transplanterte mottakere.

I denne gjennomgangen, risikofaktorer, biomarkører, behandlingsalternativer og håndtering avoksidativt stresshos transplanterte pasienter diskuteres. Som forberedelse til denne artikkelen, relevante artikler omoksidativt stressog transplantasjon, inkludert de utført på dyr og mennesker, ble gjennomgått. Studiene ble identifisert ved å søke i MEDLINE-databasen. Følgende søkeord og emneord ble brukt i søket:oksidativt stress, nyretransplantasjon, iskemi-reperfusjonsskade, biomarkører, produksjon av frie radikaler og behandling avoksidativt stress.

Klikk til Cistanche for behandling av nyresykdom

RISIKOFAKTORER

Ifølge en rekke studier er markører foroksidativt stresser høyere ikronisknyre sykdom(CKD) pasienter.^4,5Pasienter med CKD har et høyt nivå av betennelse ogoksidativt stress, som er hovedårsaken til kardiovaskulær sykelighet og dødelighet i denne populasjonen. Oppbevaring av vannløselige giftstoffer samt proteinbundne giftstoffer bidrar tiloksidativt stressved å fremme produksjon av reaktive oksygenarter. I tillegg er varigheten av dialysebehandlingen forbundet med øktoksidativtunderstrekeog cytokinnivåer hos uremiske pasienter.⁶Vedlikeholdshemodialyse er ikke tilstrekkelig til å kontrollere disse abnormitetene. Nivåene av pro-inflammatoriske proteiner som interleukin (IL)-6, tumornekrosefaktor (TNF)- og C-reaktivt protein (CRP);oksidativtunderstrekemarkører; og plasmaproteinkarbonyler var signifikant forhøyet hos ESRD-pasienter før transplantasjon sammenlignet med friske individer, og alle disse biomarkørene avtok signifikant 2 måneder etter transplantasjon.⁷Dessuten er endotelfunksjonen svekket både hos hemodialysepasienter ognyretransplantasjonmottakere sammenlignet med friske kontroller.⁸

Data innhentet fra levende donortransplantasjonsmottakere viser at forbedring avoksidativt understrekeparametere begynner umiddelbart etternyretransplantasjonog fortsetter til den 28. dagen etter transplantasjon.⁹En fullstendig remisjon er bare mulig nårnyrefunksjonblir normalt.¹⁰Faktisknyretransplantasjonmottakere er utsatt for reperfusjonsskade og viser kontinuerligoksidativtunderstrekei den tidlige fasen av transplantasjonen.^11-13Mottakere av avdøde givere har større risiko for å utvikle reperfusjonsskade ogoksidativt understreke-indusert nyreskade. Hjernedød hos nyre-allograft-donoren er assosiert med hemodynamiske forstyrrelser i systemisk sirkulasjon og dannelse av frie radikaler som forårsaker omfattende skade på giverens vev. Reperfusjon ogoksidativtskade kan også oppstå under nyrekonservering og korrelere med umiddelbar og langvarig nyrefunksjon. Reperfusjonsskade og tilhørendeoksidativtskade kan også gjøre allotransplantatet utsatt for akutt avstøtning.^14,15I tillegg kan iskemiepisoder under transplantasjonsprosedyren bidra til reperfusjonsskade. I en studie på rotter ble det observert en dramatisk reduksjon i vevs antioksidantforsvarskapasitet under varm nyreiskemi.¹¹Det skal bemerkes at varm iskemitid er mer kritisk for induksjon avoksidativtunderstrekei kadaveriske donororganer. Til slutt,oksidativt stressinyretransplantasjonmottakere kan delvis være forårsaket av immunsuppressiv terapi.9 For eksempel har transplantasjonsmottakere som er behandlet med immunsuppressive regimer som inneholder ciklosporin A vist seg å utviseoksidativt stresssom vist ved forhøyelse av malondialdehyd (MDA) etter transplantasjon.¹⁰

Diabetes mellitus er alltid forbundet med betennelse ogoksidativtunderstreke. I en studie, rapportert av Morales-Indiano og kolleger, fant forfatterne at mens omfanget av betennelse ogoksidativt stressvar lik blant deres diabetiske og ikke-diabetiske ESRD-pasienter før transplantasjon, var det betydelig større etter transplantasjon hos deres diabetespasienter. Dette var assosiert med en dårligere nyre-allograftfunksjon hos diabetikere.¹⁶Disse resultatene tyder på at nedsatt glukosemetabolisme (oppdaget ved forhøyet hemoglobin Alc) kan påvirke den langsiktige allograftfunksjonen negativt, delvis ved å fremmeoksidativt understreke.17

En rekke observasjonsstudier har vist at forekomsten av hjerte- og karsykdommer er større inyretransplantasjonpasienter enn i den generelle befolkningen, som utgjør hovedårsaken til dødelighet i denne populasjonen. Den overdrevne risikoen for hjerte- og karsykdommer ogoksidativtunderstrekei denne populasjonen har blitt tilskrevet en høy forekomst av tradisjonelle og utradisjonelle aterogene risikofaktorer før og etter transplantasjon.¹⁸

Oksiderendeunderstrekeer en av de viktigste bidragsyterne til cellulær skade som ofte er assosiert med fragmentering ogoksidasjonav DNA. For å undersøke mekanismen for celleskade, markører av nukleinsyreoksidasjonslik som 8-hydroksy-2'-deoksyguanosin(8-OHDG), ble studert. En høy grad av tubulær DNA-fragmentering er assosiert medoksidativt stressved akutt allograftavstøtning etternyre transplantasjon.¹⁹

I studier som evaluerer forekomsten av maligniteter etternyre transplantasjon, det har vist segoksidativtunderstrekefungerer som en ko-kreftfremkallende faktor i utviklingen av plateepitelkarsinomer hos pasienter som får immunsuppressive midler.²⁰Faktisk er forekomsten av hudkreft betydelig økt blant transplanterte pasienter. Jo større byrde avoksidativtunderstreke, jo høyere er risikoen for utvikling av hudkreft.²¹I en studie designet for å evaluere risikofaktorene for malignitet, ble perifere blodprøver brukt til å måle biomarkører avoksidativtunderstrekehos 116 hvite voksne mottakere av nyre- eller kombinert nyre-bukspyttkjerteltransplantasjon. Gjennomsnittlig plasmanivå påoksidativt stressmarkører var signifikant større hos transplanterte mottakere enn hos friske kontroller. Disse funnene tyder på at det eksisterer en ubalanse mellom prooksidant- og antioksidantstatus hos transplanterte mottakere, noe som fører til at transplantasjonsmottakere har høyere risiko for hudkreft.

Disse funnene viser at flere risikofaktorer disponerer denne befolkningen foroksidativtunderstrekeog dets komplikasjoner før og etter transplantasjon.

kronisk nyresykdom og nyretransplantasjon

VIRKNINGER AV OKSIDATIVT STRESS

Reperfusjonsskade og reaktive oksygenarter spiller en skadelig rolle i patofysiologien ved akutt allograftavstøtning ognyrefunksjoni den tidlige post-transplantasjonsfasen.²³Forhøyede nivåer avoksidativt stressble påvist i avdøde donor-allografter med forsinket graftfunksjon.²⁴

Oksiderendeunderstrekepåvirker ikke bare den tidlige post-transplantasjonsfasen, men også graften og pasientens langsiktige utfall.Oksidativt stressser ut til å spille en rolle i kronisk allograft nefropati (CAN), en tilstand som viser seg med langsom forverring av allograftnyre funksjonover perioder på måneder til år etter transplantasjon. I tillegg,oksidativt stressog betennelse i reperfusjonsskade resulterer i endotelskade.²⁵Arteriosklerotiske lesjoner er vanlige histologiske trekk ved kronisk allograft nefropati. Sammenhengen av CAN med arteriosklerose og progresjon avnyresykdom, som delvis er drevet avoksidativtstress, pek på den mulige rollen tiloksidativt stressi patogenesen til CAN.²⁶ Denne antagelsen støttes av betydelig høyere MDA-nivåer hos pasienter med CAN sammenlignet med deres motparter med tilsvarende grad av nyresvikt.²⁷

Produkter av intracellulært lipid og proteinoksidasjonslik som MDA og karbonylerte proteiner har vist seg å øke, og glutation å redusere i CAN.²⁸Ett år etter transplantasjon, markører foroksidativt stress, slik som IL-6, MDA, varmesjokkprotein 70 og transformerende vekstfaktornivåer, var høyere hos pasienter med økt serumkreatinin enn de med normale serumkreatininnivåer.²⁹I tillegg, sammenlignet med de friske forsøkspersonene, viste transplanterte mottakere signifikant høyere CRP-, TNF- og 8-is prostaglandin F2-verdier, som var assosiert med aterosklerose og ugunstige langtidsutfall.^30,31

Oksiderendeunderstrekeøker risikoen for hjerte- og karsykdommer hos transplanterte pasienter og deltar i aterom plakkdannelse.^32,33Pasienter med ateromatøs plakk, vaskulær forkalkning og halsarteriestenose har større grad av hyperkolesterolemi og lavere plasmaantioksidantaktivitet (f.eks. lavere glutationperoksidaseaktivitet).³³Angiogenese, på den annen side, er et kjent patologisk trekk ved betennelse, iskemi og kroniske inflammatoriske sykdommer, inkludert allograftavstøtning. Kronisk betennelse ogoksidativtbhar vist seg å forårsake endotelskade og dysfunksjon og svekke endotelreparasjonsprosessen.³⁴

Det er bemerkelsesverdig at anti-avvisningsmedisiner har forskjellige effekter påoksidativtb og dets komplikasjoner som CAN. Calcineurin-hemmere har vist seg å indusereoksidativt stress. Derimot forbedres mykofenolatmofetiloksidativt stress.³⁵

Sammen illustrerer disse funnene de negative effektene avoksidativtunderstrekepå allograft- og pasientresultater og behovet for å oppdage og behandle eller forebygge denne tilstanden.³⁶

BIOMARKØRER

Oksidasjonsprodukter

Reaktive oksygenarter angriper og modifiserer ulike biologiske molekyler som lipider, proteiner og nukleinsyrer. Biproduktene av disse reaksjonene kan tjene som biomarkører foroksidativt stress. I en studie av svinnyretransplantasjon, ved å evaluere blodprøver tatt før og etter reperfusjonsskade, viste etterforskerne at både plasmakarbonyl og 8-isoprostan (produkt av protein- og lipidskade av henholdsvis frie radikaler) kunne være pålitelige biomarkører for å forutsi reperfusjonsskaden.³⁷

Reaktive oksygenarter bryter ned flerumettede fettsyrer og danner MDA, et cytotoksisk reaktivt aldehyd som kan brukes som en biomarkør for å måle nivået avoksidativt stressi en organisme. Studier på CKD-pasienter har vist forhøyede MDA-nivåer etter transplantasjon.8 Høye plasma-MDA-konsentrasjoner og lav superoksiddismutase (SOD)-aktivitet ble rapportert hos transplanterte før og 48 timer etter transplantasjon sammenlignet med tilsvarende verdier funnet hos de friske individene. Signifikante reduksjoner i MDA og hepatocyttvekstfaktor (intern antioksidant) ble sett på 7. og 12. dag etter transplantasjon. Direkte korrelasjoner ble observert mellom hepatocyttvekstfaktor og serumkreatininnivå.¹³Høyere MDA-nivåer er også funnet hos post-transplanterte pasienter med hudkreft, noe som indikerer en større forekomst avoksidativt stresshos disse pasientene.²¹

Blantoksidativtprodukter, karbonylerte proteiner er velkjente, så vel som MDA, og er blant de mest brukte markørene foroksidativtunderstreke. Forhøyede nivåer av proteinkarbonyl er vist hos CKD og transplanterte pasienter, og det er en negativ sammenheng mellom karbonylnivå ognyre funksjonhos CKD-pasienter.39 Dette produktet av proteinoksidasjon avtar 7 til 11 måneder etternyretransplantasjon; dermed er det en nyttig biomarkør foroksidativt understrekeog betennelse i den tidlige fasen av transplantasjonen.⁴⁰

Som nevnt tidligere,oksidativt understrekeresulterer i oksidasjon av lipider. Seriendringer i lipidperoksid som enoksidativtunderstrekemarkør har blitt evaluert etternyretransplantasjoni flere studier. Den gjennomsnittlige lipidperoksidkonsentrasjonen ble økt betydelig 5 dager etter transplantasjon og redusert etter et år. Den gjennomsnittlige serumkreatininkonsentrasjonen korrelerte direkte med lipidperoksidkonsentrasjonen i den siste uken etter transplantasjon.40 Lipofuscin er sluttproduktet av lipidperoksidasjon. Høyt serumnivå av lipofuscin etternyretransplantasjoner en indikator på alvorlighetsgraden av oksidativt stress hos denne pasientgruppen.⁴¹

DNA er også skadet av reperfusjonsskade og produserer deretter molekyler som kan tjene som markører foroksidativtunderstreke. Pasienter med akutt cellulær avvisning har det høyeste antallet tubulære DNA-fragmenteringer sammenlignet med de som opplever kronisk allograftnefropati.19 Purinnukleotider og oksypurinol er produkter av adeninnukleotidnedbrytning.² Plasmakonsentrasjonene av hypoxanthin (iskemimarkør) og inosin øker signifikant umiddelbart etter total vevsreperfusjon. For å undersøke omfanget av DNA-skade viaoksidativt understrekeetternyretransplantasjon, nivået av 8-OHDG, et biprodukt av deoksyguanosinoksidasjon, ble målt ved enzymbundet immunosorbentanalyse før og etter reperfusjon av transplantatet. Serum 8-OHDG-nivå økte kort tid etter reperfusjon og sank deretter innen 2 timer.⁴³ En raskere nedgang fra den første toppen av serum 8-OHDG korrelerte med lavere serumkreatinin og redusert forekomst av akutt avstøtning. I tillegg er disse biomarkørene avoksidativtunderstrekekan fungere som en prediktor for graftprognose.⁴³

Oksidasjonav tymidin av hydroksylradikaler produserer dihydroksydihydrothymidin (tymidinglykol). Urin tymidinglykol kan brukes til påvisningoksidativtDNA-skade. I den tidlige posttransplantasjonsfasen (opptil 12 timer), øker urinutskillelseshastigheten av tymidinglykol og når maksimalt nivå innen de første 48 timene.⁴⁴Foreløpige studier antydetoksidativtmetabolitt av kreatinin (5-hydroksykreatinin; også kjent som skaper) som en indikator påoksidativtunderstrekeetternyretransplantasjon. Serumcreator korrelerer nøye med serumkreatininkonsentrasjon og alvorlighetsgraden avoksidativt understreke.⁴⁵

Nitrogenoksid

Nitrogenoksid (NO) og karbonmonoksid er to viktige endogene signaltransduksjonsgasser, som produseres av ulike celletyper inkludert endotelceller og immunceller. Karbonmonoksid genereres av hem oksygenase (HO)-1 og HO-2 isotyper, hvorav HO-1 er induserbar, mens HO-2 er konstitutivt uttrykt. Inflammatoriske cytokiner ogoksidativtunderstrekeutløse HO-1-uttrykk for å produsere karbonmonoksid og biliverdin, et kraftig antioksidantmolekyl. Nitrogenoksid produseres fra L-arginin av 3 forskjellige NO-syntaser (NOS), som inkluderer endoteliale, nevronale og induserbare NOS-isotyper, hvorav de to førstnevnte er konstitutivt uttrykt, mens induserbar NOS-ekspresjon induseres av inflammatoriske cytokiner. Når det er indusert, genererer det induserbare NOS enorme mengder NO som raskt reagerer med reaktive oksygenarter, samtidig dannet av leukocytter som produserer peroksynitritt, som er et svært cytotoksisk reaktivt nitrogenmolekyl. Ekspresjon av disse enzymene ble undersøkt ved akutt nyre-allograftavstøtning. Økt nivå av NO, som et resultat av induserbar NOS-aktivitet, samt induksjon av HO inyreallograft, har vist seg ved akutt avstøtning. Overdreven uregulert produksjon av NO kan forårsake cytotoksisitet gjennom forskjellige veier.⁴⁶Nitrogenoksid forbedrer nyreblodstrømmen via vasodilatasjon. Senere i reperfusjonsfasen forårsaker akkumulering av nitrogenholdige frie radikaler vevsskade og svekker nyreblodstrømmen.⁴⁷

Oksiderendeunderstrekespiller en viktig rolle ved akutt nyre-allotransplantatavstøtning, og i en studie ble NO-nivåmålinger 30 minutter etter graft-reperfusjon og på dag 1, 5 og 10 etter transplantasjon brukt for å forutsi akuttnyreallograft avvisning. Det var minst 30 prosent økning i NO-nivået under episoder med akutt allograftavstøting.⁴⁸

I observasjonsstudier som målte frie radikaler i serum og NO hos levende og dødelige transplanterte, ble mengden av disse markørene betydelig økt etter reperfusjon. Økning av NO i det perifere blodet til transplanterte oppstod 4,8 ± 1,2 timer etter reperfusjon og viste fri radikal-mediert reperfusjonsskade inyretransplantasjon.⁴⁹

behandling av nyresvikt:cistanche ognyre transplantasjon

Inflammatoriske biomarkører

Betennelse er et annet fenomen som vanligvis oppstår etter transplantasjon og kan være årsak eller konsekvens avoksidativtb. Derfor kan inflammatoriske markører brukes som surrogater for å oppdageoksidativtunderstreke. Serumkonsentrasjoner av høysensitiv CRP, TNF- og 8-er prostaglandin F2 (inflammatorisk markør) ble målt hos 15 pasienter med kronisknyrefeil, 15 transplanterte og 15 friske kontroller. Kontrollgruppen hadde signifikant lavere nivåer enn de andre gruppene.3 Interessant nok var markører for tubulær skade, betennelse ogoksidativt understrekevar høyere blant mottakere av nyrer fra givere etter hjertedød enn mottakere av levende donornyrermed minimal iskemi.⁵⁰

43 post-transplantasjonspasienter ble sammenlignet med 50 friske individer på grunn av inflammatoriske markører inkludert CRP, IL-6, TNF- og graviditetsassosiert plasmaprotein-A, før og etter transplantasjon. Nivåer av inflammatoriske ogoksidativtunderstrekeMarkørene var høyere hos de transplanterte pasientene enn i kontrollgruppen, men de ble sakte bedre etterpånyre transplantasjon.⁵¹Markert frigjøring av IL-6 og en beskjeden frigjøring av IL-8 i løpet av de første 30 minuttene av graft-reperfusjon hos levende donorernyretransplantasjonble identifisert av en annen gruppe etterforskere.⁵²En studie viste imidlertid at inflammatoriske markører (IL-6, TNF, IL-1b og CRP) var på sine maksimale nivåer 4 timer etter transplantasjon, men deretter falt til eller til og med under preoperative nivåer på 4. dag etter transplantasjon.⁵³

Betennelse kan forverre CAN og serumnivåer av CRP, IL-6, IL-10, TNF- og dens løselige reseptor, soluble-IL-2R og IL-4 er markant forhøyet i CAN.⁵⁴Toppnivået av disse markørene i den umiddelbare postoperative perioden påvirker den langsiktige graften og pasientens overlevelse,⁵⁵og det er en signifikant sammenheng mellom nivåene av disse markørene og de transplantertenyrefunksjon.21

Endogene antioksidantmolekyler

Oksiderendeunderstrekeutløser oppregulering av ulike antioksidantenzymer og rensende molekyler som superoksiddismutase, katalase, glutation og glutationperoksidase. Derfor kan forhøyningen av disse molekylene brukes som et surrogat for vurderingoksidativtunderstrekeved reperfusjonsskade. Katalaseaktivitet korrelerer med alvorlighetsgraden avoksidativt understreke. Noen få minutter etter total vevsreperfusjon øker katalaseaktiviteten.42 Forhøyede nivåer av reaktive oksygenarter innen 48 timer etter transplantasjon resulterte i høye nivåer av glutationreduktase og en markant reduksjon i plasma- og erytrocyttglutathionperoksidase.⁵⁶Måling av glutationperoksidase og kobber-sink SOD i plasma og erytrocytter hos pasienter før og etter transplantasjon har vist økt nivå av disse produsentene hos CKD-pasienter, med beskjeden forbedring i den tidlige post-transplantasjonsfasen. Det er et høyt nivå avoksidativtunderstrekei kronisk avvisning som tyder på detoksidativtunderstrekekan spille en viktig rolle i patogenesen av biopsi-påvist kronisk avvisning.38

I dyretransplantasjonsmodeller er superoksiddismutase og glutationreduktase utarmet i den kalde iskemiske fasen på grunn av deres reduserte biosyntese og overdreven frie radikalgenerering.^57,58Følgendenyretransplantasjon, øker plasmaglutationperoksidaseaktiviteten, og etter omtrent 3 måneder nærmer den seg normale nivåer. En omvendt korrelasjon mellom kreatininnivå og plasmaglutationperoksidaseaktivitet er observert hos pasienter etternyre transplantasjon. Overvåking av plasmaglutationperoksidaseaktivitet kan være en nyttig tilleggsmarkør for graftfunksjonen.^59,60

Mangan SOD-aktivitet har vist seg å avta hos både mennesker og rotter med kronisk allograftavstøtning. Reduksjonen av mangan SOD skjedde raskt ved nyreiskemi-reperfusjon, noe som tyder på at tap av mangan SOD-aktivitet fører til ytterligere nyreskade.⁶¹

De frie radikal-medierte skadene reduseres av metallothionein, et cysteinrikt lavmolekylært protein som binder redoksaktive metaller som sink, kobber, selen og fremmedfiendtlige stoffer som kadmium, kvikksølv, sølv, arsen og tungmetaller. , og den fjerner reaktive oksygenarter. Metallothionein-nivå, som en biomarkør for antioksidantaktivitet, ble evaluert i plasma til 11 pasienter før og 48 timer, 1 uke og 2 uker etternyre transplantasjon. Plasmakonsentrasjonen av metallothionein var lavere hos transplanterte pasienter etter 48 timer og ble delvis restituert 1 og 2 uker senere.⁶²

Xanthine oxidoreductase og dens aktive former, xanthine dehydrogenase og xanthine oxidase, genererer antioksidanter, som urinsyre, og produserer samtidig frie radikaler. Det er en assosiasjon mellom graftfunksjon og xantin-metaboliserende enzymer. Det ser ut til at disse parametrene er lavere hos pasienter med tidlig graftfunksjon enn de med forsinket graftfunksjon.⁶³

KLIKK HER FOR DEL Ⅱ