Bivirkningene av tenofovirdisoproksilfumaratbasert terapi på nyrefunksjonen

for mer informasjon:ali.ma@wecistanche.com

Prognostisk modell for nefrotoksisitet blant HIV-positive zambiske voksne som får tenofovirdisoproksilfumaratbasert antiretroviral behandling

Freeman W.Chabalao; Edward D.Siew; & et al.

Abstrakt

Personer som lever med HIV(PLWH) som mottartenofovirdisoproksilfumarat(TDF)-basert antiretroviral terapi (ART) risikerer å lide av TDF (tenofovirdisoproksilfumarat)-assosiert nefrotoksisitet (TDFAN). TDFAN kan resultere i kort- og langsiktig sykelighet, inkludert permanent tap avnyrefunksjon, Kronisk nyre sykdom(CKD), ognyresykdom i sluttstadiet(ESKD) som krever dialyse. Foreløpig er det ingen modell for å forutsi denne risikoen eller skjelne hvilke pasienter som skal starte TDF (tenofovirdisoproksilfumarat)-basert terapi. Følgelig lider noen pasienter av TDFAN i løpet av de første månedene etter behandlingsstart før de bytter til et annet passende antiretroviralt middel eller en lavere dose av TDF (tenofovirdisoproksilfumarat). I en prospektiv observasjonskohortstudie av voksen zambisk PLWH modellerte vi risikoen for TDFAN før vi startet terapi for å identifisere individer med høy risiko for å oppleve AKI (akutt nyreskade) etter å ha startet TDF (tenofovirdisoproksilfumarat)-basert terapi. Vi registrerte 205 HIV-positive, ART-naive voksne som startet TDF (tenofovirdisoproksilfumarat)-basert terapi fulgt i en median på 3,4 måneder for TDFAN ved Adult Infectious Disease Research Center (AlDC) i Lusaka, Zambia. Vi definerte TDFAN som å møte noen av disseakutt nyresykdom(AKD)kriterier:1)En episode med estimert glomerulær filtrasjonshastighet (eGFR)<60ml min/1.73m²="" within="" 3="" months,2）="" reduced="" egfr="" by=""> 35% within 3 months or 3) increased serum creatinine by>50 prosent innen 3 måneder. Totalt 45 deltakere (22 prosent) utviklet segakutt nyresykdom(AKD) etter TDF (tenofovirdisoproksilfumarat)-basert terapi. Utviklingen av AKD (akutt nyresykdom)innen de første 3 månedene etter oppstart av TDF (tenofovirdisoproksilfumarat)-basert terapi var assosiert med en økning i baseline serumkreatinin, alder, baseline eGFR og kvinnelig kjønn. Vi konkluderte med at baseline-karakteristikker og biomarkører for nyrefunksjon ved baseline predikerte risikoen for AKD (akutt nyresykdom) innen de første 3-månedene av TDF (tenofovirdisoproksilfumarat)-basert terapi.

tenofovirdisoproksilfumarat(TDF)-basert terapi forårsaker nyresykdom

Klikk til Cistanche stamme for nyresykdom

Introduksjon

Infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV) er fortsatt et stort globalt folkehelseproblem, med 38 millioner mennesker som lever med HIV og nesten 700000 AIDS-relaterte dødsfall registrert i 2019[1]. Denne byrden er størst i Afrika sør for Sahara, der mer enn to tredjedeler (70 prosent) av personer som lever med HIV (PLWH) for tiden bor og mer enn halvparten (52 prosent) av alle HIV-relaterte dødsfall finner sted [1] . Zambia, et lav-til-middelinntektsland (LMIC) med en befolkning på 18,4 millioner er ansvarlig for omtrent 21 prosent av Afrikas HIV-sykdomsbyrde og nesten 5 prosent av AIDS-relaterte dødsfall på kontinentet [1]. Mens den utbredte tilgjengeligheten av antiretroviral kombinasjonsterapi (ART) dramatisk har svekket virkningen av HIV-sykdom [2], er ART ikke uten potensielle kort- og langsiktige bivirkninger [2-4].

En vanlig førstelinjes antiretroviral (ARV) medisintenofovirdisoproksilfumarat(TDF) forårsaker nefrotoksisitet som kan skade proksimale tubuli og manifestere seg somakutt nyreskade(AKI)[5-9]. Sistnevnte er assosiert med økt risiko for død og sykelighet [10-13], inkludertKronisk nyre sykdom(CKD),nyresykdommer i sluttstadiete(ESKD) og andre indirekte komplikasjoner, inkludert kardiovaskulære sykdommer (CVD)[14-17].

Forekomsten av AKI (akutt nyreskade)i HIV varierer mellom 5 prosent og 22 prosent , avhengig av studiestedet og metoden for utfall som er valgt [18-20]. Til tross for noen studier som hevder at AKI (akutt nyreskade)i HIV er assosiert med mange faktorer [21-23], andre hevder at TDF (tenofovirdisoproksilfumarat)er hovedgjerningsmannen [13,24, 25]. Overveiende TDF (tenofovirdisoproksilfumarat)-assosiert nefrotoksisitet oppstår i løpet av de første tre til seks månedene etter behandlingsstart [26-28]. Dessverre behandles pasienter i Zambia empirisk uten å estimere risikoen for TDF (tenofovirdisoproksilfumarat)-assosiert nefrotoksisitet fordi det så vidt vi vet ikke er noen enhetlig aksepterte risikomodeller tilgjengelig for å forutsi hvilke pasienter som har økt risiko for uønskedenyreresultater før oppstart av ART. Følgelig opplever ART-behandlede voksne TDF (tenofovirdisoproksilfumarat)-assosiert nefrotoksisitet er enten byttet til abakavir (ABC)-basert regime eller satt på en lavere dose av TDF (tenofovirdisoproksilfumarat). Men selv etter disse ARTregimen-modifikasjonene, hevder noen studier at etter en episode av AKI (akutt nyreskade)pasientene har fortsatt høy risiko for komplikasjoner [12,29]. Derfor ble denne studien designet for å utlede og internt validere en prediktiv modell for TDF (tenofovirdisoproksilfumarat)-assosiert nefrotoksisitet før oppstart av behandling for å hjelpe leger effektivt å diskriminere pasienter for å behandle med TDF (tenofovirdisoproksilfumarat)fra de for hvem det bør unngås for å forhindre iatrogen nefrotoksisitet.

Hvordan tenofovirdisoproksilfumarat(TDF)-basert terapi påvirker nyrefunksjonen

Metoder Studiedesign

Dette var en prospektiv observasjonskohortstudie av 205 deltakere systematisk tilfeldig utvalgt for å inkludere annenhver ART-naive voksen som klinikeren startet på TDF (tenofovirdisoproksilfumarat)-basert terapi for å delta i studien. Studien ble gjort innenfor rammen av standard klinisk praksis, hvor kun kandidater som klinikerne initierte på TDF (tenofovirdisoproksilfumarat)-basert terapi ble invitert til å delta i studien. Etterforskerne hadde ingen kontroll over hvem klinikerne startet med terapi; de initierte deltakere basert på de zambiske nasjonale ART-behandlingsretningslinjene [30] og deres eksperts kliniske skjønn av risikoen for TDF-assosiert nefrotoksisitet.

Vi observerte deltakerne prospektivt i omtrent tre måneder for å projisere risikoen for TDF (tenofovirdisoproksilfumarat)-assosiert nefrotoksisitet i de første 3 månedene av behandlingen [26-28].Nyrefunksjonble vurdert i henhold til zambiske nasjonale retningslinjer for HIV-behandling [30] på dagen for begynnelsen av TDF (tenofovirdisoproksilfumarat)-basert terapi (baseline) og etter 3 måneders terapi. Den primære utfallsvariabelen var tilstedeværelsen av TDF-assosiert nefrotoksisitet på den besøksdatoen som var nærmest tre måneder med TDF (tenofovirdisoproksilfumarat)-basert terapistart. Omtrent 15 prosent av deltakerne meldte seg imidlertid ikke fornyrefunksjonvurderinger på nøyaktig tre måneder fra baseline; vi aksepterte derfornyrefunksjonvurderingsresultater oppnådd ± 1 måned fra 3-måneder som fører til ingen manglende data om utfall. Vi anså deltakere som tapt for oppfølging hvis vi ikke klarte å nå dem gjennom kontaktene de oppga eller hvis ingen påfølgendenyrefunksjonresultatene for utfallsbesøket var sporbare i Laboratory Information System (LIS) annet enn informasjonen vi samlet inn på registreringsdagen.

Utfallsvariabelen (TDF (tenofovirdisoproksilfumarat)-assosiert nefrotoksisitet) ble definert som tilstedeværelsen avakutt nyresykdom(AKD)[31] ved 3-månedsbesøket; deltaker som har enten: 1) En episode av eGFR<60ml min/1.73m²within="" 3="" months,2）reduction="" in="" egfr="" by="" greater="" than="" 35%="" within="" 3="" months,="" or="" 3)="" increase="" in="" serum="" creatinine="" by="" more="" than="" 50%="" within="" 3="" months="">

Studiested og datakilder

Tillatelse til å gjennomføre studien ble gitt av ledelsen ved University Teaching Hospital, Lusaka. Sykehuset er Zambias største ART behandlings- og henvisningssenter. Dataene ble samlet inn fra deltakere som besøkte Senteret for infeksjonssykdommer for voksne, det nasjonale HIV-henvisningssenteret for omsorg og oppfølging av PLWH lokalisert i sykehusets lokaler. Forskningssykepleieren identifiserte deltakere som klinikere initierte på en TDF (tenofovirdisoproksilfumarat)-basert diett og inviterte dem til å delta i studien. Deltakerne fikk informasjonsark, eventuelle spørsmål knyttet til studien ble besvart, og de som frivillig aksepterte å delta signerte et informert samtykkeskjema. Studiesykepleieren intervjuet deltakere og samlet inn demografi og helsehistorie ved hjelp av REDCap; videre validerte og innhentet hun tilleggsinformasjon (annen behandling og komorbiditeter) fra pasientens papirfiler, og SmartCare, et elektronisk helsejournalsystem (EPJ). SmartCare er et nasjonalt HIVEHR-system distribuert av det zambiske helsedepartementet i samarbeid med USA Centers for Disease Control and Prevention (CDC).

Deltakerrekruttering og valgbarhet

University of Zambia Biomedical Research Committee (UNZABREC) ga etisk godkjenning og National Health Research Authority (NHRA) tillot studien. Deltakerne ble rekruttert og fulgt opp fra 24. desember 2018 til 16. januar 2020. Klinikere initierte deltakere på terapi i henhold til de zambiske nasjonale ART-retningslinjene [30] som anbefaler å starte TDF (tenofovirdisoproksilfumarat)-basert behandling hos pasienter med en intakt/bevartnyrefunksjon(estimert glomerulær filtrasjonshastighet (eGFR) Større enn eller lik 60 ml/min/1,73 m~estimert ved bruk av CKD (Kronisk nyre sykdom)-EPI-formel og ingen kjent historie omnyresykdom). I deres vurdering for en intakt/bevartnyrefunksjonog minimal risiko for TDF (tenofovirdisoproksilfumarat)-assosiert nefrotoksisitet, noen klinikere sjekket for en historie med kardiovaskulære sykdommer (CVD), men dette var ikke standard praksis og ble ikke utført rutinemessig. CVDs ble definert som alle sykdommer i hjertet og blodårene og inkluderte medfødte hjertesykdommer, revmatiske hjertesykdommer, koronar hjertesykdommer og cerebrale vaskulære sykdommer. Vi ekskluderte kandidater tidligere på andre ART-regimer, og sårbare kandidater som ikke effektivt kunne avslå deltakelse hvis ikke villig, og fanger.

Totalt 452 kvalifiserte kandidater ble identifisert, men omtrent halvparten ble ikke valgt på grunn av systematisk tilfeldig utvalg av den andre kandidaten; ytterligere 18 utvalgte kandidater ble ekskludert fordi de hadde en historie med å være på ART andre steder. Tre kandidater ble ekskludert fordi de var fanger, noe som etterlot totalt 205 polikliniske voksne menn og kvinner (Større enn eller lik 18 år) for observasjon (S1 Fig). Av de 205 påmeldte deltakerne ble to deltakere ekskludert fra oppfølging, men ble inkludert i analysen fordi de nektet å gi blod- og urinprøver for laboratorieanalyse ved baseline og påfølgende besøk, men ga demografisk informasjon. Derfor ble 205 deltakere inkludert i analysen fordi vi imputertenyreresultater for de to.

Studiesykepleieren henvendte seg til deltakerne umiddelbart etter å ha blitt foreskrevet TDF (tenofovirdisoproksilfumarat)-basert terapi av klinikeren og intervjuet dem for å fastslå noen historie med komorbiditeter, som diabetes mellitus, kronisk diaré, hepatitt B, hepatitt Cor tuberculosis, samtidig bruk av tradisjonell medisin, bruk av ikke-steroide autoinflammatoriske legemidler og livsstilsvalg, som røyking og alkoholbruk. Ingen av deltakerne selv rapporterte eller hadde dokumentert historie med de ovennevnte komorbiditetene.

Bioprøvetiltak

Vi tok blod- og urinprøver på TDF-dagen (tenofovirdisoproksilfumarat)-basert terapistart (registrering og baseline), og ved tre måneder med TDF (tenofovirdisoproksilfumarat)-basert terapi. Omtrent 4 ml blodprøver ble samlet i en EDTA-vakutainer, kaliumoksalat, litiumheparinisert vacutainer og vanlig vacutainer. Vi målte variabler knyttet tilnyrefunksjoni både blod- og urinprøver samlet ved baseline som prediktor og måltnyreutfall fra 3-månedsprøvene. Noen av laboratorietestene som ble utført relevant for denne studien inkluderte virusmengde, CD4 pluss-tall, serum/urin kreatinin, serumnatrium, serumkalium, serum/urinfosfat, serumkolesterol, serumhemoglobin, blodurea nitrogen, serumglukose og urinprotein . Viral undertrykkelse ble definert som viralbelastning<50copies l)="" and="" viremia="" was="" defined="" as="" viralload="">1000 eksemplarer/ml. Bechman Coulter AU480 kjemianalysator ble brukt til å analysere alle kliniske kjemiprøver (Bechman Coulter, Midrand, Sør-Afrika). CD4 pluss celletall ble målt ved hjelp av Becton Dickinson(BD)FACS Calibur (BD Biosciences, Erembodegem, Belgia) og virusmengde ved bruk av COBASR Ampliprep/COBAS③ Taqman 48 HIV-1 Tests versjon 2 (Roche Diagnostics Corporation, Indiana, USA) og Hologic Panther (Hologic, Massachusetts, USA). Til slutt ble hemoglobin analysert ved å bruke Sysmex XT 4000i hematologianalysator (Sysmex Corporation, Dubai, UAE).

Prøvestørrelsesbegrunnelse

Prøvestørrelsen ble estimert ved å bruke koeffisienter hentet fra analyse av ernæringsstøtte for afrikanske voksne som starter antiretroviral terapi (NUSTAR)-nest studie [34]. Et tilfeldig pilotutvalg av 50 voksne menn og kvinner behandlet med TDF (tenofovirdisoproksilfumarat)-basert terapi fra baseline til 3-måneder ble analysert for å estimere fareforholdet til TDF (tenofovirdisoproksilfumarat)-assosiert nefrotoksisitet. Vi studerte 1 kvinne per mannlig forsøksperson påløpt i 12 måneder med en ekstra oppfølging på 3 måneder etter opptjening. Median overlevelsestid blant kvinner var 2,69 måneder. Hvis det sanne fareforholdet mellom kvinner i forhold til menn var 1,68, måtte vi studere 75 menn og 75 kvinner som startet TDF (tenofovirdisoproksilfumarat)-basert terapi for å kunne avvise nullhypotesen om at TDF (tenofovirdisoproksilfumarat)-assosierte nefrotoksisitetsoverlevelseskurver for menn og kvinner var like med 80 prosent kraft og type I feilsannsynlighet på 0,05. Forutsatt et tap til oppfølging på 10 prosent, måtte vi registrere 185 deltakere.

Databehandling og analyse

Studiedata ble samlet inn og administrert ved hjelp av REDCap elektroniske datafangstverktøy (https:projectredcap.org/) og eksportert til Stata 15 (StataCorp LCC., College Station, Texas, USA) for analyse [34,35]. Kategoriske variabler ble oppsummert ved bruk av proporsjoner. Forskjellen i proporsjoner av binære variabler ble beregnet ved å bruke Pearsons kjikvadrattest eller Fischers eksakte test. Normaliteten av distribusjon ble testet ved bruk av Shapiro-Wilk-testen. Median- og interkvartilområder oppsummerte kontinuerlige variabler. Forskjellen mellom de to medianene ble testet av Wilcoxons Mann-Whitney rangsumtest og Students t-test for faktiske gjennomsnittlige forskjeller. Grunnlinjekovariatene som ble ansett som viktige prediktorer for AKD (akutt nyresykdom)inkluderer: pasientens alder, kjønn, BMI, urinalbumin-til-kreatinin-forhold, CD4 pluss antall, gjennomsnittlig arterielt trykk (MAP), virusmengde, serumkreatinin og eGFR. Datareduksjon var ved fagkunnskap fra litteratursøket, og hierarkisk variabelclustering (S2 Fig) for å eliminere kollinearitet og inkonsistente variabler. Hierarkisk variabel klynging eliminerte ordinal eGFR kategorisert(KDIGO); og ordinær proteinuri; mens Spearman-indeksen (S3 Fig) valgte alder, kjønn, BMI, baseline eGFR, baseline serumkreatinin, gjennomsnittlig arterielt trykk, CD4 pluss antall, log-transformert virusmengde og log-transformert urin albumin-til-kreatinin-forhold til den endelige modellen . Cox-regresjonsmodellen bestemte assosiasjonen mellom grunnlinjeprediktorene og TDF (tenofovirdisoproksilfumarat)-assosiert nefrotoksisitet ved 3-måneder. Antagelsen om proporsjonal fare ble testet ved bruk av log-log-plott og ubegrensede Kaplan-Meier-plott (S4 og S5-figurer), og multikollinearitet ble testet ved bruk av varians-kovariansmatriseestimatorer (S1-tabell). Harrells konkordans og Somers'D bestemte modelldiskriminering. Vi brukte intern modellvalidering av Efrons bootstrap og korrigerte Harrells konkordans, og Somers'D for kalibreringsfeil (heuristisk krympingsfeilestimator) [36,37]. Vi brukte den multiplikative faremodellen med varierende koeffisient for å bestemme hendelse/dynamisk område under kurven (AUC) for nøyaktigheten av (lineær prediksjon) av modellskåren |38,39]. Vi sjekket for uteliggere ved å bruke DFBETA-testen (S6 Fig) og plottet partielle effektplott (S7-S9 Figs).

Vi tildelte studienummer til påmeldte deltakere. Vi brukte også deltakernes laboratorienummer for å få tilgang til informasjon fra laboratorieinformasjonssystem (LIS)-modellen Build981 (Disa*Lab, Cape Town, Sør-Afrika). Denne prosessen reduserte manglende data til 7 prosent. Videre justerte vi oppfølgingsdatoene med deres planlagte gjennomgangsdatoer for å redusere manglende data. Vi imputerte de manglende verdiene ved å bruke flere imputasjoner av Chained Monte Carlo Equations (MICE).

nyresvikt: bivirkningene av tenofovirdisoproksilfumarat(TDF)-basert terapi

Resultater

Sammenligning av baseline kliniske og laboratorieegenskaper for deltakere med og uten nefrotoksisitet etter 3 måneder med TDF (tenofovirdisoproksilfumarat)-basert terapi

Av totalt 205 deltakere utviklet 45 (22 prosent ,95 prosent konfidensintervall CI 17,28 prosent ) TDF (tenofovirdisoproksilfumarat)-assosiert nefrotoksisitet i 838 personmåneder, tilsvarende en TDF (tenofovirdisoproksilfumarat)-assosiert nefrotoksisitetsfrekvens på 263 tilfeller per 1000 person-måneder. Det første tilfellet av TDF (tenofovirdisoproksilfumarat)-assosiert nefrotoksisitet ble observert 16 dager etter TDF (tenofovirdisoproksilfumarat)innvielse. Det var ingen forskjeller i proporsjoner etter kjønn, sigarettrøyking, alkoholbruk, urteinntak, viral undertrykkelse, viremi, baseline eGFR (estimert eGFR)<60 ml/min/1.73m="">), granulated eGFR>60(S1-tabell), eller baseline serumkreatinin Større enn eller lik 120 μmol/L mellom de som gjorde og ikke utviklet nefrotoksisitet"Tabell1". Videre var det ingen statistisk signifikante forskjeller i median laboratorieverdier for alder, kjønnsstratifisert BMI, gjennomsnittlig arterielt trykk (MAP), varighet av oppfølging, virusmengde, CD4 pluss antall, serumkreatinin, fastende blodsukker (FBG), eGFR, serumkolesterol, urinkreatinin, urinalbumin-til-kreatinin-forhold, og urinfosfat-til-kreatinin-forholdet mellom deltakere som gjorde og ikke utviklet nefrotoksisitet"Tabell 1".

Tabell 1. Sammenligning av baseline kliniske og laboratoriekarakteristikker stratifisert etter TDF-assosiert nefrotoksisitet.

Endring i kliniske og laboratorieegenskaper etter tre måneder med TDF (tenofovirdisoproksilfumarat)-basert terapi

Etter 3 måneder med TDF (tenofovirdisoproksilfumarat)-basert terapi var det en statistisk signifikant reduksjon inyrefunksjoncompared to baseline evidenced by an increase in serum creatinine by a mean of 29 μmol/L（95%CI 11,47), and a mean reduction in eGFR of 15 mL/min/1.73m² (95%CI 9,20). There was an increase in the proportion of participants with serum creatinine>120 μmol/L fra 8 (4 prosent) til 16 (8 prosent) ved henholdsvis baseline og 3-måneder. Det var en økning i CD4 pluss antall med 86 celler/mm² (95 prosent KI 40 132). Imidlertid var det ingen signifikant endring i elektrolytter, kolesterol, blod urea nitrogen (BUN), FBG eller urinmålinger (kreatinin, fosfat og albumin-til-kreatinin-forhold). Informasjon om endring i virusmengde ved 3-måned var ikke tilgjengelig, da standard praksis anbefaler vurdering av viral belastning etter hver sjette måned med terapi"Tabell 2".

Hver 10 μmol/L forskjell i baseline serumkreatinin resulterte i en 7 prosent (95 prosent KI 3,12 prosent) økning i den relative risikoen for TDF (tenofovirdisoproksilfumarat)-assosiert nefrotoksisitet. Hver 10 ml/min/1,73 m forskjell i baseline eGFR var assosiert med en 11 prosent (95 prosent KI 4,20 prosent) økning i den relative risikoen for TDF (tenofovirdisoproksilfumarat)-assosiert nefrotoksisitet. Å være kvinne var assosiert med 2,61 (95 prosent KI 1,30,5,24) ganger økt relativ risiko for å utvikle TDF (tenofovirdisoproksilfumarat)-assosiert sammenlignet med å være mann"Tabell 3".

Tabell 2: Cox-regresjonsmodell for å forutsi nefrotoksisitet ved tre måneder med TDF (tenofovirdisoproksilfumarat)-basert terapi

Modelldiagnostikk og ytelse

Logg-logg-plottet viste ingen brudd på antagelsen om proporsjonal fare (S3 og S4 fig.). Schoenfeld-restene viste ingen tegn på avvik fra antakelsen om proporsjonale farer p=0.43. Modelltilpasningen og diskrimineringen av Harrells Concordance var 0.67, med Somers'D på 0.34; modellens heuristiske krympingsestimator ga en optimisme på -0.04 etter 400 bootstrap interne valideringer. Arealet under den tidsavhengige mottakeroperatørkurven (ROC) for den lineære prediksjonen av modellen ved tre måneders TDF (tenofovirdisoproksilfumarat)-basert terapi var 0.65 (95 prosent KI 0.58,0.68), med median sensitivitet på 0.69 (IQR{{1{{ 12}}}}.43,0.90), spesifisitet på0.52 (IQR {{20}}.27,{{24} }.77), median positiv prediktiv verdi (PPV) på 0.59(IQR0.55,0.62) og median negativ prediktiv verdi (NPV) på 0.60 (IQR 0.{{29} }.69).

Tabell 3: Cox-regresjonsmodell for et hazard ratio av TDF (tenofovirdisoproksilfumarat)-assosiert nefrotoksisitet.

Diskusjon

I denne studien utledet vi en prognostisk modell for TDF (tenofovirdisoproksilfumarat)-assosiert nefrotoksisitet definert avAkutte nyresykdommerog lidelseskriterier [33,34] ved 3-måneder med TDF (tenofovirdisoproksilfumarat)-basert terapi blant ART-naive voksne som lever med HIV og går på det største HIV-henvisningssykehuset i Zambia. Foreløpig anbefales klinikere å bytte fra TDF (tenofovirdisoproksilfumarat)-basert på abakavir-baserte ART-regimer hos pasienter som utvikler nefrotoksisitet 40]. Imidlertid demonstrerte vi det ved å forutsi TDF (tenofovirdisoproksilfumarat)-assosiert nefrotoksisitet gjennom en godt utledet og validert prediktiv modell kan hjelpe klinikere med å estimere og diskriminere pasienter med risiko for å utvikle komplikasjonen før behandlingsstart.

Kliniske retningslinjer i Zambia anbefaler å velge pasienter med eGFR større enn 60 ml/min/1,73 m' og serumkreatinin<120 umol/l="" to="" initiate=""> (tenofovirdisoproksilfumarat)-basert terapi[30]. Imidlertid viste denne studien at selv om pasienter starter terapi i henhold til denne anbefalingen ender omtrent 22 prosent av dem opp med iatrogeneakutt nyresykdom in the first three months. A comparison of baseline clinical and laboratory characteristics of the patients that suffered nephrotoxicity and those that showed no statistically significant difference suggests that these patients are indistinguishable at baseline when routine clinical and laboratory assessments are used. For instance, using the recommended（eGFR>60 ml/min/1,73 m² og serumkreatinin<120 μmol/l）,="" only="" six="" participants="" （3%）could="" be="" considered="" to="" have="" started=""> (tenofovirdisoproksilfumarat) therapy with high risk for TDF-associated nephrotoxicity. Even limiting to those with baseline eGFR>60, var det fortsatt et betydelig antall som utvikler bevis fornyredysfunksjonetter oppstart av terapi. Videre av de seks deltakerne som initierte TDF (tenofovirdisoproksilfumarat)med høy risiko i henhold til de kliniske retningslinjene, var det kun to som utviklet nefrotoksisitet ved 3 måneder, noe som innebar kun 33 prosent følsomhet for nefrotoksisitet. Disse funnene viste at anbefalingen var et sløvt verktøy som trengte foredling for effektivt å diskriminere pasienter med risiko for TDF (tenofovirdisoproksilfumarat)-assosiert nefrotoksisitet før behandlingsstart; Imidlertid er det nødvendig med en formell studie med tilstrekkelig kraft for å sammenligne gjeldende anbefaling med vår prediktive modell for å bevise denne hypotesen.

Vi fulgte pasienter med bevartnyrefunksjonog ingen kjent historie med diabetes eller underliggende komorbiditeter som startet TDF (tenofovirdisoproksilfumarat)-basert ART fra desember 2018 til november 2019 i omtrent tre måneder fra dagen de startet behandlingen. I samsvar med andre studier[41,42], fant vi en kvinnelig overvekt i vår studie sannsynligvis fordi kvinner har en tendens til å være mer villige til å delta i studier enn menn. Sammenlignet med baseline, var det en økning på 29 umol/L i serumkreatininkonsentrasjonen observert 3-måneder etter behandlingsstart, i samsvar med funn som TDF (tenofovirdisoproksilfumarat)behandling fører til nefrotoksisitet og redusert nyrefunksjon i de første tre til seks månedene [27,43]. I tillegg, sammenlignet med baseline, var det en 15 ml/min/1,73 m reduksjon i eGFR observert ved 3-måneder med behandling, i samsvar med funn fra Japan som tyder på en rask nedgang i eGFR med TDF (tenofovirdisoproksilfumarat)eksponering [26]. Det var også en økning i antallet CD4 pluss med 86 celler/L observert etter tre måneder med TDF (tenofovirdisoproksilfumarat)terapi, i samsvar med CD4 pluss immuncelleforbedringen som ofte sees i TDF (tenofovirdisoproksilfumarat)-basert terapi [44,45].

Det vitenskapelige grunnlaget for å bygge en prediktiv modell for TDF (tenofovirdisoproksilfumarat)-assosiert nefrotoksisitet tyder på at dagens standard biomarkør for å påvise nefrotoksisitet eller nyrelidelser (serumkreatinin og eGFR) ikke var gode nok fordi de ser ut til å avbøye seg sent, ofte etter at nyreskaden har funnet sted; derfor forutsi forestående TDF (tenofovirdisoproksilfumarat)-assosiert nefrotoksisitet og skade kan gi en forebyggingsstrategi [28,30,46]. Med 22 prosent av deltakerne som utvikler TDF (tenofovirdisoproksilfumarat)-assosiert nefrotoksisitet, forekomsten stemte overens med en japansk studie [26], men var høyere og ikke i samsvar med noen afrikanske studier [47-49], sannsynligvis på grunn av de forskjellige kriteriene som ble brukt for å definere nefrotoksisitet og forskjellige sensurtidspunkter. Den høyere forekomsten i studien vår kan også tilskrives det faktum at vi sensurerte utfallet ved omtrent tre måneder etter oppstart av behandlingen, en periode som er rapportert å være selve symbolet for TDF (tenofovirdisoproksilfumarat)-assosiert nefrotoksisitet [28,29]. Imidlertid kan forskjellen i rase av studiepopulasjoner med at vi er helt afrikanere som kan være genetisk disponert for HIV-assosiert nefropati (HIVAN) og nyresykdommer ytterligere forklare den inkonsistente forekomsten som er rapportert [20,23, 50-52] .

Faktorene som betydelig økte risikoen for å utvikle TDF (tenofovirdisoproksilfumarat)-assosiert nefrotoksisitet i hele modellen var en økning i baseline serumkreatinin; en reduksjon i baseline eGFR og kvinnelig kjønn. Disse funnene tyder på en assosiasjon mellom baseline-karakteristikkene og baseline-nyrebiomarkørene til deltakeren og utviklende TDF (tenofovirdisoproksilfumarat)-assosiert nefrotoksisitet etter tre måneder med TDF (tenofovirdisoproksilfumarat)-basert terapi. Hazard ratio (relativ risiko) for TDF (tenofovirdisoproksilfumarat)-assosiert nefrotoksisitet for hver 10 umol/l forskjell i baseline serumkreatinin økte med 7 prosent; siden den relative risikoen er sannsynligheten for at en hendelse inntreffer versus sannsynligheten for ingen hendelse, var sannsynligheten for nefrotoksisitet for hver 10 μmol/L forskjell i baseline serumkreatinin 52 prosent (95 prosent KI 51,53 prosent). Det kan hevdes at serumkreatinin var en del av CKD (Kronisk nyre sykdom)-EPI-formel for å utlede eGFR og derfor relatert til nyrefunksjon, men siden deltakerne ble behandlet med TDF (tenofovirdisoproksilfumarat) i tre måneder som påvirker nyrefunksjonen, og oppdaget at en endring på 7 prosent i risikoen for TDF (tenofovirdisoproksilfumarat)-assosiert nefrotoksisitet skyldtes base-line kreatinin var et relevant funn [13,53]. Videre var hver 10 ml/min/1,73 m' forskjell i baseline eGFR assosiert med en økning i den relative risikoen for TDF (tenofovirdisoproksilfumarat)-assosiert nefrotoksisitet på 11 prosent tilsvarende en sannsynlighet for nefrotoksisitet på 53 prosent (95 prosent KI 51,55 prosent). Vanligvis vil det eksistere en lineær sammenheng mellom to parede observasjoner, noe som kan forklare sammenhengen mellom baseline og tre-måneders eGFR[54,55]; Imidlertid ble lignende funn rapportert i andre studier [25,56,57]. Til slutt hadde kvinner en høyere relativ risiko for TDF (tenofovirdisoproksilfumarat)-assosiert nefrotoksisitet enn menn (HR 2,61), tilsvarende en sannsynlighet for TDF-assosiert nefrotoksisitet på 72 prosent (95 prosent KI 57 prosent ,84 prosent ), noe som tyder på at kvinnelig kjønn økte sjansene for TDF-assosiert nefrotoksisitet, i samsvar med funn fra Sør-Afrika og USA [51,58]. Likevel er nøye overvåking av pasienter av begge kjønn kardinal for å redusere risikoen fornyrekomplikasjoner hos pasienter som starter TDF (tenofovirdisoproksilfumarat)-basert terapi. Vi anbefaler videre forskning for å undersøke den observerte forskjellen.

Vi utledet prospektivt en prognostisk modell ved den største HIV-henvisningsklinikken i Zambia og brukte robust intern validering med 400 tilfeldige datasett ved bruk av Efrons bootstrap-teknikk, som anbefalt i regresjonsmodelleringsstrategier [54,55]. Denne modellen gir mer effektive, pålitelige og rimelige metoder for å forutsi nyreskade før du starter TDF (tenofovirdisoproksilfumarat)-basert ART. Det vil imidlertid være ønskelig med ytterligere studier for å eksternt validere denne modellen. Modellen ble også avledet fra rutinemessig utførte kliniske og laboratorietester, og til tross for en beskjeden ytelse kan den brukes i alle slags omgivelser samt enkelt integreres i den elektroniske helsejournalen som skal brukes av leger før oppstart av terapi uten tillegg av kostnad eller behandlingskompleksitet.

Begrensningene til vår studie inkluderer mangelen på en kohort for ekstern validering av modellen for å teste ytelsen og nytten av den utviklede prognostiske modellen i den virkelige verden og mangel på studier basert på implementeringsvitenskap som implementerer modellen i klinisk praksis. En studie for å eksternt validere modellen og implementere den i klinisk praksis er ennå ikke påbegynt. Siden modellen ble internt validert ved hjelp av bootstrap-validering, vil den imidlertid gjøres tilgjengelig online for klinikere. Videre kunne Cox-regresjonsmodellen bare forutsi nefrotoksisitet hvis TDF (tenofovirdisoproksilfumarat)-assosiert nefrotoksisitet ble definert i henhold til AKD (akutt nyresykdom)kriterium, som vi gjorde. Derfor kan en studie som estimerer den faktiske trenden i 3-månedens eGFR supplere de som bestemmer seg for ikke å ansette AKD (akutt nyresykdom)kriterium. Videre spådde modellen nefrotoksisitet bare opp til de første tre månedene av TDF (tenofovirdisoproksilfumarat)bruk og informerte ikke om nefrotoksisiteten fortsatte tilKronisk nyre sykdomnedstrøms eller ikke. Dette er et område for fremtidig forskning; imidlertid finne TDF (tenofovirdisoproksilfumarat)-assosiert nefrotoksisitet i seg selv er viktig fordi mange studier har vist at nefrotoksisitet kan føre til nyre- og ikke-renale komplikasjoner [29,59,60]. Til slutt er denne modellen ikke validert for bruk blant barn og trenger validering for den populasjonen.

Våre funn introduserte en prognostisk modell for å estimere risikoen for TDF (tenofovirdisoproksilfumarat)-assosiert nefrotoksisitet i Zambia, og hvis eksternt validert og ytelsestestet, kan de informere om retningslinjer for å individualisere behandlingen. Videre siden TDF (tenofovirdisoproksilfumarat)er ryggraden i førstelinje ART-regimet i Zambia og andre afrikanske land, anbefaler vi kohortstudier for eksternt å validere den prognostiske modellen og teste ytelsen mot rådende algoritmer i den virkelige kliniske praksisen før utbredt bruk.

Som konklusjon fant vi at den kliniske demografien ognyrebiomarkører av personer på tidspunktet for behandlingsstart kan forutsi risikoen for TDF (tenofovirdisoproksilfumarat)-assosiert nefrotoksisitet etter tre måneder med TDF (tenofovirdisoproksilfumarat)-basert terapi. Baseline serum kreatinin, baseline eGFR og kvinnelig kjønn spådde risikoen for TDF (tenofovirdisoproksilfumarat)-assosiert nefrotoksisitet etter tre måneders behandling. Denne studien gir en benchmark prediktiv modell, og når den er eksternt validert og implementert ved bruk av vitenskapelige implementeringsmetoder, vil det hjelpe leger å estimere risikoen for TDF (tenofovirdisoproksilfumarat)-assosiert nefrotoksisitet før oppstart av pasienter på behandling i Zambia og lignende afrikanske omgivelser.

tenofovirdisoproksilfumaratbasert terapi påvirker nyrefunksjonen

Referanser

1. UNAIDS. Global hiv og aids-statistikk 2020 faktaark. Genève, Sveits, 2020. Tilgang 20.07.2020.

2. Hawkins T. Forstå og håndtere de negative effektene av antiretroviral terapi. Antiviral Res. 2010; 85(1):201-9.https://doi.org/10.1016/j.antiviral.2009.10.016 PMID:19857521

3. Subbaraman R, Chaguturu SK, Mayer KH, Flanigan TP, Kumarasamy N. Bivirkninger av høyaktiv antiretroviral terapi i utviklingsland. Clinical Infectious Diseases.2007;45(8):1093-101.https://oi.org/10.1086/521150 PMID: 17879931

4. Silva BF, Peixoto G, da Luz SR, de Moraes S, Peres SB. Adverse Effects of Chronic Treatment with the Main Subclasses of Highly Active Antiretroviral Therapy: A Systematic Review.HIV-medisin.2019;20 (7):{{ 4}}. https://doi.org/10.1111/hiv.12733 PMID:31006976

5. Ng HH, StockH, Rausch L, Bunin D, Wang A, Brill S, et al. Tenofovir Disoproxil Fumarate: Toksisitet, toksikokinetikk og toksikogenomisk analyse etter 13 ukers oral administrering i mus. International journal of toxicology.2015;34(1):4 10.https://doi.org/10.1177/1091581814565669 PMID:25568137

6. Bax SM, Scherzer R, Greenblatt RM, Minkoff H, Sharma A, Cohen M, et al. Høyere tenofovireksponering er assosiert med langsgående nedgang iNyrefunksjoni kvinner som lever med hiv.AIDS.2016;30 (4):609-18.https://doi.org/10.1097/QAD.0000000000000958 PMID: 26558723

7. Casado JL, Banon S, SantiusteC, Serna J, Guzman P, Tenorio M, et al. Prevalens og betydning av proksimale renale tubulære abnormiteter hos hiv-infiserte pasienter som mottar Tenofovir.AIDS.2016; 30 (2):231-9.https://doi.org/10.1097/ PMID:26684820

8. Ramamoorthy H, Abraham P, Isaac B. Mitokondriell dysfunksjon og elektrontransportkjede kompleks defekt i en rottemodell av tenofovirdisoproksilfumarat nefrotoksisitet. Journal of Biochemical and Molecular Toxicology.2014; 28(6):246-55.

9. Hallam. Oppdatering om Tenofovir toksisitet iNyre. Pediatrisk nefrologi (Berlin, Tyskland).2013;28 (7):1011-23.https://doi.org/10.1007/s00467-012-2269-7 PMID:22878694

10. Waheed S, Attia D, Estrella MM, Zafar Y, Atta MG, Lucas GM, et al. Proksimal tubulær dysfunksjon ogNyreskadeAssociated with Tenofovirin Hiv Patients: A Case Series.ClinicalNyreJournal.2015;8 (4):420-5. https://doi.org/10.1093/cki/sfv041 PMID: 26251709

11. Doyle JF, Fomi LG.Akutt nyreskade: Kortsiktige og langsiktige effekter.Critical Care.2016;20 (1):188.https://doi.orq/10.1186/s13054-016-1353-y PMID: 27373891

12. Parr SK, Siew ED. Forsinkede konsekvenser avAkutt nyreskade. Fremskritt iKronisk nyre sykdom.2016; 23(3):186-94.https://doi.org/10.1053/.ckd (Kronisk nyre sykdom).2016.01.014 PMID:27113695

13. Seedat F, Martinson N, Motlhaoleng K, Abraham P, Manama D, Naicker S, et al.Akutt nyreskade,Risikofaktorer og prognose hos sykehusinnlagte hiv-infiserte voksne i Sør-Afrika, sammenlignet med Tenofovir-eksponering. AIDS Res Hum Retroviruses.2017;33(1):33-40.

14. Fernandez-FermandezB, Montoya-Ferrer A, Sanz AB, Sanchez-Nino MD, lzquierdo MC, PovedaJ, et al, TenofovirNephrotoxicity:2011 Update.AIDS research and treatment.2011:2011:354908. https://doi.org/10.1155/2011/354908 PMID:21716719

15. Del Palacio M, Romero S, Casado JL. ProximalTubular nyredysfunksjon eller skade hos hiv-infiserte pasienter. AIDS Rev.2012;14(3):179-87.PMID:22833061

16.ChawlaLS. Amdur RL.Shaw AD. Faselis C. Palant CE.Kimmel PL.Forening mellom Aki (akutt nyreskade) og langsiktige nyre- og kardiovaskulære utfall hos veteraner i USA. Klinisk tidsskrift for American Society of Nephrology: CJASN.2014;9(3):448 56.

17. Tsagalis G, Akrivos T, Alevizaki M, Manios E, Stamatellopoulos K, Laggouranis A. et al. Renal Dysfunction in Acute Stroke: An Independent Predictor of Long-Term All Combined Vascular Events and Total